分子靶向物在肝癌治療中的地位

主要內(nèi)容2143概述內(nèi)科治療的概念分子靶向治療總結(jié)與展望HCC：發(fā)病率和病死率極高原發(fā)性肝癌是常見、高發(fā)的惡性腫瘤，其中90%為肝細(xì)胞癌(HCC)，其他為膽管細(xì)胞癌(ICC)和混合型肝癌等全球發(fā)病率呈逐年增加趨勢，年發(fā)病約74.8萬人，居惡性腫瘤第5位，腫瘤相關(guān)病死率第3位；主要高發(fā)區(qū):中國、東南亞、非洲東南部和地中海沿岸既往30年間，美國HCC的發(fā)病率增長3倍2002-2006年間，美國HCC發(fā)病率以每年5.4%.的速度增加4加拿大，男性患者：1976-1980年，每10萬人中5.4人患病；2006-2010年，每10萬人中15.4人患病，發(fā)病率增長10倍男：女=4：1，但亞洲東部女性患者發(fā)病率較高全球因HCC而死亡的70萬患者中，約一半發(fā)生在中國HCC在我國的病死率高居第2位撒哈拉沙漠以南的非洲地區(qū)HCC病死率較高

全球腫瘤發(fā)病狀況

CA:CancerJClin，2011.2.4全球腫瘤死亡狀況

CA:CancerJClin，2011.2.4

HCC治療的發(fā)展歷程19世紀(jì)末1950s1960s肝切除術(shù)肝葉切除肝移植1970~80s射頻消融治療術(shù)后輔助化療2000s分子靶向治療SHARPOriental1994年首項(xiàng)術(shù)后TACERCT發(fā)表BrJSurg1995;82:1221990s2001發(fā)表首項(xiàng)術(shù)后化療Meta分析.免疫治療90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù)1954年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖50年代，5-FU用于肝癌化療放療1965年，Ingold等首次報(bào)道了40例HCC患者的放療效果小HCC切除TACE及PEI甲胎蛋白（AFP）用于臨床，得以早期發(fā)現(xiàn)HCC化療局部治療綜合治療SurgGynecolObstet117:659

腫瘤綜合治療時(shí)代已經(jīng)來臨

cancernetwork

HCC處理需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)

放療科RadiationOncology病理科Pathology腫瘤內(nèi)科MedicalOncology放射科/介入Radiology肝外科HepatobiliarySurgery肝病科/消化內(nèi)科HepatologyMDT根治性治療:外科治療：切除手術(shù)或肝移植局部消融

姑息性治療：局部消融肝動脈介入治療立體精確放療系統(tǒng)治療:分子靶向，化療，中醫(yī)藥等.支持對癥治療HCC的多學(xué)科綜合治療

HCC

的多種治療與選擇70－80%中晚期HCC20－30%切除、移植、消融治療全身性藥物治療TACE術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移終生治愈60－80%10－30%

近20年肝癌手術(shù)切除療效無明顯提高5-yOS,42%LCIData:1958-2008，10549caseswithvisitedrate90％9、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:29:43PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3主要內(nèi)容2143概述內(nèi)科治療的概念分子靶向治療總結(jié)與展望中國肝癌患者的臨床特征我國肝癌患者的肝病背景C期53.9%

B期27.1%

D期2.6%

A期15.3%

我國肝癌患者的BCLC分期情況*數(shù)據(jù)來源于2008-2009中國肝癌特征和治療分析調(diào)研確診時(shí),大多數(shù)HCC患者已達(dá)BCLC中晚期（80%）78%的HCC患者伴有肝臟疾病（以乙肝為主）內(nèi)科治療不可或缺HCC是一種全身性疾病，單靠手術(shù)或局部治療不能解決所有問題。即使可以手術(shù)或局部治療,之后復(fù)發(fā)率也高,還可能遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,長期生存率低大多數(shù)患者具有基礎(chǔ)肝病(乙肝和肝硬化)，起病隱襲、進(jìn)展迅速，確診時(shí)往往已達(dá)晚期，無法手術(shù)或局部治療，即為BCLC分期為C期和D期的患者，生存期短,預(yù)后極差必須提倡多學(xué)科、多種方法綜合治療，包括內(nèi)科治療。內(nèi)科治療是不可或缺的重要手段，甚至是最后一張牌或最后一道防線

內(nèi)科治療的復(fù)雜性治療棘手的原因:同一位患者,同一時(shí)間,同一臟器,并存著兩種性質(zhì)完全不同的疾病,即惡性腫瘤和慢性肝病，相互影響,惡性循環(huán)。因此，內(nèi)科藥物治療要統(tǒng)籌兼顧，全面合理，防止顧此失彼，具有特殊性和復(fù)雜性。HCC內(nèi)科治療的基本原則：抗腫瘤與抗病毒相結(jié)合;控制癌灶與保肝利膽相結(jié)合;祛邪與扶正相結(jié)合,

西藥與中藥相結(jié)合。

HCC的內(nèi)科治療晚期HCC患者的預(yù)后很差，如果僅僅給予支持對癥治療(BSC)，在歐美國家其平均生存期在6-9個(gè)月，而在亞洲國家（不包括日本）僅3-4個(gè)月。對于嚴(yán)重肝功不全（Child-PughC級）患者，最常用和唯一的選擇是僅采取支持對癥治療；而肝功能基本正常或接近正常（Child-PughA或B級），可以進(jìn)行抗腫瘤藥物治療?，F(xiàn)有的證據(jù)已表明，對于沒有禁忌癥的晚期HCC，內(nèi)科系統(tǒng)治療優(yōu)于BSC；可減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量,還可延長生存和有其他獲益。內(nèi)科治療：主要目的減輕腫瘤負(fù)荷,改善腫瘤相關(guān)癥狀提高生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間改善肝功能,防治肝炎活動其他治療獲益(如營養(yǎng)支持,減少并發(fā)癥等)

HCC內(nèi)科治療:適應(yīng)證已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻或微波消融和TACE治療，或者局部治療失敗進(jìn)展者；廣泛多發(fā)或者彌漫型肝癌；合并門靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈癌栓者。

HCC內(nèi)科治療:適應(yīng)證適用人群常用策略已發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻或微波消融和TACE治療的患者局部治療失敗進(jìn)展者彌漫型肝癌合并門靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈癌栓患者系統(tǒng)化療內(nèi)分泌治療免疫治療分子靶向治療目前4種系統(tǒng)性治療方案中：“內(nèi)分泌治療”沒有臨床獲益；“免疫治療”在探索中；“系統(tǒng)化療”是臨床常用姑息性治療手段；“分子靶向治療”已引起廣泛關(guān)注!衛(wèi)生部辦公廳印發(fā)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》。

HCC內(nèi)科治療

HCC內(nèi)科治療的范疇

抗病毒治療分子靶向治療系統(tǒng)化療生物治療中藥治療支持對癥治療主要內(nèi)容2143概述內(nèi)科治療的概念分子靶向治療總結(jié)與展望HCC：發(fā)病機(jī)理慢性肝損害肝硬變肝細(xì)胞再生HCC遺傳學(xué)改變正常肝慢性HCV肝病肝硬變HCCMarottaF,etal.ClinTer2004;155:187–1993;ThorgeirssonS,GrishamJW.NatGenet2002;31:339–346;WiesenauerCA,etal.JAmCollSurg.2004;198:410–421;WangXW,etal.Toxicology2002;181-182:43–47

FeitelsonMA,etal.SurgClinNAm2004;84:339–54HCC多因子發(fā)病機(jī)制：感染性損害：肝炎病毒等；毒素?fù)p害：酒精、藻類毒素和黃曲霉毒素等；肝細(xì)胞死亡和再生后的肝硬變/纖維變性,從量變到質(zhì)變。胚系基因的突變/缺失/擴(kuò)增:

促有絲分裂的致癌基因；腫瘤抑制基因；血管異常增生。HCC分子發(fā)病機(jī)制涉及多條信號通路WntpathwayEGFRpathwayRaf/MAPKpathwayAktpathwayJak/StatpathwayVEGFRpathwayHCC的分子發(fā)病機(jī)制,極其復(fù)雜,慢性病毒感染或環(huán)境毒素,引發(fā)肝硬化并誘導(dǎo)肝細(xì)胞基因水平的病變信號傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生和存活異常的生長因子激活(TGF-β,EGFR)細(xì)胞分裂信號途徑的持續(xù)活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗細(xì)胞凋亡信號途徑失調(diào)(p53,PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑),促進(jìn)腫瘤生長及進(jìn)展HanahanD,WeinbergRA.Cell2000;100:57–70HCC生長轉(zhuǎn)移與血管生成大多數(shù)HCC,是典型的富血管腫瘤HCC的生長和代謝,需要持續(xù)的血管生成

HCC可以分泌大量的促血管新生因子HCC血管新生,與其生長、浸潤、轉(zhuǎn)移、分期及預(yù)后有著密切聯(lián)系

分子靶向藥物：針對HCC發(fā)病機(jī)制各類分子靶向藥物通過特異作用于不同的環(huán)節(jié)，達(dá)到抗腫瘤RichardS.FinnClinCancerRes2010;16(2);390–7分子靶向藥物作用靶點(diǎn)SorafenibVEGFR2,VEGFR3,PDGFR,Flt-3,c-Kit,andrafSunitinibVEGFR1,VEGFR2,PDGFR,c-Kit,Flt-3,andretErlotinibEGFRGefitinibEGFRBrivanibVEGFR1toVEGFR3,FGFR1toFGFR3LapatinibEGFR,HER-2/neuBevacizumabVEGFCetuximabEGFRHCC分子靶向治療研究現(xiàn)狀靶向藥物臨床研究例數(shù)RROS(m)SorafenibIII期-陽性6022.3%10.7vs7.9(對照組)Llovetetal.NEnglJMed2008Chengetal.LancetOncol2009;10:25–34226-6.5vs4.2)對照組SunitinibIII期-失敗該試驗(yàn)因嚴(yán)重不良事件,及療效未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，于2010年4月22日終止，已在2011年ASCO上宣布失敗/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期389%13Philipetal.JClinOncol2005400%6.3Thomasetal.Cancer2007GefitinibII期313%6.5O'Dwyeretal.JClinOncol2006BrivanibIII期:BRISKPS–失敗2011年底BMS公司宣布結(jié)果為陰性：跟安慰劑相比不能顯著延長OS/ct2/show/NCT00825955?term=brivanib+HCC&rank=4III期–進(jìn)行中NCT00908705NCT00908752NCT00858871LapatinibII期260%12.6Bekaii-Saabetal.ClinCancerRes2009III期—進(jìn)行中1050NCT01009593BevacizumabII期3013%12.4Siegeletal.JClinOncol2008Bevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomasetal.JClinOncol2009CetuximabII期303%6.5Zhuetal.Cancer2007LinifanibIII期–進(jìn)行中/ct2/show/NCT01009593預(yù)計(jì)2013年第二季度出結(jié)果Everolimus)III期-進(jìn)行中/ct2/show/NCT01035229預(yù)計(jì)2012年出結(jié)果

索拉非尼：同時(shí)抗腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖內(nèi)皮細(xì)胞或周細(xì)胞腫瘤細(xì)胞ClinCancerRes2004;64:7099-7109.索拉非尼的關(guān)鍵性注冊研究兩項(xiàng)關(guān)于索拉非尼的隨機(jī)、雙盲、平行對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究，目的是評估索拉非尼在不同HCC人群中的療效和安全性。2005年3月至2006年4月

索拉非尼治療晚期HCC的III期臨床研究

–隨機(jī)、安慰劑對照的SHARP試驗(yàn)(1:1)隨機(jī)分組索拉非尼299例安慰劑

303例400mgbid.持續(xù)給藥6個(gè)月主要終點(diǎn)：總生存時(shí)間(OS)

－增加40％或癥狀進(jìn)展時(shí)間(TTSP)

－增加30％次要終點(diǎn)：

進(jìn)展時(shí)間(TTP)

－增加67％總體疾病控制率生存質(zhì)量(QoL)

602例晚期HCC患者

ChildPughAstatus

ECOGPS:0,1,2

沒有系統(tǒng)治療LlovetJM,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA亞太區(qū)的OrientalⅢ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組（Sorafenib:安慰劑）按(2:1)隨即分組~222晚期肝癌患者ChildPugh分級AECOGPS評分:0,1,2索拉非尼安慰劑400mgb.i.d連續(xù)服用療效評價(jià)終點(diǎn)：總生存（OS）至癥狀進(jìn)展時(shí)間（TTSP）至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）總體疾病控制率總體應(yīng)答率總體應(yīng)答持續(xù)時(shí)間生活質(zhì)量安全性觀察指標(biāo)：AE及SAE試驗(yàn)室檢測

索拉非尼治療晚期HCCⅢ期研究

―顯著改善患者的OS1.NEnglJMed2008;359:378-90.2.LancetOncol2009;10:25–34兩項(xiàng)研究的匯總分析在2009年ASCO年會上，Bruix和秦叔逵報(bào)告了對于SHARP研究與Oriental兩項(xiàng)研究進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果：索拉非尼對治療晚期HCC的療效明顯，安全性較高；索拉非尼在不同地區(qū)人群（北美和歐洲、亞洲-太平洋地區(qū)）、不同基線水平和預(yù)后因素（MVI/EHS，ECOGPS）的病人中均有臨床獲益；兩項(xiàng)試驗(yàn)中所有分組中3/4級藥物相關(guān)AEs的發(fā)生率和類型相似，最常見的3/4級AEs是腹瀉、手足皮膚反應(yīng)和疲勞，病人易于耐受。

BruixJ，SKQin.PosterofASCOAnnualMeeting;May,2009.

兩項(xiàng)關(guān)鍵性研究的匯總分析Oriental研究SHARP研究索拉非尼（n=150）安慰劑（n=76）索拉非尼（n=299）安慰劑（n=303）mOS（月）7.9mTTP（月）2.8DCR（%）33144832SAE發(fā)生情況多為1/2級，3/4級少見多為1/2級，3/4級少見*兩項(xiàng)研究結(jié)果具有高度的可重復(fù)性和可比性索拉非尼治療HCC國際多中心III期臨床研究已充分證明，索拉非尼能延緩HCC的進(jìn)展，明顯延長晚期患者生存期,且安全性較好；同時(shí)，不同的地域、不同的基線水平和不同的預(yù)后因素的HCC患者都有臨床獲益，療效相似。索拉非尼是第一個(gè)被國際多中心大型臨床研究證實(shí)：可以改善晚期HCC患者生存期的系統(tǒng)性治療藥物，開啟了HCC分子靶向治療的新時(shí)代。索拉非尼聯(lián)合其他治療多項(xiàng)索拉非尼治療HCC的臨床試驗(yàn)正在積極開展，覆蓋了HCC的不同發(fā)展階段索拉非尼與肝動脈介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用，可使患者更多地獲益，已有一些II期臨床研究資料支持；至于索拉非尼與其他治療方法（手術(shù)、射頻消融、化療和放療等）聯(lián)合應(yīng)用，正在研究之中其他新的分子靶向藥物，采用單藥或是聯(lián)合手術(shù)、介入治療和系統(tǒng)化療等手段，治療肝癌的臨床試驗(yàn)也正在陸續(xù)開展已完成和正開展的索拉非尼治療HCC研究早期治愈性手段處理后/輔助治療中期HCC晚期/轉(zhuǎn)移HCCSHARPORIENTALDoxocombo

studyPostTACE37試驗(yàn)結(jié)果已于2012年ASCO-GI會上公布索拉非尼或安慰劑聯(lián)合

TACE治療中期HCCSPACE：各國入組情況34%的患者來自亞太地區(qū)；15%的患者來自中國大陸13個(gè)國家/地區(qū)，85個(gè)中心，分布在歐洲、北美和亞太地區(qū)3801020304050新加坡奧地利加拿大澳大利亞比利時(shí)臺灣美國德國法國西班牙意大利韓國中國隨機(jī)分組的病例數(shù)索拉非尼400mgbid安慰劑SPACE:研究設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)不可切除、多結(jié)節(jié)HCCChild-PughA，無腹水或肝性腦病ECOGPS=0排除標(biāo)準(zhǔn)血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移（VI/EHS）計(jì)劃行肝移植靶病灶曾經(jīng)接受過局部治療既往TACE或全身治療隨機(jī)主要終點(diǎn)至疾病進(jìn)展時(shí)間

(中心影像學(xué)評估)

次要終點(diǎn)

總生存期至VI/EHS的時(shí)間安全性135791113151719TACE(可選的)影像周期數(shù)(=4周)n=307n=154n=153在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3–7天進(jìn)行第一次DEBDOX-TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（±4天）進(jìn)行DEBDOX-TACE治療，之后每6個(gè)周期進(jìn)行一次如果研究者認(rèn)為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX-TACE治療39主要終點(diǎn)-中心影像學(xué)評估TTP

40對于TTP，HR為0.797（P=0.072），達(dá)到主要終點(diǎn)（單側(cè)，α=0.15）索拉非尼組對比安慰劑組，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低20.3%HR:0.79795%Cl:0.588,1.08P=0.072索拉非尼m數(shù)：169天（25%112d,75%285d）95%Cl：166，219天安慰劑m數(shù)：166天（25%88d,75%224d）95%Cl：113，168天有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑無進(jìn)展率天探索性分析：研究者評估TTP41索拉非尼m數(shù)：180天95%Cl：168，225天安慰劑m數(shù)：166天95%Cl：114，171天無進(jìn)展率有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑天次要終點(diǎn)-至血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移的時(shí)間

HR:0.62195%Cl:0.321,1.200P=0.076索拉非尼m數(shù)：NR安慰劑m數(shù)：NR42接受索拉非尼治療的患者至VI/EHS的時(shí)間顯著延長：

HR=0.621,P=0.076，延長61%。有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑無VI/EHS率天次要終點(diǎn)-總生存期（OS）

HR:0.89895%Cl:0.606,1.33P=0.295SorafenibMedian:NR95%Cl:554days,NRPlaceboMedian:NR95%Cl:562days,NR43兩組總生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.898，P=0.295）有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑生存率天索拉非尼m數(shù)：NR95%CI：554天，NR安慰劑m數(shù)：NR95%CI：562天，NR研究藥物的使用總結(jié)

亞洲地區(qū)患者vs.非亞洲地區(qū)患者在非亞洲地區(qū)，索拉非尼的使用時(shí)間比安慰劑短（m數(shù)：17周vs.28周），而在亞洲國家，索拉非尼的使用時(shí)間比安慰劑長（m數(shù)：30周vs.26周）44周期結(jié)束時(shí)的患者%索拉非尼亞洲安慰劑亞洲索拉非尼非亞洲安慰劑非亞洲周期數(shù)0.8980.606,1.3300.295亞洲地區(qū)VS.非亞洲地區(qū)評價(jià)亞洲人(n=104)非亞洲人(n=200)合計(jì)(N=304)索拉非尼(n=54)安慰劑(n=50)索拉非尼(n=99)安慰劑(n=101)索拉非尼(n=153)安慰劑(n=151)研究藥物的治療時(shí)間，周平均值33.632.726.033.728.633.3

m數(shù)30.025.817.427.921.027.3接受1,2或≥3次TACE的患者比例124.122.042.417.866.539.8235.232.035.440.670.662.6≥338.944.0

20.239.7

59.183.7SPACE后接受TACE的患者比例28.819.333.732.331.827.5TTP0.7200.457,1.1350.0780.8650.576,1.3000.2430.7970.588,1.0800.072HR95%CI

P-值OS0.6770.355,1.2920.1171.0620.646,1.7450.594HR95%CI

P-值45探索性亞組分析–

TTP：亞洲患者vs.非亞洲患者非亞洲亞洲46索拉非尼m數(shù)：168天95%Cl：164，179天安慰劑m數(shù)：113天95%Cl：111，171天刪失=索拉非尼刪失=安慰劑有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑無進(jìn)展率有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑無進(jìn)展率索拉非尼m數(shù)：175天95%Cl：113，279天安慰劑m數(shù)：168天95%Cl：114，178天刪失=索拉非尼刪失=安慰劑天天降低風(fēng)險(xiǎn)28%降低風(fēng)險(xiǎn)13.5%探索性亞組分析–

OS：亞洲患者vs.非亞洲患者非亞洲亞洲47m數(shù)：NR95%Cl：500天，NR安慰劑m數(shù)：NR95%Cl：366天，NR有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑生存率有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑天天索拉非尼m數(shù)：NR95%Cl：493天，NR安慰劑m數(shù)：NR95%Cl：562天，NR生存率索拉非尼索拉非尼(n=153)，%安慰劑(n=151)，%全部等級3/4級全部等級3/4級腹瀉52.93.9/017.20.7/0HFSR46.49.2/06.61.3/0疲勞43.19.8/1.333.14.6/0.7惡心37.90.7/039.10.7/0厭食30.72.0/020.50.7/0高血壓30.116.3/016.69.3/0AST升高24.814.4/9.819.213.9/4.0皮疹/脫屑21.62.6/07.30/0體重減輕20.32.0/010.60/0嘔吐18.30.7/026.53.3/0腹水17.65.2/0.713.94.0/0ALT升高17.011.8/3.316.612.6/0.7高膽紅素血癥16.39.8//0.7失眠12.40.7/014.60.7/0低白蛋白血癥12.42.0/06.61.3/0脂肪酶升高12.47.2//5.3血紅蛋白血癥11.13.9/0.76.01.3/0.7肝功能不全10.50.7/2.03.30/0.7治療中出現(xiàn)的不良事件

任何一組中發(fā)生率≥10%的所有等級AE以及相應(yīng)的3/4級和5級AE索拉非尼(n=153)，%安慰劑(n=151)，%治療中出現(xiàn)的死亡9.29.3與研究藥物相關(guān)的死亡2.60.7與TACE相關(guān)的死亡3.31.348大部分AE為1-3級；本研究中沒有觀察到非預(yù)期的AE；治療期間死亡：-研究治療期間發(fā)生的死亡在兩組間沒有差異；-治療相關(guān)的死亡病例在兩個(gè)組間有輕微的失衡SPACE:結(jié)論SPACE試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求和預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)：改善TTP，HR為0.797，P=0.072(單側(cè)，α=0.15)，P<α(差別有顯著性意義)，索拉非尼組風(fēng)險(xiǎn)降低20.3%通過SPACE結(jié)果，可以看到TACE聯(lián)合索拉非尼延長TTP的趨勢，有待III期臨床試驗(yàn)的證實(shí)索拉非尼聯(lián)合TACE在技術(shù)上是可行的，耐受性良好，總體安全性與預(yù)期相符亞洲地區(qū)人群接受索拉非尼治療時(shí)間更長，而且療效更好(TTP，OS)49START研究一項(xiàng)研究索拉非尼聯(lián)合TACE治療HCC有效性和安全性的前瞻性、開放性II期臨床研究全球共31家中心參加，入組197例患者中國有12家中心參加，共入組70例患者START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9

START：試驗(yàn)設(shè)計(jì)

納入標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者無法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多結(jié)節(jié)或單個(gè)結(jié)節(jié)>3cm最大腫瘤不超過10cm既往未接受TACE治療終點(diǎn)指標(biāo)安全性#和耐受性（主要）TTPPFSOSTACE次數(shù)有效率和疾病

穩(wěn)定率血清AFP變化第1次TACE后

第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中斷索拉非尼

400mgBIDN=300TACE阿霉素30-60mg*選擇性對營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)

化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞；#安全性—根據(jù)NCICTCAEversion3.0進(jìn)行評估。TTP=至疾病進(jìn)展時(shí)間，PFS=無疾病進(jìn)展時(shí)間，OS=總生存期START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9生存百分比

時(shí)間

(天)75145.050(m)280.025----第1周期完成后時(shí)間未進(jìn)展率生存患者95%CI下限95%CI上限亞太-mTTP達(dá)9.3個(gè)月生存百分比

時(shí)間(天)75118.050(m)270.025---95%CI上限95%CI下限第1周期完成后時(shí)間亞太-mPFS達(dá)9個(gè)月最新亞太區(qū)病例分析結(jié)果PFS生存患者未進(jìn)展率START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9最新中國亞組分析:TTP,PFS中國亞組-mPFS達(dá)10.3個(gè)月中國亞組-mTTP達(dá)10.6個(gè)月生存百分比

時(shí)間

(天)75114.050(m)319.025523.0生存百分比

時(shí)間

(天)75114.050(m)309.025523.0生存患者95%CI下限95%CI上限生存患者95%CI下限95%CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9中國亞組分析:OS生存百分比

時(shí)間

(天)75349.050(m)495.025-中國亞組-mOS達(dá)16.5個(gè)月生存患者95%CI下限95%CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9聯(lián)合治療延長TACE治療間隔，保護(hù)肝功能TACE次數(shù)患者比例（%）N=62N=147中國亞組約60%的患者、亞太區(qū)約75%的患者接受了1-2次TACE治療29.030.63.239.5340.7START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9患者百分比

(%)常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級→SOC/PT總數(shù)12345缺失皮膚及皮下組織疾病62.622.429.910.2000脫發(fā)0000皮疹0.7

0

00皮膚反應(yīng)32.014.313.64.1

0

00胃腸功能疾病23.8000腹瀉

13.6

0

00整體/給藥部位的反應(yīng)0.7000疲勞0.7000異常實(shí)驗(yàn)室檢查7.5000谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2.700.72.0000天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高2.000.71.4000呼吸/胸腔/縱隔病變7.56.800000.7神經(jīng)系統(tǒng)病變3.43.400000血管病變

0000高血壓0000聯(lián)合治療安全性良好START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9START:結(jié)論亞太區(qū)mTTP達(dá)9.3個(gè)月，mPFS達(dá)9個(gè)月中國亞組：mTTP達(dá)10.6個(gè)月mPFS達(dá)10.3個(gè)月mOS達(dá)16.5個(gè)月聯(lián)合治療延長TACE治療間隔，保護(hù)肝功能安全性及耐受性良好START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9JournalofGastroenterologyandHepatology26(2011)145T1-2ChildA/BmOS（月）T3ChildAmOS（月）T3ChildBmOS（月）TACE+系統(tǒng)治療3827.27610407.1TACE812.57522.6系統(tǒng)治療23.924.642.8支持治療56.9172.9251.6索拉非尼聯(lián)合TACE優(yōu)于單一治療

延長生存時(shí)間(臨床循證等級,3iii級)已有肝外轉(zhuǎn)移的肝癌，TACE+索拉非尼的聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療TACE聯(lián)合

索拉非尼的試驗(yàn)匯總HCCtrialsinClinicalTTACEMTATimingofMTADesignSiteStatuscTACESorafenibAfterIII,randomized,placebo-controlled,double-blindJapan/Korea,multicenterCompletedcTACE/DEB-TACESorafenibBefore(<2w)III,randomized,placebo-controlled,double-blindUS,multicenterRecruitingDEB-TACESorafenibConcurrentlyII,randomized,placebo-controlled,double-blindInternationalActive,notrecruitingcTACESorafenibBefore(2d)II,randomized,open-labelJapan,singlecenterRecruitingcTACESorafenibBefore(2w)II,singlearmAustria,singlecenterCompletedcTACESorafenibBefore(>3d)II,singlearmUS,singlecenterRecruitingDEB-TACESorafenibBefore(1w)II,singlearmUS,singlecenterRecruitingcTACESorafenibConcurrentlyII,singlearmKorea,singlecenterRecruitingcTACESorafenibAfter(3D)II,singlearmKorea,singlecenterRecruitingcTACESorafenibAfter(4d)II,singlearmTaiwan,multicenterActive,notrecruitingcTACESorafenib?II,singlearmGermany,multicenterActive,notrecruitingcTACESorafenibBefore(1w)ISwitzerland,singlecenterCompletedcTACESorafenibBefore(>2w)IbUS,multicenterRecruitingTACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC有效延長患者生存安全和耐受性好聯(lián)合治療可延長TACE治療間隔早期聯(lián)用，更多生存獲益阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究*索拉非尼或安慰劑持續(xù)使用至出組、疾病進(jìn)展或死亡。阿霉素60mg/m2+

索拉非尼

400mgbid,q3w阿霉素60mg/m2

+

安慰劑q3w入組標(biāo)準(zhǔn)中晚期HCCECOGPS0-2肝功能Child-pugh分級為A級以前未進(jìn)行系統(tǒng)性治療之前未進(jìn)行化療栓塞無器官移植史n=49n=47隨機(jī)化1:1索拉非尼

400mgbid安慰劑第一階段第二階段

Abou-AlfaGK,etal.EurJCancerSuppl.2007;5(4):259.2008年1月ASCO會議胃腸癌癥論壇（ASCO-GI）報(bào)告,芝加哥,伊利諾伊州。6周期mTTP：阿霉素+索拉非尼

vs

阿霉素+安慰劑：8.6

vs

4.8個(gè)月（P=0.076）mOS:

阿霉素+索拉非尼vs阿霉素+安慰劑：13.7

vs

6.5個(gè)月（P=0.0049）

阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究Abou-AlfaGK,etal.EurJCancerSuppl.2007;5(4):259.2008年1月ASCO會議胃腸癌癥論壇（ASCO-GI）報(bào)告.月無進(jìn)展率1.0000.750.500.25015.55.07.510.012.52.5風(fēng)險(xiǎn)比：0.60

P=0.076阿霉素+索拉非尼

mTTP：8.6個(gè)月阿霉素+安慰劑

mTTP：4.8個(gè)月

截尾數(shù)據(jù)生存率1.0000.750.500.25020.05.07.510.012.515.017.52.5風(fēng)險(xiǎn)比=0.45

P=0.0049月阿霉素+索拉非尼

mOS：13.7個(gè)月阿霉素+安慰劑

mOS：6.5個(gè)月阿霉素+索拉非尼

mTTP：8.6個(gè)月阿霉素+安慰劑

mTTP：4.8個(gè)月阿霉素+索拉非尼

mOS：13.7個(gè)月阿霉素+安慰劑

mOS：6.5個(gè)月

截尾數(shù)據(jù)阿霉素用量:60mg/m2

阿霉素±索拉非尼治療HCC的III期研究

索拉非尼聯(lián)合低劑量替加氟

治療晚期肝癌的II期研究結(jié)論：索拉非尼聯(lián)合低劑量的替加氟（125mg/m2BID）治療,對于晚期肝癌安全有效，可以有效地提高索拉非尼的療效.HsuCH,etal.JournalofHepatology2010;53:126-131納入53例晚期HCC患者（72%為乙肝表面抗原陽性），單臂研究1008060402000510152025PFS%中位無進(jìn)展生存期3.7個(gè)月

（95%CI:1.9~5.5）時(shí)間（月）1008060402000510152025OS%中位總生存期

7.4個(gè)月

（95%CI:3.2~11.6）YauT,etal.34thESMOMultidisciplinaryCongress(EuropeanJournalofCancerSupplements,Berlin)2009.p.1-24

香港瑪麗醫(yī)院

51例亞洲晚期HCC患者

SECOX84%患者為HBV攜帶者98%肝功能為ChildA索拉非尼400mgbidd1-14+OXA85mg/m2d1，Xeloda

1700mg/m2d1-7獲得:

RR16%,mPFS7.3m，mOS10.8m,延長!

索拉非尼聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑（SECOX)治療晚期HCC的II期研究索拉非尼聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑

（SECOX)治療晚期HCC的II期研究/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC中位OS:10.2個(gè)月(2.1-20.5)納入51例晚期HCC患者（84%為HBSAg陽性），單臂研究中位PFS:7.1個(gè)月（1.6-19.9)結(jié)果：SECOX方案可以延長患者的mPFS和mOS10080604020003691221PFS%中位數(shù)無進(jìn)展生存期7.1個(gè)月

（95%CI:1.6~19.9）時(shí)間（月）100806040200OS%中位數(shù)總體生存

10.2個(gè)月

（95%CI:2.1~20.5）1518036912211518SECOX:奧沙利鉑IV(85mg/m2)，第1天：卡培他濱(850mg/mBID)，第1-7天：索拉非尼(400mgBID),第1-14天（連續(xù)給藥）.2周為一個(gè)療程，

靶向藥物聯(lián)合化療提高療效作者和出處藥物n應(yīng)答率mTTP/PFSmOSAbou-Alfa

GK1ASCO.2008索拉非尼+阿霉素VS安慰劑+阿霉素964vs2PFS6.9VS2.8月P=0.01213.7vs6.5月P=0.0049PetrininI2CancerChemotherPharmacol.2011索拉非尼+5-Fu392.6TTP：8月13.7月YauT3EurJCancerSuppl.2009索拉非尼+卡培他濱+奧沙利鉑5112PFS：7.3月10.8月ThomasMB4JClinOncol.2009貝伐單抗+吉西他濱+奧沙利鉑3320PFS：5.3月9.6月AsnaciosA5Cancer2008西妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑4520PFS：4.7月9.5月ThomasMB6JClinOncol.2009貝伐單抗+厄洛替尼4025PFS：9月15.65月1.Abou-AlfaGK，etal.Presentedat2008GastrointestinalCancersSymposium.2.CancerChemotherPharmacol.20113.EurJCancerSuppl.2009;7:20.4.JClinOncol.2006;24(6):1898-1903.5.Cancer2008;112():2733-96.JClinOncol.2009;27(6):843-50.

全球前瞻性、雙盲、Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中國有多中心參加（200例病例）既往治療切除術(shù)RFAPEI納入標(biāo)準(zhǔn)

Child–Pugh5–7分中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)主要終點(diǎn)無復(fù)發(fā)生存次要終點(diǎn)至復(fù)發(fā)時(shí)間OS生物標(biāo)記物其他索拉非尼

400mgbid.安慰劑隨機(jī)化1:1n=1,100分層既往治療地理區(qū)域.NCT00692770索拉非尼聯(lián)合手術(shù)治療早期HCCSTORM研究結(jié)果令人期待70索拉非尼用于肝移植術(shù)后輔助治療研究PD多中心、單臂、前瞻性研究入組標(biāo)準(zhǔn)：組織病理學(xué)證實(shí)的HCC肝移植術(shù)后符合上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)，超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)治療：索拉非尼：200mgbid+最佳支持治療（BSC）停止治療標(biāo)準(zhǔn)：最長治療1年，或疾病復(fù)發(fā)，或滿足其他停止治療標(biāo)準(zhǔn)n=601個(gè)周期=4周研究目的TTR（至疾病復(fù)發(fā)時(shí)間）1年無復(fù)發(fā)生存（RFS）率1年復(fù)發(fā)率RFS（無復(fù)發(fā)生存率）OSDOT（治療時(shí)間）

安全性全球肝癌治療決策和索拉非尼治療HCC的IV期、前瞻性、多中心、開放、非干預(yù)性臨床研究(NIS)全球435家中心，入組3207例患者中國18家中心，入組338例患者預(yù)計(jì)2012年底公布最終結(jié)果MarreroJ,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):Abstract4001納入患者n=3207主要研究終點(diǎn)：安全性次要研究終點(diǎn)：臨床療效入選標(biāo)準(zhǔn)：無法手術(shù)切除系統(tǒng)性治療的患者采用索拉非尼治療索拉非尼400mgbid.

GIDEON研究Child-PughA(<7)(n=984),mOS為10.3月Child-PughB(7-9)(n=376),mOS為4.8月Child-PughC(>9)(n=36),mOS為2.0月60050040030020010000.01.0治療時(shí)間(天)生存率MarreroJ,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):Abstract4001GIDEON研究第二次中期分析結(jié)果

早期使用，更多生存獲益JClinOncol2005;23:6657-6663.厄洛替尼治療HCC的Ⅱ期研究mOS:13月

38例晚期HCC患者，接受厄洛替尼單藥治療厄洛替尼治療HCC的Ⅱ期研究Cancer2007;110:1059–66.

40例無法手術(shù)切除的HCC患者接受厄洛替尼150mg，qd主要終點(diǎn):16周時(shí)PFS率＞35%研究達(dá)到了主要終點(diǎn)厄洛替尼耐受良好，可中度延長HCC的PFS和OS索拉非尼聯(lián)合厄洛替尼或安慰劑一線治療HCC

的隨機(jī)對照、雙盲III期試驗(yàn)(SEARCH)

不能切除或轉(zhuǎn)移性Child-PughA級的HCC，1:1隨機(jī),觀察521個(gè)事件(死亡)全球共24個(gè)國家，2009-5-21日第1例病人入組，2011-2最后1例入組，全球共計(jì)731例入組，其中中國50例可惜為陰性結(jié)果“晚期HCC(n=700)Sorafenib400mgBID+Tarceva150mgdailySorafenib400mgBID+Placebo150mgdaily主要終點(diǎn):OS索拉非尼±厄洛替尼

正在進(jìn)行的靶向藥物互相聯(lián)合

治療肝癌的臨床研究ID治療組對照組主要終點(diǎn)目標(biāo)人群NCT01005199索拉非尼+依維莫司索拉非尼12周時(shí)的PFS局部不可切除的或轉(zhuǎn)移性肝癌NCT01008566西妥昔單抗+索拉非尼無最大耐受劑量、PFS、RR晚期肝癌NCT00867321貝伐單抗+索拉非尼無最大耐受劑量、TTP局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝癌NCT00881751貝伐單抗+厄洛替尼索拉非尼TTP晚期肝癌/索拉非尼聯(lián)合其他手段:

HCC治療邁上新臺階+索拉非尼

TACE局部消融系統(tǒng)化療肝切除術(shù)肝移植入組標(biāo)準(zhǔn)：?晚期肝癌?之前未接受系統(tǒng)化治療?Child-PughClassA?ECOGPS0-1分層：區(qū)域（亞洲vs非亞洲）之前TACE治療（≤３次vs≥３次）腫瘤侵犯（血管浸潤，肝外轉(zhuǎn)移）主要終點(diǎn)OS次要終點(diǎn)PFSTTPSafety隨機(jī)化Sunitinib

37.5mg/dayCDDN=600Sorafenib400mg/bidN=600舒尼替尼與索拉非尼治療晚期HCC的

多中心隨機(jī)雙盲III期臨床研究

經(jīng)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會按計(jì)劃對安全性進(jìn)行評估后，該研究停止（457例死亡）與索拉非尼相比，舒尼替尼嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較高，因此導(dǎo)致一種不利的風(fēng)險(xiǎn)-獲益關(guān)系從2008年7月到2010年5月停止招募，共有1074例患者被隨機(jī)分組建議終止舒尼替尼治療，改為標(biāo)準(zhǔn)治療如果可持續(xù)臨床獲益，可根據(jù)研究者的決定繼續(xù)舒尼替尼治療 CDD=continuousdailydosing;ECOGPS=EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus;PFS=progression-freesurvival;TACE=transarterialchemoembolization. AdaptedfromChengAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.Brivanib一線和二線治療HCC的II期研究Brivanib800mgQD直至根據(jù)修訂后WHO標(biāo)準(zhǔn)確定為疾病進(jìn)展A組無HCC系統(tǒng)治療史B組接受過一種HCC抗血管生成抑制劑治療不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性HCC經(jīng)活檢證實(shí)經(jīng)CT或MRI增強(qiáng)影像驗(yàn)證且AFP≥400ng/mL且HBV或HCV陽性CLIP評分≤3ECOGPS

0-2分終點(diǎn)指標(biāo)疾病無進(jìn)展生存時(shí)間疾病進(jìn)展時(shí)間總體生存腫瘤應(yīng)答率疾病控制率安全性和耐受性至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP):一線治療（GroupA）mTTP2.7m

二線治療

(GroupB）mTTP1.4m總生存(OS): 一線治療（GroupA）mOS：10m

二線治療（GroupB）mOS：9.5m入組標(biāo)準(zhǔn)：?晚期肝癌?亞洲人群?索拉非尼治療失敗≥14天?Child-PughClassAorB≤7?ECOGPS0,1,2?預(yù)計(jì)生存期至少8周?適當(dāng)?shù)母喂δ?，腎功能主要終點(diǎn)OS次要終點(diǎn)TTPORR/DCRSafey隨機(jī)化BrivanibTablets,Oral,800mg,oncedaily,untildiseaseprogressionortoxicityPlaceboTablets,Oral,0mg,oncedaily,untildiseaseprogressionortoxicityShukuiQin，etal.Presentedat2010GastrointestinalCancersSymposium.Brivanib治療索拉非尼治療失敗或

不耐受的晚期HCC的III期研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)：ParameterBrivanibPlaceboBrivanibvsPlacebo

n=263n=132HR(95%CI)OR(95%CI)PMedianOS9.4mos8.2mos0.89(0.69-1.15)NA0.3307?MedianTTP*4.2mos2.7mos0.56(0.42-0.76)NA0.0001?DCR*71.2%49.1%NA2.69(1.65-4.38)<0.0001?ORR*11.5%1.9%NA5.75(1.40-23.62)0.0032?CI,confidenceinterval;HR,hazardratio;OR,oddsratio;NA,notapplicable;*ModifiedRECISTforHCCbyindependentreview;?Stratifiedlog-ranktest;?Cochran-Mantel-HaenszeltestBrivanib治療索拉非尼治療失敗或

不耐受的晚期HCC的III期研究主要結(jié)果：Brivanib治療未能達(dá)到主要終點(diǎn)，即與安慰劑組相比，不能顯著改善OS，但TTP、DCR和ORR均有改善入組標(biāo)準(zhǔn)：?細(xì)胞學(xué)證實(shí)為晚期肝癌?無法手術(shù)或術(shù)后及局部治療后進(jìn)展?Child-PughClassA?ECOGPS0-1?肝功,腎功能正常,血常規(guī)正常排除標(biāo)準(zhǔn)：之前做過任一系統(tǒng)化療，免疫治療或靶向治療的心臟病史血栓史（過去六個(gè)月內(nèi)）出血史吞咽困難或吸收不良者

主要終點(diǎn)OS次要終點(diǎn)TTPORRDCRSafetyQualityoflife隨機(jī)化BrivanibOral,800mg,OnceDaily

Sorafenib400mg/bidN=600Brivanib與索拉非尼一線治療晚期HCC

的多中心隨機(jī)雙盲III期臨床研究

Brivanib與索拉非尼一線治療晚期HCC的隨機(jī)、雙盲、多中心III期研究：BRISKFL(CA182-033）陰性結(jié)果無法手術(shù)切除的HCC使用Brivanib與安慰劑作為TACE輔助治療的隨機(jī)、雙盲、多中心III期研究：BRISKTA(CA182-037)仍在進(jìn)行Brivanib

+BSC與安慰劑+BSC方案治療索拉非尼失敗或不耐受的晚期HCC的隨機(jī)、雙盲、多中心III期研究：BRISKAPS(CA182-034)陰性結(jié)果Brivanib

+BSC與安慰劑+BSC方案治療索拉非尼失敗或不耐受的晚期HCC的亞太區(qū)隨機(jī)、雙盲、多中心III期研究BRISKAPS(CA182-047)仍在進(jìn)行2012年2013年2015年NCT00908752NCT01108705NCT00858871Brivanib治療HCC的III期臨床研究

2012ASCO年會肝膽系統(tǒng)腫瘤:共67篇文章HCC：50篇膽系腫瘤：17篇在HCC相關(guān)文獻(xiàn)中,有34篇是關(guān)于分子靶向治療的報(bào)告(68%)

HCC分子靶向治療：34篇索拉非尼11一線治療23I期研究2索拉非尼聯(lián)合其他治療7二線治療9I/II期研究3其他藥物16其他2II期研究16III期研究初報(bào)3其他10

2012

ASCO

:HCC分子靶向治療靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn)藥物VEGFRIMC1121B(III期)、AZD2171X連鎖凋亡抑制蛋白反義核苷酸AEG35156mTOR抑制劑Everolimus、TemsirolimusHDAC抑制劑ResminostatVEGF單抗BevacizumabFGFR/VEGFRDovitinibDR5/TRAILTigatuzumabA3AR(腺苷3受體拮抗劑)CF102C-METTivantinibMEK/ERK/MAPKAZD6244、BAY86-9766FGF/VEGFlenalidomideMET/RON/VEGFR/AXLForetinibMET/VEGFR-2CabozantinibJX594溶瘤牛痘病毒86藥物靶點(diǎn)進(jìn)展結(jié)果IMC1121BVEGFR單抗III期ongoingBevacizumab+Tem