治療藥物監(jiān)測(cè)

治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）

Therapeuticdrugmonitoring2021/4/261本章內(nèi)容一、治療藥物監(jiān)測(cè)的定義及意義二、血藥濃度與藥效的關(guān)系三、治療藥物監(jiān)測(cè)的指征四、治療藥物監(jiān)測(cè)應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題五、治療藥物監(jiān)測(cè)的步驟2021/4/262

一、治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeuticdrugmornitoring，TDM）采用現(xiàn)代分析測(cè)定手段，定量測(cè)定血液或其他體液中藥物或其代謝產(chǎn)物的濃度，并將測(cè)得的數(shù)據(jù)運(yùn)用藥物動(dòng)力學(xué)原理擬合成各種數(shù)學(xué)模型，求算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，制定最佳給藥方案，實(shí)現(xiàn)給藥個(gè)體化；2021/4/263TDM的臨床意義使給藥方案?jìng)€(gè)體化藥物過(guò)量中毒的診斷判斷用藥的依從性2021/4/264（一）個(gè)體化給藥人體對(duì)藥物的反應(yīng)存在著相當(dāng)大的個(gè)體差異，在使用教科書或藥品說(shuō)明書推薦的平均劑量后，并非所有病人都能得到有效的治療，對(duì)有些病人無(wú)效，而對(duì)另一些病人則可能出現(xiàn)了毒性反應(yīng)。2021/4/265

顯然，不同的病人對(duì)劑量的需求是不同的。例如，氫氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血壓藥的每日劑量在不同病人相差4～50倍。2021/4/266

由于對(duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異，治療用藥必須遵循“個(gè)體化”原則，即所用劑量必須因人而異。只有針對(duì)不同病人的具體情況制定出給藥方案，才能使藥物治療安全有效。2021/4/267

大量的臨床實(shí)踐證明，開展治療藥物監(jiān)測(cè)和實(shí)行個(gè)體化給藥方案從而擺脫經(jīng)驗(yàn)式治療后，使合理用藥水平有了顯著提高。通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)和個(gè)體化給藥，使癲癇發(fā)作的控制率從47%提高到74%。2021/4/268

在開展治療藥物監(jiān)測(cè)前，老年心衰病人地高辛的中毒率可高達(dá)44%，經(jīng)治療藥物監(jiān)測(cè)及給藥方案調(diào)整后，地高辛的中毒率可控制在5%以下。2021/4/269（二）藥物過(guò)量中毒的診斷

測(cè)定血漿藥物濃度可為藥物過(guò)量中毒的診斷與治療提供重要依據(jù)，特別是對(duì)一些只靠臨床觀察不易確診的病例更是必要。

2021/4/26109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:02:38PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3

例如撲熱息痛的氧化代謝的中間產(chǎn)物有肝毒性，可致急性肝壞死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可減輕其肝臟的毒性，但服用中毒劑量的撲熱息痛的初期中毒癥狀并不明顯，一般在用藥三天后才出現(xiàn)，此時(shí)已延誤了治療機(jī)會(huì)，進(jìn)行血藥濃度測(cè)定可達(dá)到早期診斷與治療的目的。2021/4/2612（三）判斷病人用藥的依從性所謂依從性是指病人是否遵醫(yī)囑用藥。在臨床上有時(shí)藥物治療效果差并非由于治療方案不當(dāng)所致，而是由于病人未按醫(yī)囑用藥。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)外有50%以上的病人未按醫(yī)囑用藥，表現(xiàn)為非依從性，從而導(dǎo)致治療失敗。2021/4/2613

通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)可及時(shí)發(fā)現(xiàn)病人在治療過(guò)程中是否停藥、減量或超量用藥，進(jìn)而說(shuō)服病人應(yīng)按醫(yī)囑用藥。2021/4/2614二、血藥濃度與藥效的關(guān)系

一般來(lái)說(shuō)，受體部位的藥物濃度與其藥物效呈正相關(guān)，而且受體部位的藥物濃度與血漿藥物濃度存在平行關(guān)系。藥物須以一定速度和足夠濃度達(dá)到作用部位（受體部位）才能產(chǎn)生其治療作用。2021/4/2615但因目前科技水平的限制，受體部位的藥物濃度難以直接測(cè)定。對(duì)多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)，受體部位的藥物濃度與血漿藥物濃度存在平行關(guān)系，作用強(qiáng)度與血藥濃度的關(guān)系比作用強(qiáng)度與劑量之間的關(guān)系密切得多。2021/4/2616不同種屬的動(dòng)物在相同的血藥濃度時(shí)可產(chǎn)生極為相似的藥理作用。按100mg/kg同樣劑量的環(huán)己巴比妥給予小鼠、家兔和大鼠，由于生物轉(zhuǎn)化速率不同而使其睡眠時(shí)間相差4～7倍，而三種動(dòng)物在轉(zhuǎn)醒時(shí)的血藥濃度均在60g/ml左右。2021/4/2617有些藥物雖然有效劑量種屬差異很大，但有效血藥濃度非常相近。例如，保泰松抗炎作用的劑量在兔和人相差幾十倍，但其有效血藥濃度都在100～150g/ml之間。2021/4/2618苯妥英鈉抗癲癇與抗心律失常的有效血藥濃度為10～20g/ml。當(dāng)血藥濃度增至20～30g/ml時(shí)出現(xiàn)眼球震顫，至30～40g/ml時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)，超過(guò)40g/ml可出現(xiàn)精神異常。地高辛的血濃度在1～2ng/ml時(shí)出現(xiàn)強(qiáng)心作用，當(dāng)其血藥濃度在3ng/ml時(shí)可出現(xiàn)中毒癥狀。2021/4/2619多數(shù)藥物的血藥濃度與藥物效應(yīng)之間存在著良好的相關(guān)性。實(shí)際上，這也是實(shí)施治療藥物監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)。通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)可了解所用劑量的治療水平，從而指導(dǎo)臨床對(duì)用藥劑量進(jìn)行反饋調(diào)整，使血藥濃度處在有效范圍之內(nèi)，以避免藥物中毒或治療無(wú)效。2021/4/2620

根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個(gè)范圍：無(wú)效范圍、治療范圍與中毒范圍

血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系治療范圍中毒范圍無(wú)效范圍C最大耐受濃度最小有效濃度2021/4/2621治療范圍——又稱有效血藥濃度范圍，是指最小有效濃度（minimumeffectconcentration,MEC）與最大耐受濃度（maximumtoleratedconcentration,MTC）之間的范圍。2021/4/2622

臨床上常將治療范圍內(nèi)的血藥濃度值作為個(gè)體化給藥的目標(biāo)值。就多數(shù)人來(lái)說(shuō)，血藥濃度在治療范圍之內(nèi)，藥物顯效而無(wú)毒。低于其下限，療效不佳；高于其上限，常致毒性反應(yīng)。2021/4/2623三、治療藥物監(jiān)測(cè)的指征在臨床上并非所有藥物都需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。當(dāng)藥物本身具有快速而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)就可不必進(jìn)行血藥濃度測(cè)定。例如，抗高血壓藥，血壓值是快速而簡(jiǎn)便的藥效指標(biāo)，測(cè)定血壓下降的程度，就可知道藥物作用強(qiáng)弱并能對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。2021/4/2624同樣，利尿藥（以體重為藥效指標(biāo)）、口服抗凝血藥（以凝血酶原時(shí)間為藥效指標(biāo)）或降血糖藥（以血糖為藥效指標(biāo)）等都不需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。對(duì)于毒性小且有效治療濃度范圍很大的藥物，亦無(wú)需進(jìn)行血藥濃度測(cè)定。2021/4/2625下列情況可進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)：

（一）治療指數(shù)低的藥物（二）具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物（三）治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分（四）肝腎心功能不全（五）合并用藥2021/4/2626（一）治療指數(shù)低的藥物治療指數(shù)低的藥物，其有效血藥濃度范圍狹窄，治療量與中毒量十分接近，易產(chǎn)生毒副作用，故應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。

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如地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺、氨茶堿、氨基苷類抗生素、抗癲癇藥、甲氨喋呤等。這些藥物常需根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)原理以及病人的治療藥物監(jiān)測(cè)的具體結(jié)果，仔細(xì)設(shè)計(jì)和調(diào)整給藥方案。2021/4/2628（二）具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物這類藥物在體內(nèi)的消除能力有一定限度，即體內(nèi)消除藥物的能力易為藥物用量所飽和。當(dāng)出現(xiàn)飽和限速時(shí)，劑量稍有增加其血藥濃度可超比例的增加，半衰期也隨著劑量增加而延長(zhǎng)，藥物易在體內(nèi)蓄積而發(fā)生中毒。如苯妥英鈉、水楊酸類、茶堿、保泰松等。2021/4/2629（三）治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分地高辛對(duì)室上性心律失常有治療作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反應(yīng)。測(cè)定血漿藥物濃度有助于區(qū)分該心律失常是由于用藥劑量不足或用藥過(guò)量所致。2021/4/2630

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有兩例心房纖顫病人，服用常量地高辛后，心室率仍不減慢。經(jīng)血藥濃度測(cè)定發(fā)現(xiàn)一人血藥濃度為2.9ng/ml，已達(dá)到中毒濃度；另一人的血藥濃度僅為0.7ng/ml，低于有效血濃度。前一個(gè)病人減量，避免了毒性進(jìn)一步加劇，后一個(gè)病人增加劑量，心室律得以控制。2021/4/2631（四）肝、腎、心功能不全肝功能不全或衰竭的病人，使用經(jīng)肝代謝的藥物（利多卡因、茶堿等）消除變慢，血漿中藥物結(jié)合蛋白減少。腎功能不全或衰竭的病人，使用經(jīng)腎排泄的藥物（氨基苷類抗生素等）排泄減少。2021/4/2632心功能不全或衰竭的病人，心輸出量減少，使肝、腎血流量減少致使藥物（利多卡因等）消除變慢。在這些情況下常需通過(guò)測(cè)定血藥濃度進(jìn)而對(duì)劑量進(jìn)行反饋調(diào)整。2021/4/2633（五）合并用藥合并用藥常致藥物相互作用而使藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄發(fā)生改變，可通過(guò)測(cè)定血藥濃度對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。例如奎尼丁與地高辛合用可使地高辛的血藥濃度增加2.5倍，應(yīng)減少地高辛給藥劑量以避免藥物中毒。2021/4/2634

長(zhǎng)期合并使用肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑時(shí)，導(dǎo)致藥物代謝改變，亦可使血藥濃度降低或升高。2021/4/2635

有關(guān)治療藥物監(jiān)測(cè)的具體藥物品種，常隨實(shí)驗(yàn)室條件和醫(yī)院性質(zhì)的不同而異。

目前在臨床上常進(jìn)行監(jiān)測(cè)的藥物。2021/4/2636類別藥物抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、撲米酮、乙琥胺、卡馬西平三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗躁狂藥碳酸鋰解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕藥水楊酸2021/4/2637強(qiáng)心苷類地高辛、洋地黃毒苷抗心律失常藥利多卡因、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、胺碘酮治療哮喘藥茶堿抗生素類慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、鏈霉素、氯霉素、萬(wàn)古霉素免疫抑制藥環(huán)孢素抗腫瘤藥甲氨蝶呤2021/4/2638四、治療藥物監(jiān)測(cè)應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題（一）TDM常用的生物樣品1、血液可以反映藥理作用的強(qiáng)弱；多次取樣，病人不易接受；濃度（μg/ml）50~100＞250350~400550~850850~11001250~14001600~1800水楊酸鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕抗炎輕度中毒中度中毒重度中毒致死濃度（μg/ml）10~2020~3030~40＞40苯妥英鈉抗驚厥抗心律失常眼球震顫運(yùn)動(dòng)失調(diào)精神異常2021/4/2639影響血藥濃度的因素：生理因素：年齡、性別、肥胖、遺傳等；病理因素：肝、腎、心臟、胃腸疾患等；藥物因素：制劑因素、藥物相互作用等；2021/4/26402、尿液內(nèi)源性物質(zhì)干擾血藥濃度測(cè)定；不便多次采血；原形排泄量應(yīng)大于70%；尿藥濃度波動(dòng)性較大；2021/4/26413、唾液主要反映血漿中的游離型藥物濃度；血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，唾液濃度低；病人不受痛苦，易接受；唾液的采集：自然取樣、物理及化學(xué)刺激；2021/4/2642(二)血藥濃度的測(cè)定方法光譜法色譜法免疫法2021/4/26431.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點(diǎn)：a：設(shè)備簡(jiǎn)單b：費(fèi)用低廉缺點(diǎn)：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差2021/4/26442.色譜法氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點(diǎn)：a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳b：可對(duì)多種藥物同時(shí)檢測(cè)缺點(diǎn)：a：技術(shù)要求高b：預(yù)處理繁瑣c：通量不夠2021/4/2645液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）——確定分子結(jié)構(gòu)高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)——手性藥物2021/4/26463.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結(jié)合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）2021/4/2647五、步驟2021/4/26489、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20235:02:38PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月23*03-2月-23*03February202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。**2/3/202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。***03-2月-23謝謝大家2021/4/26499、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20235:02:38PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。