醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康

2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康1

醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康

3學(xué)時(shí)2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康2主要內(nèi)容1人類與醫(yī)藥的關(guān)系2中藥的概念3中藥的分類4化學(xué)藥物概述5化學(xué)藥物的分類6藥物的發(fā)現(xiàn)7合理用藥8耐藥性問(wèn)題的研究9新藥的分類和開(kāi)發(fā)過(guò)程

2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康31人類與醫(yī)藥的關(guān)系人類從自身誕生之日起，就擔(dān)負(fù)著與各種疾病斗爭(zhēng)的使命，同時(shí)也就走上了尋找治病藥物和醫(yī)病方法的漫漫之路在我國(guó)民間關(guān)于神農(nóng)（《神農(nóng)本草經(jīng)》）、皇帝（《皇帝內(nèi)經(jīng)》）和藥王孫思邈（《千金要方》、《千金攫方》）的傳說(shuō)，以及李時(shí)珍聞名世界的中藥學(xué)巨著《本草綱目》，傳頌我們的祖先從事醫(yī)藥研究的可貴精神和業(yè)績(jī)。世界上凡是古代文明發(fā)達(dá)的國(guó)家如希臘、埃及、羅馬、波斯、印度等的醫(yī)藥發(fā)展史，也流傳著不少神話和傳說(shuō)。中外的醫(yī)藥發(fā)展經(jīng)歷了很相似的歷程，都是經(jīng)過(guò)人類本身的生活經(jīng)驗(yàn)和反復(fù)的嘗試驗(yàn)證不斷積累起來(lái)的。2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康42中藥的概念對(duì)各種藥物的產(chǎn)地、采集、炮制方法、藥性（性、味、歸經(jīng)、升降浮沉、有毒、無(wú)毒等）進(jìn)行系統(tǒng)的歸納和總結(jié)，形成獨(dú)具特色的藥物評(píng)價(jià)體系，并在中醫(yī)理論（陰陽(yáng)、臟腑、經(jīng)絡(luò)、辨證論治）指導(dǎo)下用于防病治病的藥物則統(tǒng)稱為“中藥”，研究這一體系的學(xué)問(wèn)便稱為“中藥學(xué)”。四氣：中藥把藥性分為寒、熱、溫、涼（也稱為四氣），它是從藥物作用于人體所發(fā)生的反應(yīng)總結(jié)出來(lái)的。五味：指辛、甘、酸、苦、咸五種味道。實(shí)際上不止五味，現(xiàn)常見(jiàn)分為辛、甘、酸、澀、苦、咸、淡七種味道。2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康5解表藥：辛溫解表3中藥的分類中藥按各種藥物性能并結(jié)合中醫(yī)辨證論治理論分為20大類分類清熱藥：清熱瀉火；清熱燥濕；清熱解毒；清虛熱藥瀉下藥：攻下藥；潤(rùn)下藥；峻下逐水藥?kù)铒L(fēng)濕藥芳香化濕藥利水滲濕藥濕里藥、理氣藥、消食藥、驅(qū)蟲(chóng)藥、止血藥、化痰止咳平喘藥、安神藥、平肝息風(fēng)藥、開(kāi)竅藥、補(bǔ)虛藥、收濕藥、涌吐藥、外用藥及其他2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康62023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康74化學(xué)藥物概述具有治療、緩解、預(yù)防和診斷疾病，以及具有調(diào)節(jié)肌體功能的化合物稱為化學(xué)藥物，俗稱“西藥”?；瘜W(xué)藥物的發(fā)現(xiàn)始于200年前，1799年，戴維（H.Davy）首先發(fā)現(xiàn)笑氣（氧化亞氮，N2O）具有麻醉鎮(zhèn)痛作用，及后人們相繼發(fā)現(xiàn)乙醚、氯仿、環(huán)丙烷等一系列的麻醉藥物。化學(xué)藥物的起源和發(fā)展首先應(yīng)歸功于天然藥物。進(jìn)入19世紀(jì)以后，掀起從天然藥物中分離有效成分的熱潮，1805年，從鴉片中分離到純的嗎啡；1818年，從番木鱉中分離得到番木鱉堿和馬錢子堿，從金雞納樹(shù)皮中分離得到治瘧疾藥物奎寧；1821年，從咖啡豆中得到咖啡因；1833年從顛茄得到阿托品等大批稱為生物堿的藥物。1899年，第一個(gè)人工合成的化學(xué)藥物阿司匹林作為解熱鎮(zhèn)痛藥上市，標(biāo)志著人類已可用化學(xué)合成的方法改造天然化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，研制出更理想的藥物，由此也宣告“藥物化學(xué)”的誕生。20世紀(jì)以后，激素類藥物，維生素，磺胺藥類，抗生素類藥物被相繼發(fā)現(xiàn)和臨床使用；50年代以后，治療心血管病及抗腫瘤藥物的研究和開(kāi)發(fā)進(jìn)入了高潮。2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康8麻醉藥：局部麻醉藥；全身麻醉藥5化學(xué)藥物的分類以用途為主，化學(xué)結(jié)構(gòu)為輔分類鎮(zhèn)靜催眠藥：巴比妥類；苯二氮卓類抗癲癇藥：內(nèi)酰氯類；苯并二氮卓類抗精神病藥：吩噻嗪類；噻噸類；苯二氮卓類；丁酰苯類抗焦慮、憂郁藥：苯二氮卓類；三環(huán)類；單胺氧化酶抑制劑類中樞興奮藥：生物堿類；酰胺類；苯乙胺類解熱鎮(zhèn)痛藥、解痙藥、肌肉松弛藥、擬腎上腺素藥、抗過(guò)敏藥、消化系統(tǒng)藥物、心血管系統(tǒng)藥、抗生素、抗真菌抗病毒藥、抗寄生蟲(chóng)病、抗腫瘤藥、激素類藥物、維生素類藥鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱阮?；哌啶類；嗎喃類；其他?023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康9中藥與西藥的比較中藥是上千年的經(jīng)驗(yàn)結(jié)晶,有相當(dāng)?shù)闹嗅t(yī)理論基礎(chǔ)中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)大多不完全清楚中藥大多缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床實(shí)驗(yàn)結(jié)果中藥原材料有相當(dāng)?shù)淖円孜魉幱写_定的物質(zhì)基礎(chǔ)西藥有確定的臨床前藥理藥代基礎(chǔ)西藥有確定的臨床實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)許多西藥來(lái)源于天然藥物一般而言,中西藥均由小分子化合物組成2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康106藥物的發(fā)現(xiàn)第一種麻醉藥——笑氣的發(fā)現(xiàn)：1772年，制造出N2O近代其他麻醉藥的發(fā)現(xiàn)：19世紀(jì)中期，乙醚、氯仿；1908年，乙烯；1930年，乙烯基乙醚；二戰(zhàn)后，氟烷類局部麻醉藥的發(fā)現(xiàn)：19世紀(jì)后期，柯勒發(fā)現(xiàn)了可卡因，之后發(fā)現(xiàn)可卡因的替代品阿米洛卡因、普魯卡因。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，人們又發(fā)現(xiàn)了酰胺類、芳香酮類、醚類等多種局部麻藥。。6.1麻醉藥物的發(fā)現(xiàn)2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康116.2磺胺類抗菌消炎藥的發(fā)現(xiàn)致病微生物如原蟲(chóng)、細(xì)菌等，由于其能量極大，繁殖速度快，會(huì)引起很嚴(yán)重的疾病。14世紀(jì)中葉歐洲流行的黑死?。ㄊ笠撸┚褪怯衫鲜笊砩系募?xì)菌傳播的。在那場(chǎng)災(zāi)難中，僅4個(gè)月時(shí)間就有2500萬(wàn)人死亡，占當(dāng)時(shí)全歐人口的1/4。因此，人們?cè)趯ふ铱咕姿幏矫孢M(jìn)行了堅(jiān)持不懈的努力?；前奉惪咕姿幬锏陌l(fā)現(xiàn)是具有劃時(shí)代意義的抗菌素藥。早期抗菌消炎藥的研制是和染料化學(xué)發(fā)展密切相關(guān)的。1927年德國(guó)杜馬克在拉克爾和米席的協(xié)助下，發(fā)現(xiàn)帶有磺酰胺基的偶氮類化合物“百浪多息”有顯著的殺菌作用。20世紀(jì)30年代后期，法國(guó)巴斯德研究所的特利弗耶合成和驗(yàn)證了4-氨基苯磺酰氨和“百浪多息”有相同的抗菌作用。2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康12現(xiàn)代的抗生素類藥物占據(jù)了藥物學(xué)上極其重要的位置?？股厥敲咕任⑸锂a(chǎn)生的一類能抑制或殺滅其他微生物的物質(zhì)。早期的抗生素研究：美國(guó)人瓦克斯曼及其助手法國(guó)土壤細(xì)菌學(xué)家杜柏斯于1931年從土壤中找到一種桿狀菌，對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌以及其他革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌有殺滅作用。青霉素的發(fā)現(xiàn)和使用：1928年弗萊明研究溶菌酶時(shí)發(fā)現(xiàn)頭孢菌素的發(fā)現(xiàn)和使用：1945年，意大利的布洛祖教授從海邊污泥中分離得到頭孢菌素C。鏈霉素的發(fā)現(xiàn)：瓦克斯曼1944年從土壤中發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核類藥物6.3抗生素類藥物的發(fā)現(xiàn)2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康137合理用藥不同的疾病可能出現(xiàn)相同的臨床癥狀，換句話說(shuō)，相同的癥狀可能由不同的病因造成。例如，細(xì)菌感染造成的腹瀉用抗生素治療是有效的，也是必要的。而由于消化不良、腸功能紊亂、內(nèi)分泌障礙、肝、膽、胰功能低下等造成的腹瀉用抗生素治療就無(wú)效，應(yīng)改用調(diào)整有關(guān)臟腑功能的相關(guān)藥物。因此，對(duì)癥下藥是治療疾病的首要問(wèn)題。對(duì)癥下藥的“癥”不但包括了癥狀，而且還包含了消除病因。消除疾病的癥狀是“治標(biāo)”，消除病根是“治本”。有時(shí)單純消除癥狀是危險(xiǎn)的。癥狀是機(jī)體受損害的反映，對(duì)分析病因具有積極的意義；癥狀也是人體對(duì)疾病的保護(hù)性反應(yīng)。對(duì)于原因不明的癥狀，單純地鎮(zhèn)痛、提神、退熱、鎮(zhèn)咳、止吐、止瀉等做法可能會(huì)造成延誤診斷、加重病情的后果。當(dāng)癥狀嚴(yán)重至危害生命時(shí)，治標(biāo)顯得比治本更迫切了。急則治其標(biāo)，緩則治其本。條件允許時(shí)最好采用標(biāo)本兼顧的措施。7.1對(duì)癥下藥2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康14同一種藥物在不同劑量下可能有不同的效果。例如，砒霜是著名的毒藥，很少的劑量可使人中毒，甚至死亡。但如果控制更少的用量，則可用來(lái)治病，近年研究發(fā)現(xiàn)，一定劑量下的砒霜可治療白血病和其他一些癌癥。物質(zhì)濃度的不同也可能有不同的效果。例如，酒精具有殺菌作用。濃度為75％左右的酒精殺菌效果最好，而純的酒精不但無(wú)殺菌作用，反而對(duì)細(xì)菌還有保護(hù)作用。在用藥過(guò)程中，要考慮藥品濃度的影響，尤其是在消毒、注射和輸液等方面。體重可以影響藥物的效果。7.2用藥劑量的學(xué)問(wèn)2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康15目前可供選擇的藥物種類繁多，并且有不同的劑型，使用時(shí)必須充分了解各種藥物的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)和用藥禁忌，根據(jù)病人實(shí)際情況，挑選安全、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物。藥物的針對(duì)性越強(qiáng)，治療效果越好，用量可以降低，副作用也減少。選擇藥物時(shí)應(yīng)該把毒副作用降到最小。要優(yōu)先考慮副作用小的藥物。藥物的合理聯(lián)用可以提高治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。7.3合理選藥2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康16阿司匹林是第一個(gè)人工合成的化學(xué)藥品。經(jīng)100年的臨床應(yīng)用證實(shí)，阿司匹林至今還是非常有效的解熱鎮(zhèn)痛藥，仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕及類風(fēng)濕痛的多種疾患，目前在世界藥物市場(chǎng)上年需要量超過(guò)10萬(wàn)噸。對(duì)阿司匹林的藥理作用機(jī)理及拓展療效研究工作至今仍是化學(xué)藥物的一個(gè)研究熱點(diǎn)。早期的拓展研究工作主要是著眼于降低阿司匹林的不良副作用和提高療效上，如以水楊酸作先導(dǎo)化合物或根據(jù)前藥原理，對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造或衍生化。為了減少阿司匹林在大劑量服用時(shí)對(duì)胃粘膜的刺激作用，而將其制成鹽、或酰胺類化合物。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林是花生四烯酸環(huán)氧酶的不可逆抑制劑。還能抑制血小板的合成，具有強(qiáng)效的抗血小板中血栓素TXA2凝聚作用，可用于預(yù)防和治療心血管系統(tǒng)的疾??；對(duì)結(jié)腸癌也有預(yù)防作用。7.4化學(xué)藥物中的常青樹(shù)——阿司匹林2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康171956年，聯(lián)邦德國(guó)格侖南蘇藥廠開(kāi)始出售一種名為“反應(yīng)?！保ㄌ愤哙ね┑乃幬铮糜谥委熑焉飮I吐反應(yīng)，并有鎮(zhèn)靜、安眠作用。并在歐洲各國(guó)、澳大利亞、加拿大、日本、拉美和非洲等共17個(gè)國(guó)家采用近100多個(gè)商品名相繼投放市場(chǎng)。但在該藥上市的1956年到1961年，世界各地發(fā)現(xiàn)許多新生嬰兒發(fā)生畸形?；蝺簺](méi)有臂和腿，手和腳直接連在身體上，外形就像一只海豹，因而稱為海豹肢畸形。同時(shí)他們的心臟和胃腸道也可能畸形。這些嬰兒大多夭折，存活下來(lái)的則智力正常，但無(wú)生活自理能力。1962年開(kāi)始，各國(guó)陸續(xù)下令禁售“反應(yīng)?！?。在禁售“反應(yīng)停”9個(gè)月后，海豹肢畸胎的流行病才停止下來(lái)。至此，全世界已誕生了15000多例海豹肢畸胎，僅聯(lián)邦德國(guó)就占了一半以上。人們從慘痛教訓(xùn)中真正認(rèn)識(shí)到對(duì)藥物全面的安全性評(píng)價(jià)工作的重要性后來(lái)的研究表明，當(dāng)時(shí)出售的“反應(yīng)停”是一對(duì)旋光異構(gòu)體的混合物。其中（R)-異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜、止吐的作用，而（S）-異構(gòu)體卻有很強(qiáng)的致畸作用。7.5醫(yī)學(xué)史上的悲劇——“反應(yīng)?！笔录?023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康181998年最轟動(dòng)世界的上市藥物恐怕非“偉哥”莫屬了?！皞ジ纭睂?shí)為美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的用于治療男性勃起功能障礙（ED）的藥物枸櫞酸西地那非（或稱檸檬酸西地那非，檸檬酸昔多芬），“Viagra”是它的商品名，香港媒體給它起了一個(gè)傳神的譯音“偉哥”。“偉哥”在治療勃起功能障礙（ED，俗稱陽(yáng)痿）方面是一個(gè)重大突破。它是第一個(gè)治療ED的口服藥，適用于多種原因引起的ED，約有60～70％患者有效?！皞ジ纭睂?duì)正常人無(wú)增強(qiáng)作用，若使用不當(dāng)，反而會(huì)造成長(zhǎng)時(shí)間勃起而傷害身體。并不是任何人都可以服用“偉哥”，尤其是心腦血管病人和年紀(jì)較大的人。據(jù)FDA報(bào)道，美國(guó)1998年3～11月期間，與服用“偉哥”有關(guān)的人共計(jì)有130名男性患者死亡，而此期間醫(yī)生共開(kāi)出了6百萬(wàn)張?zhí)幏?000萬(wàn)片“偉哥”。在這130名死亡者中，死于心腦血管意外的占了大多數(shù)，且年齡多超過(guò)60歲，其中一些與服藥量過(guò)大有關(guān)。7.6“偉哥”的功與效2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康192000年10月19日美國(guó)FDA的一個(gè)顧問(wèn)委員會(huì)發(fā)出緊急建議，要求把苯丙醇胺PPA列為不安全類藥物，11月6日又發(fā)布了停用含有PPA成分的感冒藥的通知，我也于11月16日發(fā)出緊急通知，要求立即停止服用所有含有PPA感冒藥。苯丙醇胺PPA，又名去甲麻黃素，是一種人工合成的物質(zhì)，為擬交感神經(jīng)藥，即a-腎上腺素受體激動(dòng)劑，用于緩解鼻充血（鼻塞），打噴嚏，咳嗽癥狀。

凡是藥就有毒性。雖然PPA有使用禁忌和偶有副作用，但是正確使用是不會(huì)產(chǎn)生不良問(wèn)題的。于是PPA成為了廣泛使用的一種感冒藥成分，它還是美國(guó)批準(zhǔn)的惟一的非處方類減肥藥。但是，各國(guó)對(duì)藥品的不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，PPA還可能有更嚴(yán)重的副作用。根據(jù)我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供的統(tǒng)計(jì)資料顯示，服用含苯丙醇胺的藥品制劑，易發(fā)生心律失常、高血壓、過(guò)敏、急性腎衰、失眠等不良反應(yīng)癥狀。而美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院的研究還發(fā)現(xiàn)PPA有增加出血性中風(fēng)危險(xiǎn)的副作用。據(jù)美國(guó)FDA估計(jì)，讓含PPA的藥品撤出市場(chǎng)，每年將能防止200～500名18～49歲的人士中風(fēng)。7.7世紀(jì)之交的感冒藥風(fēng)波2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康208耐藥性問(wèn)題的研究長(zhǎng)期使用某種抗生素治療細(xì)菌感染疾病時(shí)，抗生素的用量隨使用該藥物的時(shí)間而不斷增加，才有相同的治療效果。這并不是藥物質(zhì)量下降造成的，而是細(xì)菌或寄生蟲(chóng)對(duì)該藥的敏感性降低了，需要更高濃度的抗生素才能有效地殺滅或抑制它的生長(zhǎng)與繁殖。這些細(xì)菌就稱為耐藥性菌株。20世紀(jì)50年代，人們發(fā)現(xiàn)了對(duì)青霉素有耐受性的金黃色葡萄球菌以后，世界各地發(fā)現(xiàn)的耐藥菌株逐年增加。以金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌、結(jié)核桿菌等病原菌的耐藥性尤為突出?，F(xiàn)在結(jié)核桿菌的耐藥性令許多國(guó)家結(jié)核病又出現(xiàn)上升趨勢(shì)，已成為世界頭號(hào)傳染病殺手。同樣，肺炎鏈球菌或肺炎葡萄球菌的抗藥性使到肺炎變得越來(lái)越難治療。肺炎鏈球菌能引起肺炎、中耳炎、敗血癥、胸膜炎、腦膜炎等多種疾病。8.1嚴(yán)峻的耐藥性問(wèn)題2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康21細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的方式有兩種，一是以適應(yīng)方式，二是以基因突變的方式，后者是關(guān)鍵的。當(dāng)某種抗生素攻擊一群細(xì)菌時(shí)，如果藥量不足，對(duì)該藥高度敏感的細(xì)菌就會(huì)先死掉，剩下來(lái)的是稍具抗藥性的細(xì)菌（抗藥性的差異可以來(lái)自變異）。這些幸存者，產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)、生理、生化的改變，抗藥性會(huì)有所增強(qiáng)，這是生物體的適應(yīng)性反應(yīng)，以對(duì)抗抗生素的影響。當(dāng)它們繁殖了下一代后，由于變異，子代的抗藥性會(huì)有不同，有些抗藥性增強(qiáng)，有些減弱，更多的是不變。在抗生素濃度不足的情況下，發(fā)生同樣的結(jié)果：抗藥性差的被殺死而抗藥性最強(qiáng)的個(gè)體幸存。通過(guò)一代代的繁殖與死亡，幸存者的抗藥性將越來(lái)越大。最后，在抗生素的“調(diào)教”下，細(xì)菌通過(guò)死的代價(jià)，闖出了一條生路來(lái)，定向進(jìn)化出了具有極強(qiáng)抗藥性的菌株。8.2耐藥性的產(chǎn)生2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康22刺探抗藥性的秘密：目前發(fā)現(xiàn)細(xì)菌有以下五種耐藥機(jī)制——藥物作用靶位的改變；細(xì)菌產(chǎn)生破壞抗菌藥物結(jié)構(gòu)的酶；影響抗生素滲入細(xì)菌；細(xì)菌主動(dòng)泵出抗生素，減少細(xì)菌內(nèi)藥物的濃度；細(xì)菌對(duì)抗生素的殺菌效應(yīng)產(chǎn)生耐受性。制服耐藥性：目前已經(jīng)有不少措施在應(yīng)用，有些在研究當(dāng)中，如遵循用藥原則、重新評(píng)估老藥和以前被篩選淘汰的化合物，尋找新的作用靶位和新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物和基因治療等。具體措施：酶抑制劑；你變我也變；堵漏術(shù)；基因戰(zhàn)法。8.3制服耐藥性2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康239新藥的分類和開(kāi)發(fā)過(guò)程原始創(chuàng)新藥物及制劑：這是屬于新發(fā)現(xiàn)的藥物，在現(xiàn)行藥證管理上稱為一類新藥。仿制藥及制劑：指在國(guó)外已批準(zhǔn)上市銷售，而國(guó)內(nèi)尚未開(kāi)發(fā)使用的藥物。在國(guó)家原藥證管理?xiàng)l例中，對(duì)國(guó)外批準(zhǔn)上市但尚未被任何國(guó)家收進(jìn)藥典者列為二類新藥。已被某一國(guó)家收進(jìn)藥典者列為四類新藥。復(fù)方制劑：由超過(guò)一種以上的藥物制成的混合制劑藥物列為三類新藥。增加治療適應(yīng)癥藥物及制劑：對(duì)已上市使用的藥物，因發(fā)現(xiàn)該種藥物具有新的治療用途（指該藥物申報(bào)時(shí)及說(shuō)明書(shū)中未提及的治療適應(yīng)癥），拓展開(kāi)發(fā)應(yīng)用的藥物，列為五類新藥。9.1化學(xué)新藥的分類2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康24在化學(xué)藥物的開(kāi)發(fā)研究過(guò)程中，對(duì)經(jīng)藥理篩選具有藥物功能且確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物（可由天然產(chǎn)物分離提取或用化學(xué)合成方法制備），在按藥物生產(chǎn)的衛(wèi)生條件精制純化后，作為臨床前藥學(xué)和藥理研究的藥物樣品，這種未經(jīng)深加工劑型化的藥物稱為原料藥。原料藥在經(jīng)過(guò)一系列的臨床前動(dòng)物試驗(yàn)，確認(rèn)其治療效果之后，需要藥制專業(yè)研制單位經(jīng)過(guò)藥制學(xué)研究，制造成為不同的劑型。經(jīng)藥劑學(xué)加工后制成的這些藥劑稱為制劑。9.2原料藥和制劑2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康259.3新藥的開(kāi)發(fā)研究過(guò)程2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康26新藥研究的內(nèi)容，包括工藝路線（合成、提取分離、制劑加工）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床前藥理及臨床研究等。新藥研究單位在研制新藥工藝的同時(shí)，必須對(duì)該種藥物的物理、化學(xué)性能，純度及檢驗(yàn)方法，藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)，臨床藥理，處方，劑量、劑型、生物利用、穩(wěn)定性等進(jìn)行系統(tǒng)的研究，并提出藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案和臨床研究方案經(jīng)主管部門審評(píng)批準(zhǔn)后，便可進(jìn)入臨床研究。臨床研究分臨床試驗(yàn)和臨床驗(yàn)證兩個(gè)階段。臨床試驗(yàn)一般分三期進(jìn)行，臨床驗(yàn)證可不分期。經(jīng)臨床研究確證療效的藥物，需由國(guó)家藥證主管部門發(fā)給“新藥證書(shū)”及批準(zhǔn)文號(hào)后才可生產(chǎn)上市。9.4新藥的研究?jī)?nèi)容2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康27在新藥開(kāi)發(fā)中，困難的問(wèn)題是發(fā)掘有價(jià)值的先導(dǎo)化合物——即含有藥理作用的結(jié)構(gòu)，經(jīng)一定的化學(xué)改造或修飾之后具有藥學(xué)應(yīng)用價(jià)值的化合物。在多種尋求先導(dǎo)化合物的途徑中，隨機(jī)篩選各種來(lái)源的化學(xué)實(shí)體，或“一藥多篩”的方法，曾是獲得先導(dǎo)化合物的最大來(lái)源。它的優(yōu)點(diǎn)是可以得到新結(jié)構(gòu)類型或新作用特點(diǎn)的先導(dǎo)化合物，缺點(diǎn)是帶有一定的盲目性。對(duì)于隨機(jī)篩選，最重要的環(huán)節(jié)是生物系統(tǒng)或模型的選擇。藥理模型選擇得當(dāng)可避免漏選，也不致出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。9.5隨機(jī)篩選法2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康28從動(dòng)植物和微生物體內(nèi)，分離鑒定出具有生物活性的物質(zhì)，仍然是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的重要手段。我國(guó)擁有十分豐富的中草藥資源和中醫(yī)藥遺產(chǎn)，是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的寶庫(kù)；民間治療疾病的偏方驗(yàn)方，也是由天然物質(zhì)獲取先導(dǎo)物的來(lái)源。動(dòng)物、微生物和人體內(nèi)源性物質(zhì)，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、前列腺素、多肽等微量活性成分的化學(xué)和生物學(xué)作用的研究，也提供了許多研制新藥的先導(dǎo)化合物。微生物資源的合理開(kāi)發(fā)，也是獲得新藥和先導(dǎo)化合物的主要來(lái)源。9.6從動(dòng)植物和微生物資源中發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的先導(dǎo)藥2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康29對(duì)已知藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造是研究和開(kāi)發(fā)新藥的重要途徑。經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，從而得到生理活性高、毒副作用小、容易服用，化學(xué)穩(wěn)定和方便易得的化合物。進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的方法一般有三種：剖裂和拼合；局部修飾；電子等排。9.7對(duì)已知藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康30近年來(lái)，隨著組合化學(xué)，計(jì)算機(jī)技術(shù)輔助藥物設(shè)計(jì)等新型技術(shù)的發(fā)展，意外發(fā)現(xiàn)藥效良好的化合物，是獲得新藥的最大來(lái)源，即使是現(xiàn)在，各種學(xué)科迅猛發(fā)展，新藥設(shè)計(jì)變得更有目的性，意外發(fā)現(xiàn)具有很好治療作用的化合物，也是一個(gè)不可或缺的來(lái)源?？咕癫∷幏脏玎侯愃幬锏陌l(fā)現(xiàn)。1883年就已經(jīng)合成了吩噻嗪，當(dāng)時(shí)是用做驅(qū)蟲(chóng)藥，但發(fā)現(xiàn)其衍生物中有些具有很強(qiáng)的抗組胺作用，在研究其抗過(guò)敏試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)異丙嗪有鎮(zhèn)靜作用，并能延長(zhǎng)巴比妥類的催眠作用時(shí)間，經(jīng)過(guò)改造之后得到了氯丙嗪，具有很強(qiáng)的抗精神失常作用，為精神病的治療開(kāi)辟了新領(lǐng)域。治療陽(yáng)痿的新藥“偉哥”的發(fā)現(xiàn)。1985年，“偉哥”原是美國(guó)輝瑞藥廠研究用來(lái)治療心血管疾病的藥物，但效果并不理想，卻意外發(fā)現(xiàn)它對(duì)增強(qiáng)陰莖勃起有突出的作用。于是研究人員改變研究方向，終于在1989年開(kāi)發(fā)出一種療效顯著的壯陽(yáng)新藥。9.8意外發(fā)現(xiàn)2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康31組合化學(xué)是將一些稱為“構(gòu)造磚塊”的基本小分子，如氨基酸、核苷酸、單糖以及各種各樣的化學(xué)小分子，通過(guò)化學(xué)或生物合成的程序，將這些“構(gòu)造磚塊”系統(tǒng)地裝配成不同的組合，由此得到大量的具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物分子，這些化合物分別具有不同的結(jié)構(gòu)特征，從而建立化學(xué)分子庫(kù)。組合化學(xué)的特點(diǎn)是可以快速、準(zhǔn)確而經(jīng)濟(jì)地產(chǎn)生具有多樣性化學(xué)物質(zhì)的工程技術(shù)。它的目標(biāo)是要像搭積木塊一樣，用相對(duì)比較簡(jiǎn)便的合成方法，同時(shí)合成大量的多種多樣的化合物，以滿足現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)和大規(guī)模篩選要求。據(jù)統(tǒng)計(jì)，應(yīng)用傳統(tǒng)方法，一個(gè)化學(xué)家一星期找到4個(gè)先導(dǎo)化合物，發(fā)現(xiàn)一個(gè)先導(dǎo)化合物的費(fèi)用大約是7500美元。然而，運(yùn)用組合化學(xué)合成方法，一個(gè)化學(xué)家一星期里大約合成3300個(gè)化合物，每個(gè)化合物的花費(fèi)僅約為12美元。據(jù)統(tǒng)計(jì)，20世紀(jì)90年代后用組合化學(xué)技術(shù)獲得的各類化合物數(shù)目，已超過(guò)人類有史以來(lái)所發(fā)現(xiàn)全部化合物的總和。9.9通過(guò)組合化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)新藥2023/2/3第一章醫(yī)藥化學(xué)品與人類健康32隨著計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)處理能力的不斷增強(qiáng)，分子圖形學(xué)和結(jié)構(gòu)測(cè)定技術(shù)的發(fā)展，各種性能優(yōu)良的應(yīng)用軟件和大型結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的商品化，以及Internet的開(kāi)通，計(jì)算機(jī)在藥物合成中也有著越來(lái)越廣泛的應(yīng)用藥物合成專家逐步告別了以前只是以盲目地合成化合物尋找新藥的境況。他們可以利用藥物設(shè)計(jì)軟件，進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，以增加藥物合成的目的性。計(jì)算機(jī)在新藥研究中的應(yīng)用包括兩個(gè)階段：一是尋找先導(dǎo)化合物，二是結(jié)合藥理和臨床測(cè)試，對(duì)先導(dǎo)化合物或已有的