抗心絞痛藥講座

煩惱有何懼怕，既然躲不掉，就調好心態(tài)與它共存。心向陽光，何懼風霜。

茫茫人海你我相遇就是緣分，歡迎下載！2021/8/1219章抗心絞痛藥

chapter9Antianginaldrugs2021/8/12教學目標掌握：硝酸甘油抗心絞痛的藥理作用、臨床應用、不良反應，熟悉其抗心絞痛作用的分子機制。熟悉：β-受體阻斷劑、鈣通道拮抗劑抗心絞痛的藥理作用及臨床應用了解：其他類型抗心絞痛藥物的作用特點2021/8/123一、概述什么是心絞痛(anginapectoris)冠狀動脈（coronaryartery)供血不足，引起心肌急劇、暫時缺血和缺氧的綜合征。典型表現(xiàn)：發(fā)作時胸骨后緊縮及壓榨樣疼痛，并向左上肢放射。發(fā)作原因（本質是心肌氧的供需平衡失調）心肌急劇或暫時缺血、缺氧（主因：Atherosclerosis)K+、乳酸、丙酮酸、磷酸等代謝產物堆積(疼痛）2021/8/1242021/8/125二、病理改變1、正常解剖結構及功能特點冠狀動脈起于主動脈根部，分左右兩支，行于心臟表面。正常情況下對血液的阻力小。從心外膜進入心壁的血管，一類呈叢狀分散支配心室壁的外、中層心肌（叢支）；一類垂直進入室壁直達心內膜下(穿支)，直徑幾乎不減，在心內膜下與其它穿支構成弓狀網絡，然后再分出微動脈和毛細血管。叢支和穿支在心肌纖維間形成豐富的毛細血管網，供給心肌血液。冠狀動脈在心肌內行走，顯然會受制于心肌收縮擠壓的影響。心臟收縮時，血液不易通過，只有當其舒張時，心臟方能得到足夠的血流，這是冠狀動脈供血的特點。左旋支Leftcircumflexartery右冠狀動脈Rightcoronoaryartery左前降支Leftanteriordescendingartery2021/8/126三、病理改變2、冠狀動脈粥樣硬化導致血管狹窄，造成供應心肌的血流不足，即心肌缺血。心肌缺血缺氧是導致心絞痛的主要原因。不穩(wěn)定性心絞痛與粥樣硬化迅速發(fā)展，斑塊破裂+痙攣+血栓形成+血小板激活有關。2021/8/127四、病理生理機制動靜脈氧分壓差心肌收縮力心率心室壁肌張力左心室壓力心室容積心肌組織血流分布狀態(tài)冠脈血流主動脈壓力冠狀血管阻力心肌耗氧心肌供氧心絞痛2021/8/128心肌耗氧量的估算方法三項乘積法：

收縮壓×心率×左心室射血時間二項乘積法：

收縮壓×心率2021/8/129WHO分型（兩型）勞力性（anginapectorisofeffort)初發(fā)型：病程在1個月以內穩(wěn)定型：病情穩(wěn)定，且病程1各月以上惡化型：有心絞痛史，近1月內突然出現(xiàn)頻繁、持續(xù)久、疼痛重的心絞痛，可發(fā)展為心梗自發(fā)性（spontaneousanginapectoris）臥位型：臥位、安靜狀態(tài)下引起心絞痛發(fā)作中間綜合癥：胸痛介于心絞痛和心梗之間，梗塞后綜合癥：急性心梗一個月后又反復發(fā)作心絞痛，變異性心絞痛二、心絞痛臨床分類勞累、情緒激動或其他使心肌耗氧量增加等因素誘發(fā)；經休息或舌下含化硝酸甘油后，疼痛常迅速消失。主要由冠狀動脈粥樣硬化引起。胸痛發(fā)作與心肌需氧量的增加無明顯關系。同勞力性心絞痛相比，其疼痛一般持續(xù)時間較長程度較重，并且不易為硝酸甘油所緩解。無心肌酶檢查改變。心電圖常出現(xiàn)暫時的ST段壓低或T波改變。它可單獨發(fā)生或與勞力性心絞痛合并存在。

2021/8/1210二、心絞痛臨床分類臨床常用分類穩(wěn)定型：不穩(wěn)定型：變異型：2021/8/12119、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:37:56PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/8/1212抗心絞痛藥的治療基礎1、增加冠狀動脈(缺血區(qū)心肌的)供血舒張冠脈，解除冠脈痙攣或促進側支循環(huán)的形成。2、降低心肌耗氧量降低心室壁肌張力、減慢心率、抑制心肌收縮力。3、抗血小板聚集和血栓形成。2021/8/1213五、臨床常用藥物按作用機制分為三類：硝酸酯類β-腎上腺素受體阻斷藥鈣通道阻滯藥2021/8/1214

第一節(jié)硝酸酯類(nitrateesters)硝酸酯類包括硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate）單硝酸異山梨酯（isosorbidemononitrate）戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate）2021/8/1215硝酸甘油nitroglycerin【化學結構】硝酸多元酯，1846年合成，1879年用于治療心絞痛。2021/8/1216【藥理作用與機制】藥理作用：松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，擴張冠狀血管和體循環(huán)血管，這是防治心絞痛的藥理基礎。作用機制：硝酸甘油擴血管機制抗心絞痛機制2021/8/1217弗里德·穆拉德他因發(fā)現(xiàn)一氧化氮能促使心血管擴張而獲得1998年諾貝爾醫(yī)學/生理學獎。美國國家科學院院士（1997）美國國家醫(yī)學科學院院士（1998）諾貝爾生理醫(yī)學獎得主（1998）美國藝術與科學院院士（2000）中國科學院外籍院士（2007）2021/8/12181、擴血管機制硝酸甘油血管內皮NO鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP↑cGMP依賴性蛋白激酶內鈣釋放↓、外鈣內流↓→[Ca2+]i↓平滑肌舒張同時抑制血小板聚集黏附，抗血栓形成，有利于心絞痛治療。2021/8/12192、抗心絞痛機制1)降低心肌耗氧量治療量可擴張容量血管（大靜脈），回心血量↓，心臟前負荷↓，室壁張力↓，耗氧↓。較大劑量舒張阻力血管（動脈），心臟后負荷↓。

缺點：大劑量時，動脈血壓下降反射性興奮交感神經，使心肌收縮力↑，心率↑，心肌耗氧量↑。影響心臟區(qū)域性耗氧量：實驗表明可選擇性緩解心內膜缺氧2021/8/12202)改善缺血心肌的血供擴張心外膜輸送血管增加心內膜下血流量開放側支循環(huán)3)抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成。心內膜下血管因系垂直貫穿心壁，易受室壁肌張力和壓力的影響。心絞痛發(fā)作時，室內壓增高，易造成內膜下缺血。硝酸甘油擴張靜脈和動脈，使左室舒張末壓力、容積降低，有利于血液從外膜流向心內膜缺血區(qū)。2、抗心絞痛機制選擇性擴張心外膜較大血管，對小阻力血管影響小。但缺血區(qū)局部處于高度擴張狀態(tài)（腺苷等代謝物堆積），大血管阻力下降后，有利于血液流向缺血區(qū)。刺激側支生成或已有側支開放，血液通過側支流向因缺氧被動擴張的缺血區(qū)血管。2021/8/1221心肌局部缺血時給硝酸甘油后輸送血管阻力血管側枝血管冠脈竊血現(xiàn)象2021/8/1222【體內過程】口服：首過效應明顯，生物利用度＜10%；舌下含服：避免“首關效應”，生物利用度80%，1～2分鐘起效,持續(xù)20-30分。皮膚吸收：避免“首關效應”（2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑），維持時間長，可預防發(fā)作。肝臟代謝，代謝物與葡萄糖醛酸結合經腎排出。2021/8/1223☆【臨床應用】治療心絞痛：預防和緩解各類心絞痛。緩解急性發(fā)作：硝酸甘油舌下含服、氣霧吸入或口頰片；對發(fā)作頻繁的重癥心絞痛患者，首選硝酸甘油靜脈滴注，癥狀減輕后改為含服；預防發(fā)作時，選用硝酸異山梨酯或單硝酸異山梨酯口服，也可選用硝酸甘油貼劑，戊四硝酯含片。治療急性心肌梗塞：降低心肌耗氧量，增加缺血區(qū)的供血，抑制血小板聚集和粘附，縮小梗塞范圍。血壓過低者慎用。治療心衰：降低前后負荷（見抗心衰藥物）治療急性呼衰、肺動脈高壓：舒張肺血管，降低肺血管阻力，改善肺通氣。2021/8/1224【不良反應及耐受性】血管擴張反應最常見：面紅（皮膚血管擴張）、反射性心率加快（合用β阻斷劑）、搏動性頭痛（腦膜血管舒張）等。顱腦外傷，顱內出血者禁用。高鐵血紅蛋白血癥：硝酸鹽→亞硝酸鹽（強氧化性），F(xiàn)e2+→Fe3+（用美藍對抗）耐受性：連續(xù)服用2～3周可出現(xiàn)耐受性（與體內還原性巰基耗竭有關），停藥1-2周可消失。2021/8/1225耐受機制：血管耐受機制：血管內硝酸酯受體巰基被耗竭。非血管機制（偽耐受）：鳥苷酸環(huán)化酶活性受損，及擴血管后反射性交感和RAAS系統(tǒng)激活，也可使其作用減弱而出現(xiàn)耐受性。克服耐受性的方法：

1.間歇給藥，減少給藥次數(shù)，間歇期換藥維持。

2.補充含巰基的藥物，如卡托普利、甲硫氨酸、半胱氨酸等。耐受機制及預防2021/8/1226硝酸異山梨酯(消心痛)：長效，作用弱但持久，用于預防

單硝基異山梨酯：消心痛代謝物，無首過消除，生物利用度高戊四硝酯：長效，作用較弱，起效較慢，作用維持時間長。其它硝酸酯類藥物2021/8/1227二、β受體阻斷藥種類繁多、作用廣泛、抗心絞痛一線藥物抗心絞痛國內臨床常用藥物

普萘洛爾(propranolol)多用吲哚洛爾(pindolol)噻馬洛爾(timolol)美托洛爾(metoprolol)醋丁洛爾(acebutolol)2021/8/1228【抗心絞痛作用機制】1、減慢心率、降低心肌耗氧量（主要機制）心絞痛發(fā)作時常伴有交感活性增強。①阻滯心臟的1-受體,心率↓心肌收縮性↓心肌耗氧量↓。②心肌收縮力↓,心室容積↑,射血時間↑,心肌耗氧量↑?？偟慕Y果：降低心肌耗氧量。2、改善心肌缺血區(qū)供血減慢心率,舒張期相對延長,冠脈灌注時間延長,有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內膜區(qū)；降低心肌耗氧量,擴張冠狀動脈,促使血液流向已代償性擴張的缺血區(qū),增加缺血區(qū)血流量；此外,增加側支循環(huán),增加缺血區(qū)血流灌注量。3、改善心肌代謝情況：抑制脂肪分解,降低血中游離脂肪酸；增加對糖的利用,降低心肌耗氧量2021/8/1229【臨床應用】用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可減少發(fā)作次數(shù)；尤其適用于伴有心律失常及高血壓者。也可與硝酸甘油合用，協(xié)同、互補。不適用于變異性心絞痛。對心肌梗塞也有效，能減小梗塞范圍，慎用，抑制心肌收縮力。注意事項：用藥做到個體化，從小劑量開始給藥，停藥時應逐漸減量，避免突然停藥誘發(fā)和加重心絞痛。2021/8/1230常用藥物：普萘洛爾(心得安)、阿替洛爾(氨酰心安)、美托洛爾(倍他洛克)：注意事項：①心絞痛伴有重度心力衰竭、休克、竇性心動過緩、Ⅱ度以上房室傳導阻滯者，禁用β-受體阻滯劑；②支氣管哮喘及嚴重阻塞性肺氣腫者，慎或禁用；③避免突然停藥誘發(fā)心絞痛、心肌梗死或心律失常。④血脂異常慎用。二、β受體阻斷藥2021/8/1231三、鈣通道阻滯藥常用的藥物硝苯地平(nifedipine，心痛定)維拉帕米（verapamil）地爾硫卓（diltiazem）哌克昔林（perhexiline）普尼拉明（prenylamine）是70年代以來防治心絞痛的另一類一線藥物，可單獨應用，也可與硝酸酯類或β受體阻斷藥合用。2021/8/1232【抗心絞痛作用機制】降低心肌耗氧量1）擴血管：減輕后負荷，降低心肌耗氧量。2）心肌收縮力減弱；心率減慢：阻斷心肌細胞Ca2+通道，抑制NA釋放，使心肌耗氧量降低。增加缺血心肌的血流供應1）舒張冠脈血管，尤其是痙攣狀態(tài)的，增加冠脈流量；2）促進側支循環(huán)。保護心肌細胞減輕“Ca2+超載”。抑制血小板黏附和聚集。2021/8/12331、對變異型心絞痛最有效，也可用于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛的治療。適用于伴有哮喘和阻塞型肺疾病的心絞痛患者?；虬橛型庵苎墀d攣性疾病的心絞痛患者。2、急性心肌梗塞有效。鈣拮抗藥對急性心肌梗塞能促進側枝循環(huán)，縮小梗塞面積【臨床應用】2021/8/1234【臨床應用】硝苯地平：對冠狀動脈痙攣及變異型心絞痛最為有效，也可用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛，與-受體阻斷藥合用有協(xié)同作用。維拉帕米：對變異型和穩(wěn)定型心絞痛都有較好療效，可解除冠脈痙攣，但與-受體阻斷藥合用應非常慎重（抑制心臟作用強，引起心衰）。地爾硫卓：變異型心絞痛，不穩(wěn)定型和穩(wěn)定型心絞痛都可應用，可減慢心率。2021/8/1235第四節(jié)其他抗心絞痛藥新型抗心絞痛藥物：擴血管藥物：尼可地爾：可促K通道開放，擴血管嗎多明：鈣拮抗劑，擴張靜脈作用強，各型適用。2021/8/1236第五節(jié)抗心絞痛藥物的聯(lián)合應用1、βRBs和硝酸酯類合用。2、硝酸酯類和CCBs合用。3、CCBs和βRBs合用。2021/8/1237

硝酸酯類和鈣拮抗藥合用后擴張血管作用增加，硝酸酯類主要作用于靜脈，鈣拮抗劑主要擴張小動脈，并且二者都可擴張冠脈，因此這種聯(lián)合用藥合理且有效。但硝苯地平或尼卡地平與一般硝酸酯類合用時應慎重，因其可導致反射性心動過速、頭痛和皮膚潮紅。此種聯(lián)合用藥最好選擇作用緩和的鈣拮抗藥或新型鈣拮抗藥，如氨氯地平，可取得良好療效。有報導氨氯地平與硝酸酯類合用可顯著增加患者的運動耐受性和減少Ｓ-Ｔ段的降低。2021/8/1238硝酸酯類和β受體阻斷劑（常用）合用時，除了兩類藥物潛在的作用相加外（強強聯(lián)合），β受體阻斷劑可降低硝酸酯類所致的反射性心率加快，而硝酸酯類可降低β受體阻斷劑引起的外周血管阻力增加及心室容積的擴大（取長補短）。2021/8/1239

硝酸酯類與β受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應心收縮力心室容積射血時間心率硝酸酯類↑↓↓↑普萘洛爾↓↑↑↓2021/8/1240鈣拮抗藥與β受體阻斷藥（合理）是更為合理的選擇，二者的藥動學作用互補。硝酸酯類：主要擴靜脈，降前負荷。CCBs：擴動脈，降后負荷，常用氨氯地平。2021/8/1241END2021/8/12429、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:37:56PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03F