藥物概論達(dá)格列凈-使糖尿增加的降糖新藥

達(dá)格列凈

——使糖尿增加的降糖新藥姓名：沈潔瑩學(xué)號(hào)：2008211801402021/4/261背景

當(dāng)前，糖尿病群體正在不斷擴(kuò)大，由代謝紊亂和慢性高血壓所致大血管和微血管并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至隨時(shí)威脅患者生命。因此，糖尿病的治療受到廣泛而高度的關(guān)注。專(zhuān)家指出，隨著2型糖尿病患者病情的進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能逐漸衰退直至衰竭，而傳統(tǒng)治療，不論是胰島素促泌劑還是增敏劑的降糖療效均依賴(lài)于胰島β細(xì)胞功能的存在。因此，越來(lái)越多的患者，尤其是中、晚期患者的血糖水平越來(lái)越難以控制。對(duì)于這些目前治療欠佳的2型糖尿病患者，不依賴(lài)于胰島素的降糖藥物可能會(huì)提供更加有效的治療選擇，幫助患者實(shí)現(xiàn)更好的血糖控制。2021/4/262起源：腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用

腎臟在維持人體代謝平衡及血糖調(diào)節(jié)中具有重要作用。99％的血漿葡萄糖在腎臟經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，再在腎小管又被重吸收入血。在腎小中，有一種被稱(chēng)作“鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)”

的物質(zhì)，其功能是重吸收經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的大部分葡萄糖。

2021/4/263隨著血漿血糖水平的升高，腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖也同比增加。當(dāng)血糖小于8．3mmoI／L時(shí)，濾過(guò)的葡萄糖可被腎小管100％重吸收；當(dāng)血糖大于8．3mmoI／L時(shí)．葡萄糖重吸收速率小于葡萄糖濾過(guò)速率．此時(shí)尿中可檢出糖分。因此血糖水平8．3mmoI／L被視為血糖排泄閾值(腎糖閾值)

。當(dāng)血糖迅速升高大于13．3mmoI／L時(shí)，腎小管重吸收達(dá)到飽和．即葡萄糖重吸收不再隨腎小球葡萄糖濾過(guò)增多而增多．而葡萄糖排泄持續(xù)增加。因此血糖水平13．3mmol／L被視為飽和閾值。2021/4/264

糖尿病患者的腎糖排泄閾值和飽和閾值均升高，SGLT-2作用增強(qiáng)，表現(xiàn)為血漿血糖大于13．3mmoI／L時(shí)濾過(guò)的葡萄糖仍然能被腎小管重吸收。基于人體腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用和糖尿病患者的生理特點(diǎn)．越來(lái)越多的研究以SGLT-2作為靶點(diǎn)，試圖尋找到特異性SGLT2抑制劑．使體內(nèi)多余的葡萄糖以尿糖形式排出，從而恢復(fù)2型糖尿病患者的正常血糖水平。2021/4/265成果：不依賴(lài)胰島素的新型降糖藥

有研究顯示，SGLT—2抑制劑可通過(guò)抑制SGLT—2來(lái)阻滯腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖在腎小管的重吸收．從而促進(jìn)葡萄糖經(jīng)尿液排泄．從而降低血糖水平。

其降糖作用不依賴(lài)于胰島素分泌，也與胰島β細(xì)胞功能或胰島素敏感性無(wú)關(guān)．單藥治療不易發(fā)生低血糖。有潛力成為單獨(dú)使用或與其他降糖藥物聯(lián)用的口服降糖藥，為糖尿病患者的血糖控制提供了一種新的治療手段。

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現(xiàn)在一般認(rèn)為二甲雙胍是2型糖尿病患者的首選口服降糖藥，但隨著疾病的進(jìn)展，二甲雙胍單藥治療常不足以使患者血糖達(dá)標(biāo)，許多患者需要聯(lián)合使用多種口服降糖藥。對(duì)于二甲雙胍單藥治療血糖控制欠佳的2型糖尿病患者來(lái)說(shuō)聯(lián)合鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑將成為一種新的治療方案。2021/4/267

當(dāng)前處于臨床實(shí)驗(yàn)階段的SGLT—2抑制劑為達(dá)格列凈

(DapagIiflozin)，它與二甲雙胍及其他口服降糖藥的作用機(jī)制不同，聯(lián)合治療將起到機(jī)制互補(bǔ)，提高療效的作用。2021/4/268簡(jiǎn)介：達(dá)格列凈

達(dá)格列凈是一種高選擇性SGLT-2抑制劑，目前處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，其獨(dú)特的作用機(jī)制決定了它是用于治療2型糖尿病的口服降糖藥物。其口服吸收良好，經(jīng)尿排泄，在機(jī)體內(nèi)血藥濃度穩(wěn)定、半衰期長(zhǎng)，1次／日的劑量即可維持機(jī)體內(nèi)24小時(shí)的有效血藥濃度。研究顯示，達(dá)格列凈(5～100mg)服用2周時(shí)可抑制約20％～44％濾過(guò)葡萄糖的重吸收，且尿糖排出率穩(wěn)定。2021/4/269

有研究顯示，無(wú)論2型糖尿病患者處于治療的哪個(gè)階段．即不管達(dá)格列凈單藥治療、與二甲雙胍聯(lián)合治療還是與胰島素聯(lián)合治療，均可使患者糖化血紅蛋白(A1c)水平顯著降低且不增加發(fā)生嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。甚至在大劑量胰島素與二甲雙胍和／或噻唑烷二酮類(lèi)藥物聯(lián)合治療已失效的情況下，加用達(dá)格列凈仍可有效地降低血糖。此外，除有效減輕患者糖毒性外，達(dá)格列凈還可減重、降壓，從而有可能降低患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2021/4/26109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:51:29PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3

由此可見(jiàn)，達(dá)格列凈治療可貫穿2型糖尿病患者病程的整個(gè)階段，與胰島素的作用機(jī)制無(wú)關(guān)，使其不僅在糖尿病早期和中期，即使在胰島β細(xì)胞功能已嚴(yán)重衰竭的晚期，患者仍可獲益。因其具有降糖、減重且低血糖風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)，達(dá)格列凈可在將來(lái)用于早期、中期和晚期2型糖尿病患者的治療。2021/4/2612關(guān)注：達(dá)格列凈是否安全

既然達(dá)格列凈是通過(guò)增加尿中葡萄糖的排出來(lái)降低血糖．那么長(zhǎng)期糖尿是否對(duì)身體有損害呢？結(jié)果可以從一種長(zhǎng)期糖尿的疾病——家族性腎性糖尿中顯而易見(jiàn)2021/4/2613家族性腎性糖尿（FRG)

家族性腎性糖尿(FRG)是一種罕見(jiàn)腎小管疾病同時(shí)也是自發(fā)性腎性糖尿的主要病因。在未出現(xiàn)高血糖和腎小管失常的情況下，出現(xiàn)持續(xù)型糖尿是FRG的主要特征。人們根據(jù)糖尿的嚴(yán)重程度把FRG分成A、B和O三種類(lèi)型。其中O型最為嚴(yán)重，是由于SGLT-2基因的功能性缺失突變導(dǎo)致腎小管對(duì)葡萄糖的再吸收功能完全喪失。絕大部分有FRG者無(wú)臨床表現(xiàn)，故FRG被稱(chēng)為一種“非疾病”的良性糖尿狀態(tài)。2021/4/2614O型FRG具有極嚴(yán)重的葡萄糖損失，但即便如此，其預(yù)后亦非常理想。由于FRG無(wú)臨床癥狀，故此類(lèi)患者通常都是通過(guò)常規(guī)尿液檢查發(fā)現(xiàn)。出現(xiàn)SGLT-2突變的患者伴隨持續(xù)性腎性糖尿．葡萄糖排泄量最高可達(dá)160克／天。由此可見(jiàn)，長(zhǎng)期服用達(dá)格列凈導(dǎo)致的慢性糖尿也很可能不會(huì)帶來(lái)不良后果。2021/4/2615潛在危險(xiǎn)

值得關(guān)注的是，達(dá)格列凈可能會(huì)導(dǎo)致使用者生殖器感染發(fā)生率增高。這可能是由于糖尿病患者免疫力及抵御尿路和生殖器感染的能力有所下降，使得部分存在無(wú)癥狀菌尿和腎盂腎炎的患者，當(dāng)使用達(dá)格列凈致尿糖增加從而可能激活這些潛在的感染。2021/4/2616尾聲

百時(shí)美施貴寶和阿斯利康公司于2011年3月8日宣布，F(xiàn)DA已接受2型糖尿病新藥達(dá)格列凈（dapagliflozin）新藥申請(qǐng)。歐洲藥品局（EMA）已經(jīng)驗(yàn)證了其上市授權(quán)申請(qǐng)。向美國(guó)和歐洲提交的資料包括一個(gè)全球開(kāi)發(fā)計(jì)劃，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)兩年，涉及40項(xiàng)臨床研究并有約6000參與者的數(shù)據(jù)。2021/4/2617

總而言之，達(dá)格列凈是一種有新意、有實(shí)力、有前景、有市場(chǎng)的新藥！2021/4/26182021/4/26199、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:51:29PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月23*03-2月-23*03February202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。**2/3/202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。***03-2月-23謝謝大家2021/4/26209、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:51:29PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月23*03-2月-23*03February202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。**2/3/202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。***03-2月-23謝謝大家2021/4/26219、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:51:29PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/20