藥物與透析教學(xué)課件

血液透析與藥物

Hemodialysisanddrugadministration2021/7/91概述終末期腎病患者在接受腎替代療法的同時(shí)，也接受藥物的治療，因此，有必要了解透析過(guò)程對(duì)這些藥物清除的影響。這就涉及到如下問(wèn)題：

1）終末期腎病患者在接受腎替代治療后如何調(diào)整藥物？a，腎衰后藥物如何調(diào)整？b，血透后又如何調(diào)整？2）哪些藥物需要調(diào)整？哪些藥物又不需要調(diào)整？2021/7/92血液凈化對(duì)藥物清除的影響因素

血液凈化對(duì)藥物代謝的影響因素：藥物的清除途徑、藥物分布容積、蛋白結(jié)合率、藥物分子量及電荷、透析膜/濾膜的性質(zhì)等血液透析、腹膜透析、連續(xù)動(dòng)靜脈血液濾過(guò)對(duì)藥物的清除的實(shí)際效應(yīng)是難于預(yù)測(cè)的。同時(shí)，藥物清除的整體效應(yīng)，又要考慮的因素更多，如殘余腎功能等2021/7/93藥物的清除途徑（一）體內(nèi)清除主要包括肝、腎及其他代謝途徑；體外清除主要包括透析、濾過(guò)、吸附和置換等。

ClT=ClR+ClNR+ClEC

(式中ClT代表藥物的總清除率；ClR代表腎臟對(duì)藥物的清除率；ClNR代表腎外途徑對(duì)藥物的清除率；ClEC代表體外對(duì)藥物的清除率)。腎清除分?jǐn)?shù)或百分比(%)＝ClR/ClT體外清除分?jǐn)?shù)或百分比(%)＝ClEC/ClT

2021/7/94藥物的清除途徑（二）概念1：在正常情況下，如果特定藥物主要經(jīng)腎臟清除（腎清除百分比>30%)時(shí),血透患者在使用該藥物時(shí)必須調(diào)整。例如：培氟沙星的腎清除占10％無(wú)需調(diào)整肝臟清除90％腎臟清除10％2021/7/95藥物的分布容積藥物分布容積：當(dāng)藥物在血漿和組織中達(dá)到平衡后，藥物總量除于其血漿濃度，即為該藥物的藥物分布容積，Vd,L/Kg=藥物劑量（mg/Kg）/藥物血漿濃度（mg/L）概念：脂溶性藥物與組織的親和力高，血藥濃度低，Vd大（>0.7L/Kg)，可以超過(guò)機(jī)體的水容積，因此，血液凈化對(duì)藥物的清除少。相反，脂溶性差的藥物，組織濃度低，血漿濃度高，Vd小，血液凈化對(duì)其清除多，假如一個(gè)藥物在體內(nèi)的總量20mg,組織19mg,血液1mg,那么血液凈化清除的能力就很有限。例如：地高辛在組織中的含量以mg計(jì)，而在血漿中的濃度以u(píng)g計(jì)，因此，血液凈化對(duì)其清除可忽略，也不需要調(diào)整劑量提示：脂溶性高－－分布容積高（>0.7)－－清除率低

2021/7/96組織19克血漿1克分布容積＝藥物劑量/血漿濃度分布容積大血透清除效果差脂溶性高的藥物（地高辛），組織內(nèi)量多，血中量少，分布容積大，血透清除效果差2021/7/97組織1克血漿19克分布容積＝藥物劑量/血漿濃度分布容積小血透清除效果好水溶性高的藥物（慶大），組織內(nèi)量少，血中量多，分布容積小，血透清除效果好2021/7/98分子量、電荷及蛋白結(jié)合率（一）藥物分子量、電荷及蛋白結(jié)合率對(duì)藥物的清除有影響其中，藥物分子量對(duì)藥物清除的影響取決于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式

概念1：當(dāng)藥物以對(duì)流方式（血濾）轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，藥物分子量小于膜的截留量，與藥物分子量大小無(wú)關(guān)；當(dāng)藥物是以彌散方式轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，藥物的清除與分子量大小呈反比。大部分藥物的分子量小于1500道爾頓，由于高通量膜的使用大大削弱了分子量對(duì)藥物清除的影響。

2021/7/99力量血液側(cè)對(duì)流方式（血濾）血液側(cè)彌散方式（血透）透析液2021/7/9109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:51:35PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/7/911分子量、電荷及蛋白結(jié)合率（二）由于膜在血液側(cè)對(duì)陰離子蛋白（如白蛋白）的吸附，減少了陽(yáng)離子的清除，增加了陰離子的清除。概念2：盡管慶大霉素與蛋白質(zhì)結(jié)合率低，分布容積小、分子量不大，但由于其攜帶多價(jià)陽(yáng)離子，血液透析時(shí)仍有部分藥物被潴留

藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合率是決定藥物清除的另一個(gè)重要因素，與蛋白結(jié)合率高的藥物不易被血液凈化所清除2021/7/912分子量、電荷及蛋白結(jié)合率（三）概念3：一般情況下，只有游離狀態(tài)的藥物才能被清除。藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合率（不固定）的影響因素：尿毒癥毒素潴留、PH、高膽紅素血癥、藥物間的相互競(jìng)爭(zhēng)、藥物與蛋白質(zhì)克分子比等2021/7/913分子量、電荷及蛋白結(jié)合率（四）概念4：如果一個(gè)小分子量藥物，分布容積小，70％的蛋白結(jié)合率，那么大約有<30％的游離藥物在血液中，清除比較充分相反，一個(gè)藥物即使只有10％的蛋白結(jié)合率卻有很大的分布容積，盡管游離藥物比率很大，也不易清除，因?yàn)樗幬镏饕媪粼诮M織中，而不是在循環(huán)的血漿中提示:分子量、蛋白結(jié)合率及分布容積之間的相互關(guān)系分布容積>蛋白結(jié)合率>分子量2021/7/914透析膜/濾膜的性質(zhì)

膜的性能（表面積、膜通透性或孔徑）是影響藥物清除的主要因素

膜的面積、孔徑越大對(duì)藥物的清除能力越強(qiáng)（聚砜膜＞聚丙烯腈＞醋酸纖維素）通過(guò)膜吸附清除的物質(zhì)如β2－微球蛋白、腫瘤壞死因子和氨基糖甙類(lèi)藥物等，膜的表面積影響更為顯著。

2021/7/915血流量、透析液流量及超濾量概念1：在一定范圍內(nèi)，隨著血流量、透析液流量的提高，水溶性和游離型藥物的清除量將增加。在選擇較高通量的濾膜的基礎(chǔ)上，增大跨膜壓，提高超濾量也可有效增加中、大分子藥物的清除。但過(guò)多的超濾，使血細(xì)胞比容增大，反而使藥物的彌散清除率降低。2021/7/916小結(jié)一般查詢(xún)藥物表格時(shí)，會(huì)提供如下數(shù)據(jù)：腎清除百分比、分布容積、血漿蛋白結(jié)合率、分子量、半衰期等一般認(rèn)為：1）正常情況下，腎清除百分比大于30％的藥物應(yīng)該考慮體外清除的臨床意義；也就是說(shuō)：當(dāng)>30%時(shí)，腎衰竭后，藥物要減量，血透后要適當(dāng)加量

2）分布容積達(dá)到0.7L/Kg的藥物通過(guò)血透或血濾清除較少；也就是說(shuō):腎衰竭＋血透或血濾時(shí)，藥物還是維持減量，因?yàn)樗幬锴宄龥](méi)法由血透或血濾清除。3）血漿蛋白結(jié)合率大于80％，表明大部分藥物不能通過(guò)擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而被清除。也就是說(shuō):腎衰竭＋血透或血濾時(shí)，藥物還是維持減量2021/7/917不同血液凈化方式對(duì)藥物的清除異同血液透析（HD）對(duì)藥物的清除腹膜透析（PD）對(duì)藥物的清除連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）對(duì)藥物的清除血液灌流對(duì)藥物的清除2021/7/918HD對(duì)藥物的清除（一）精確估價(jià)血透對(duì)藥物的排除作用：

實(shí)際測(cè)定的方法（最精確）：下列公式計(jì)算病人在接受血透時(shí)的血透清除率（CLHD）：

CLHD=Qb×[（CA—Cv）/CA]Qb為血液速率，CA為“動(dòng)脈端”的藥物濃度；Cv為“靜脈端”的藥物濃度

2021/7/919HD對(duì)藥物的清除（二）HD患者常用藥物的使用（無(wú)需調(diào)整）阿普唑侖、氨氯地平、胺碘酮、螺內(nèi)酯、利福平、雷米普利、利血平、心律平、普奈洛爾、非洛地平、法莫替丁、多慮平、硫氮卓酮、地高辛、洋地黃毒甙、安定、秋水仙堿、西米替丁、倍他洛爾、苯那普利2021/7/920PD對(duì)藥物的清除（一）通常藥物從腹膜的毛細(xì)血管腔順濃梯度以彌散方式進(jìn)入腹腔，并得以清除，其速率較為緩慢，且不完全。腹膜清除率與相對(duì)分子量呈半對(duì)數(shù)反比關(guān)系腹膜透析與血液透析藥物清除作用相一致，但不盡相同；例如：1）與HD相比，腹膜透析清除蛋白結(jié)合率高的藥物效果優(yōu)于HD；2）而標(biāo)準(zhǔn)HD一次通常可清除氨基糖甙類(lèi)抗生素的2/3負(fù)荷量，而行PD24小時(shí)只能清除負(fù)荷量的1/42021/7/921PD對(duì)藥物的清除（二）腹透時(shí)，藥物清除的影響因素：腹膜血流速率、透析液流速、停留時(shí)間和交換數(shù)量大多數(shù)口服或靜脈所用藥物經(jīng)腹透清除較少，主要是由于持續(xù)性腹膜透析時(shí)腹透液的流速低影響HD清除的藥物特性同樣也影響腹透清除腹腔給藥進(jìn)入血循環(huán)很顯著（反方向入血），因?yàn)?，腹腔分布容積較小，結(jié)合藥物的蛋白質(zhì)也較少的緣故－－藥物經(jīng)腹腔入血易，PD清除難2021/7/922CRRT對(duì)藥物的清除（一）

連續(xù)靜脈靜脈血液濾過(guò)（CVVH）通過(guò)對(duì)流方式清除溶質(zhì)或藥物在清除大分子物質(zhì)時(shí)，對(duì)流過(guò)程比常規(guī)血透中被動(dòng)彌散更有效2021/7/923CRRT對(duì)藥物的清除（二）CVVH對(duì)溶質(zhì)清除的影響因素：超濾速率、膜表面積和膜濾過(guò)系數(shù)另外，由于濾過(guò)膜允許相對(duì)分子量低于30，000道爾頓的溶質(zhì)通過(guò)，因此，對(duì)于大多數(shù)小于1500道爾頓的藥物而言,CVVH對(duì)藥物的清除不受分子量的影響相反，CRRT對(duì)藥物的清除與藥物的分布容積和蛋白結(jié)合率有關(guān)2021/7/924CRRT對(duì)藥物的清除（三）臨床上常根據(jù)實(shí)測(cè)的血清藥物濃度或公式來(lái)計(jì)算需補(bǔ)充的藥物劑量

藥物的丟失量＝藥物血漿濃度×藥物未結(jié)合分?jǐn)?shù)（α）×超濾率篩選系數(shù)（S）為超濾液中藥物濃度/血漿濃度的比值，反映了CRRT對(duì)藥物的清除能力；0代表藥物完全不通過(guò)，1代表藥物可自由通過(guò)S=2UF/(A+V)

UF為超濾液中藥物濃度；A為動(dòng)脈端血漿藥物濃度；V為靜脈端血漿濃度2021/7/925血液灌注對(duì)藥物的清除主要用于清除脂溶性藥物、大分子藥物及蛋白結(jié)合率高的藥物血液灌流并不用作為腎替代治療；只用于藥物過(guò)量的治療血液灌流對(duì)藥物清除的影響因素：1）吸附劑對(duì)藥物的親和力2）血液流經(jīng)吸附劑的速率3）藥物從外周組織到血液達(dá)到平衡的速率2021/7/926舉例說(shuō)明(一）根據(jù)藥物的整體清除來(lái)調(diào)整藥物的劑量（最為精確，適用于HD、CAPD、CRRT）給予藥物的劑量=差異濃度×分布容積×體重（Kg）其中，差異濃度=理想濃度（峰濃度）－現(xiàn)有濃度（谷濃度）例1：妥布霉素的負(fù)荷劑量的計(jì)算，Vd=0.23L/Kg,理想濃度=6mg/L,現(xiàn)有濃度=0mg/L,負(fù)荷劑量=(6-0)×0.23×體重=1.4×體重例2：妥布霉素的維持劑量，現(xiàn)有濃度=2mg/L,給予劑量=(6-2)×0.23×體重=0.92×體重2021/7/927舉例說(shuō)明(二）藥物的調(diào)整應(yīng)建立在實(shí)際藥物濃度檢測(cè)的基礎(chǔ)上，而臨床上常常根據(jù)現(xiàn)有資料。無(wú)據(jù)可查時(shí)，可根據(jù)藥物的蛋白結(jié)合率等參數(shù)來(lái)推算；當(dāng)Vd>0.6/0.7或藥物的蛋白結(jié)合率>80%,表明藥物清除很少2021/7/928Thanks!2021/7/929腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（一）按照腎功能損害程度，粗略估計(jì)經(jīng)腎排泄藥物的用量腎功能Ccr（ml/min）40~6010~40＜10Scr（μmol/L）177177~884＞884Bun（mmol/L）7.17.7~21.4＞21.4藥物用量正常量的75%~100%50%~75%25%~50%2021/7/930腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（二）應(yīng)用病人血清肌酐值（Scr）推算的公式：減量法的藥物劑量計(jì)算公式:

病人所需藥物劑量=正常人劑量/病人Scr（mg/dl）

解釋?zhuān)海?/p>

而藥物半衰期=血肌酐值×3式（2）正常人血肌酐值為1mg/dl式（3）將②、③式代入①式后即可得：患者所需藥物劑量=正常人劑量×

＝正常人劑量×＝正常人劑量/病人Scr（mg/dl）患者劑量正常人劑量藥物正常半衰期患者血中藥物半衰期藥物正常半衰期患者血中藥物半衰期1mg/dl×3病人Scr（mg/dl）×32021/7/931腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（三）延長(zhǎng)間期法的用藥間期計(jì)算公式:病人用藥間期=正常人用藥間期×病人血肌酐值2021/7/932腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（四）舉例:某一患者：其血肌酐為：442umol/L(5mg/dl)先鋒霉素Ⅵ腎功能正常時(shí)用量：1.0～2.0gq6h應(yīng)用減量法：0.2～0.4gq6h應(yīng)用延長(zhǎng)間期法：1.0～2.0gq30h2021/7/933腎功能不全病人用藥調(diào)