乙肝孕婦抗病毒策略講座

概述乙型肝炎病毒的慢性感染是全球性的公共衛(wèi)生問題，我國目前有HBV攜帶者約9600萬，女性占40%，孕婦攜帶乙肝病毒約5-10%，圍產(chǎn)期母嬰傳播是HBV最主要傳播途徑之一。自采取新生兒注射乙肝疫苗和高效價乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫以來，嬰兒感染率已明顯下降，但仍有約10%的嬰兒阻斷失敗。研究表明：母嬰阻斷失敗的主要原因是宮內(nèi)感染，而發(fā)生宮內(nèi)感染的嬰兒目前尚無補救措施。孕婦血清中HBV-DNA載量與母嬰傳播呈正相關，降低母血病毒載量能降低宮內(nèi)感染的風險。阻斷母嬰傳播是乙肝的源頭預防。2021/8/121“母嬰傳播”概念指乙型肝炎表面抗原陽性的母親；尤其是表面抗原、e抗原雙陽性的母親；在妊娠和分娩的過程中，將乙肝病毒傳播給胎兒或新生兒，引起嬰兒HBV感染的過程。2021/8/122母嬰傳播途徑一是宮內(nèi)傳播。嬰兒在母體內(nèi)通過血液循環(huán)而感染乙肝病毒，這種垂直傳播方式引起的感染約占5-15%，母嬰阻斷失敗主要發(fā)生在宮內(nèi)感染的病例。二是產(chǎn)程傳播。即在分娩時嬰兒的皮膚、黏膜擦傷或胎盤剝落時，母親血液中的病毒通過破裂的胎盤，進入臍帶血，而進入新生兒體內(nèi)。這一過程感染的可能性最大，這種情況也最為多見。羊水和陰道分必物也含有病毒，也可以傳播乙肝。三是分娩后。嬰兒與母親的密切接觸、母乳喂養(yǎng)，也可以傳播乙肝病毒。

2021/8/123母嬰傳播途徑2021/8/124母嬰傳播的高危因素

1、孕婦體內(nèi)乙肝病毒含量與母嬰傳播成正相關高風險：HBV-DNA>1×106copeis/ml;

低風險：HBV-DNA1×103-6copeis/ml；極低風險：HBV-DNA<1×103copeis/ml。

2、胎盤屏障的完整性3、胎兒的遺傳易感性

4、E抗原的相關性

2021/8/125乙型肝炎的母嬰傳播母嬰傳播是我國乙肝最主要的傳播途徑，估計有40%～50%的感染者是因母嬰傳播而感染如果不接受乙肝疫苗預防，乙肝媽媽所生的孩子60％在兩年內(nèi)可感染上乙肝病毒e抗原陽性的媽媽所生的孩子95%在一年內(nèi)表面抗原陽性。采取干預措施后母嬰傳播率在10%以下。IntJGynaecolObstet.1998;63:195-2022021/8/126宮內(nèi)感染2021/8/127胎盤結(jié)構2021/8/128產(chǎn)時感染NEnglJMed1976;294:746-92021/8/129產(chǎn)后感染/vaccines-documents/2021/8/1210乙型肝炎疫苗NSMedJ.1987;100:412-4.Hepatogastroenterology.1985;32:658.AmJDisChild1993;147:1316-20.2021/8/1211我國HBV感染率下降2021/8/1212乙肝后代疫苗免疫的失敗率

疫苗預防失敗率各家報道不一2021/8/1213HBVDNA陽性母親所生的新生兒，單用乙肝疫苗時免疫失敗率＞20%聯(lián)合高效價乙肝免疫球蛋白(HBIG)，仍有10%左右的嬰兒阻斷失敗這些免疫失敗的嬰兒大部分是產(chǎn)前宮內(nèi)感染引起的，而宮內(nèi)感染與母親血清HBVDNA水平密切相關乙肝寶寶疫苗免疫的失敗率

2021/8/1214母親HBV-DNA水平與母嬰傳播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.在沒有疫苗預防的情況下2021/8/1215母親HBV-DNA水平與母嬰傳播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.在沒有疫苗預防的情況下2021/8/1216抗病毒治療可有效抑制HBV復制2021/8/1217妊娠期間藥物安全性分類美國FDA根據(jù)妊娠期間藥物的安全程度把藥物分為五類：A類：動物實驗和臨床觀察未發(fā)現(xiàn)對胎兒有損害B類：動物實驗證實對胚胎沒有危害，但臨床研究未能證實或無臨床驗證資料C類：僅在動物實驗證實對胚胎有致畸或殺胚胎作用，但人類缺乏研究資料證實D類：臨床有資料證實對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權衡利弊后再用X類：證實對胎兒有危害，妊娠期禁用Hepatology,2007,45:1056-1075

2021/8/1218妊娠期間藥物安全性分類Hepatology,2007,45:1056-1075

拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱和替諾福韋被歸入B類如果應用這些藥物對于母親和胎兒所帶來的收益超過風險，則可以應用這些藥物。恩替卡韋和阿德福韋在動物實驗中證實有胚胎和胎兒毒性，被歸入C類。普通干擾素和聚乙二醇干擾素由于具有抗增殖作用在妊娠期間禁忌應用。2021/8/1219拉米夫定妊娠期安全性研究早期研究：妊娠38周的婦女對拉米夫定藥物動力學與非妊娠的成年婦女相同可透過胎盤經(jīng)乳汁分泌新生嬰兒的拉米夫定清除率僅為其他兒童的一半ClinPharmacokinet,1999,36(1):41-66.JInfectDis,1998,178(5):1327-1333.AmJObstetGynecol,2001,184(2):153-158.2021/8/1220拉米夫定妊娠期安全性研究Teratology,2001,63(1):26-37.

Psychopharmacology(Berl),2001,153(4):434-442.

NeurotoxicolTeratol,1999,21(4):365-373.

以后的研究表明：拉米夫定對動物沒有致畸性，對雌性和雄性的生殖能力也沒有影響只有在高劑量(500mg/kg)的情況下，可能對幼鼠出生后的行為有一定影響。我國的研究證明，拉米夫定對妊娠鼠及其幼仔均是安全的，并能有效降低母鼠的HBV-DNA水平。2021/8/1221拉米夫定妊娠期安全性研究藥品說明書遺傳毒性研究：拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉(zhuǎn)化實驗未顯示致突變活性，但在體外培養(yǎng)人淋巴細胞和小鼠淋巴瘤實驗中顯示出其微弱的致突變活性大鼠經(jīng)口給予拉米夫定2000mg/kg(血藥濃度為慢性乙型肝炎患者推薦臨床劑量的60-70倍)，未見明顯的遺傳毒性2021/8/1222拉米夫定妊娠期安全性研究藥品說明書生殖毒性研究：大鼠經(jīng)口給予拉米夫定4000mg/kg/天(血藥濃度為人臨床血藥濃度的80-120倍)，其生育力和斷奶后仔代的存活、生長、發(fā)育未受明顯影響大鼠和家兔分別給予拉米夫定4000和1000mg/kg/d(血藥濃度約為人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍)口服，均未表現(xiàn)出明顯的致畸作用

2021/8/1223拉米夫定妊娠期安全性研究藥品說明書生殖毒性研究：當家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥濃度相近時，出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高大鼠血藥濃度達到相當于人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時，未見此類現(xiàn)象發(fā)生。2021/8/1224拉米夫定：妊娠期安全性B類在艾滋病的治療中，拉米夫定被歸為妊娠期間安全程度的B類藥物，用于艾滋病的母嬰阻斷。2007年，在美國的一次肝病專家研討會上拉米夫定和替比夫定、恩曲他濱和替諾福韋被歸入乙肝妊娠期的B類藥物。2021/8/1225拉米夫定：妊娠期安全性B類Hepatology,2007,45:1056-1075

2021/8/1226拉米夫定阻斷HBV母嬰傳播目前已有多項研究表明在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的能有效地預防胎兒子宮內(nèi)HBV感染，減少乙肝疫苗免疫的失敗率，提高母嬰傳播阻斷率2021/8/1227美國提出乙肝母嬰阻斷路線圖2021/8/1228慢性乙肝女性妊娠期的治療大約1/3的乙肝女性在妊娠前即出現(xiàn)肝病活動，需要治療但是：干擾素的療效是有限的，只有不到30%的患者治療成功核苷(酸)類似物療程長，僅有12%的患者經(jīng)短期治療可以停藥2021/8/1229慢性乙肝女性妊娠期的治療如果中斷治療，有可能發(fā)生肝病加重，威協(xié)母嬰的安全停用拉咪呋定致乙型肝炎孕婦重度發(fā)作死亡一例。海峽醫(yī)藥2005年第17卷第四期報告。

這就意味著大部分接受治療的乙肝女性有可能需要在治療過程中受孕2021/8/1230拉米夫定在妊娠早期的安全性在HIV感染女性中的研究：在希望生育前需要服用拉米夫定和齊多夫定預防HIV的性傳播妊娠后繼續(xù)抗病毒治療，預防HIV的母嬰傳播所以，HIV感染的女性妊娠均需要全程服用拉米夫定和齊多夫定治療。JInfectDis,1998,178(5):1327-33Lancet,1999,354(9184):1084-9

2021/8/1231拉米夫定在妊娠早期的安全性美國抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物妊娠登記處在2003年7月已經(jīng)監(jiān)測到3583例使用了抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物(拉米夫定、那非那韋、奈韋拉平、司他夫定和齊多夫定)的母親所生嬰兒，其中1391例在妊娠早期即使用藥物治療。結(jié)論：新生兒異常率沒有高于CDC提供的群體監(jiān)測數(shù)據(jù)3.1%

AmJObstetGynecol,2004,191(3):985-92

2021/8/1232替比夫定在妊娠期的應用替比夫定屬于妊娠期安全程度的B類藥物，其優(yōu)勢在于：抗病毒作用比拉米夫定強而快第1年的病毒耐藥率低在妊娠晚期有可能更快地達到抑制病毒復制的目的，降低病毒載量，減少母嬰傳播阻斷的失敗率。2021/8/1233替比夫定在妊娠期的應用替比夫定上市時間較短（3年），在妊娠期應用的安全性數(shù)據(jù)較少。不良反應：肌病發(fā)生率：0.3%～0.88%周圍神經(jīng)病發(fā)生率：0.3%因此，盡管該藥屬于妊娠期間安全程度的B級，但它對胎兒的影響還有待于更多的臨床資料證實。2021/8/1234展望未來的替諾福韋替諾福韋即將在我國進行臨床試驗，國外的研究已經(jīng)證實：替諾福韋的抗病毒效果較強：治療12個月時85%的患者血清中HBV-DNA消失；替諾福韋的耐藥率較低，與拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋無相同耐藥位點，且對阿德福韋酯應答不佳的患者仍然有效；替諾福韋屬于妊娠期安全程度B類藥物，且已經(jīng)用于HIV感染的妊娠婦女，并有少量安全性數(shù)據(jù)。

2021/8/1235孕期用藥拉米夫定組：孕28周起服用拉米夫定100mg/日至產(chǎn)后1月。替比夫定組：孕28周起服用替比夫定600mg/日至產(chǎn)后1月。對照組不用藥物干預。其他入選標準、孕期監(jiān)測、分娩期處理、新生兒聯(lián)合免疫等都一樣，比較兩種藥物的療效優(yōu)勢、藥物副反應、胎兒安全性影響等。2021/8/1236檢測指標干預組孕婦每月一次檢測血清HBV-DNA定量、肝功能、心肌酶譜，胎兒B超+常規(guī)孕檢項目等；監(jiān)測HBV-DNA載量下降情況，評價抗病毒治療效果。胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育監(jiān)測；服藥的順從性及副反應。對照組孕婦亦接受相同的孕期監(jiān)測。2021/8/1237聯(lián)合免疫新生兒聯(lián)合免疫被動免疫：出生24小時內(nèi)、1月分別注射高效價乙肝免疫球蛋白200單位；主動免疫：重組酵母乙肝疫苗10μg于0、1、6月齡分別注射。嬰兒于出生24小時內(nèi)、7月、12月齡時抽股靜脈血查乙肝五項，采用進口雅培試劑檢測，如乙肝五項中HBsAg陽性，加查HBV-DNA定量，判斷比較評價兩組母嬰阻斷的效果。2021/8/1238初步結(jié)果孕28周開始服藥4W：HBV-DNA下降2-3個對數(shù)；8W：HBV-DNA下降3-4個對數(shù)；12W：HBV-DNA下降至103-4或轉(zhuǎn)陰。替比夫定的降病毒效果優(yōu)于拉米夫定（快而持久）拉米夫定將病毒速度慢且易反跳不穩(wěn)定。母嬰配對檢測乙肝五項：宮內(nèi)感染率低于對照組。2021/8/1239母嬰阻斷效果評價母嬰阻斷成功標準：新生兒出生后12個月隨訪期內(nèi)HBsAg陰性，同時HBsAb陽性且滴度≥10IU/L。母嬰阻斷失敗標準：新生兒出生后12個月隨訪期內(nèi)HBsAg和HBcAb均為陽性，伴有或不伴有HBeAg陽性。免疫無應答標準：新生兒出生后12個月隨訪期內(nèi)HBsAg和抗-HBs均為陰性，無論HBeAb及HBcAb陽性或陰性。免疫低應答標準：新生兒出生后12個月隨訪期內(nèi)HBsAg陰性，抗-HBs陽性但滴度<10IU/L。宮內(nèi)感染標準：新生兒出生后在注射疫苗和HBIG前外周靜脈血HBsAg陽性且規(guī)范主被動聯(lián)合免疫而持續(xù)1年仍陽性。2021/8/1240免疫耐受期：高病毒載量HBV-DNA≥107

拷貝/ml；在妊娠后期(孕28周)，知情選擇抗病毒治療，夫婦雙方自愿情況下簽署知情同意書后用藥；拉米夫定100mgQD或替比夫定600mgQD；產(chǎn)后1個月再評價、并根據(jù)患者的病情及意愿停藥。抗病毒治療目的是降低母血HBV-DNA水平，淡化母嬰傳播的風險，減少宮內(nèi)感染率及分娩期血源性傳播。乙肝育齡婦女抗病毒治療策略2021/8/1241免疫清除期：ALT＞2×ULN，HBV-DNA≥105

拷貝/ml，如果近期不計劃妊娠，建議選擇的抗病毒藥物：干擾素：有較高的e抗原血清轉(zhuǎn)換率，療程較短，停藥后病毒學反跳較少，與核苷類藥物無交叉耐藥性。阿德福韋：屬于妊娠期間藥物的安全程度的C類，有腎損害，不適合妊娠期使用，但有1/4的患者可能發(fā)生e抗原血清轉(zhuǎn)換而停藥，又與拉米夫定、替比夫定無交叉耐藥性。乙肝育齡婦女抗病毒治療策略2021/8/1242免疫清除期：ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷貝/ml如果近期不計劃妊娠，不要選擇的藥物拉米夫定和替比夫定：留作妊娠期可能使用的藥物，避免過早使用，導致耐藥恩替卡韋：屬于妊娠期間藥物的安全程度的C類，妊娠期使用有一定的風險，e抗原血清轉(zhuǎn)換率低，與拉米夫定和替比夫定有交叉耐藥性乙肝育齡婦女抗病毒治療策略2021/8/1243免疫清除期：ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷貝/ml如果近期準備妊娠，可以討論使用的抗病毒藥物：拉米夫定：在妊娠婦女中應用的安全數(shù)據(jù)較多，但需要注意對耐藥的監(jiān)測。替比夫定：抗病毒作用比拉米夫定強，第1年的耐藥率低于拉米夫定，但在妊娠婦女中應用的安全數(shù)據(jù)少，加強監(jiān)測，需要慎重。注意：用藥前要告知孕婦及其家屬可能的風險。乙肝育齡婦女抗病毒治療策略2021/8/1244乙肝育齡女性抗病毒治療路線圖HepatitisMonthly2008;8(1):71-742021/8/1245拉