級(jí)生物工程藥物化學(xué)激素

第十一章激素（Hormones）第三節(jié)甾體激素

甾體激素，包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素，它是一類(lèi)維持生命、保持正常生活、促進(jìn)性器官發(fā)育、維持生育的重要生物活性物質(zhì)。它們通過(guò)血液傳遞，以很小的劑量在靶細(xì)胞上與受體結(jié)合而起作用，具有極高的專(zhuān)屬性。當(dāng)體內(nèi)甾體激素水平下降或缺乏時(shí)，機(jī)體就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的癥候群，喪失生殖力，甚至危及生命。

發(fā)展歷程30年代起步階段，從動(dòng)物腺體中提取分離，如睪丸素、雌二醇等，闡明結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)室合成成功40年代，實(shí)用化階段，采用薯芋皂素為原料，合成甾類(lèi)藥物，特別是氫化可的松的獲得對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療意義重大50至60年代，甾類(lèi)避孕藥物，人類(lèi)控制生育70年代，甾類(lèi)藥物全合成實(shí)現(xiàn)工業(yè)化結(jié)構(gòu)、立體化學(xué)和分類(lèi)甾類(lèi)藥物的命名作用機(jī)理學(xué)習(xí)內(nèi)容結(jié)構(gòu)、立體化學(xué)和分類(lèi)基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷并多氫菲5α–系5β–系膽甾烷系，A、B環(huán)反式稠合類(lèi)甾烷系，A、B環(huán)順式稠合甾類(lèi)藥物的基本母核甾體藥物的分類(lèi)雄性激素雌性激素孕激素性激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素甾類(lèi)藥物的命名

指出母核分子中的不飽和鍵必須指明其位置和數(shù)目羥基、甲基、鹵素作為取代基，在指明位置的同時(shí)，必須指明α

或β構(gòu)型如具有酯結(jié)構(gòu)，一般以XX酸酯結(jié)束17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇

孕甾-4-烯-3，20-二酮6α-甲基-17α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯

11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羥基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮D-（-）17α乙炔基-17β-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮

16α-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯一、甾體雌激素（Estrogens）雌性激素是雌性動(dòng)物卵巢分泌的一類(lèi)甾體激素，具有廣泛的生物活性，促進(jìn)雌性附性器官發(fā)育以及副性征的維持，對(duì)機(jī)體的代謝、內(nèi)分泌、骨骼生長(zhǎng)、皮膚等方面有明顯的作用。主要用于閉經(jīng)、卵巢功能不全、更年期綜合癥等。發(fā)展雌性激素是甾類(lèi)激素中最早發(fā)現(xiàn)的30年代，已經(jīng)從孕婦的尿液中分離得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后來(lái)知道前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產(chǎn)物，三者的活性為100：10：3雌二醇由睪酮芳構(gòu)化得到雌二醇雌酚酮雌三醇雌二醇轉(zhuǎn)化

雌二醇口服無(wú)效，雖然在胃腸道迅速吸收，但在肝臟很快被代謝。雌性激素的結(jié)構(gòu)改造1、酯化(成為前藥，長(zhǎng)效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌二醇二丙酸酯2、炔化和醚化（可以口服）（炔雌醇）乙炔雌二醇炔雌醚二、非甾體雌激素及抗雌激素非甾體雌激素主要有二苯乙烯類(lèi)抗雌激素主要有三苯乙烯類(lèi)雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（順式）非甾雌激素（雌性激素的人工合成代用品）雌性激素的構(gòu)效關(guān)系雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基，17β-羥基是必須的，且保持一定距離甾類(lèi)母核不是必須的

適應(yīng)癥

靶器官氯米芬不育癥

卵巢他莫昔芬乳腺癌

乳腺雷洛昔芬骨質(zhì)疏松

骨骼具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的抗雌激素三、雄性激素及蛋白同化激素（AndrogensandAnabolicAgents）

發(fā)展

1931年，Butenandt從15噸男性尿液中提取到的15mg化合物1935年David從公牛睪丸中分離出的化合物，這是最早獲得的天然雄性激素純品，同年全合成成功。

雄性激素主要是在睪丸間質(zhì)細(xì)胞在腺垂體分泌的LH刺激下分泌的，其中以睪丸酮的生物活性最強(qiáng)，主要在肝臟滅活。早期，人們利用從動(dòng)物腺體獲得的睪丸素作為雄性激素替補(bǔ)治療藥物。雄性激素的主要用途是補(bǔ)充內(nèi)源性激素不足以及功能性子宮出血和子宮肌瘤等。睪丸素口服不吸收，需制成丙酸酯后肌注給藥。睪丸酮的結(jié)構(gòu)修飾一、酯化

1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性提高

2、酯化后脂溶性增加，長(zhǎng)效二、17α-烴基的引入提高17-羥基的穩(wěn)定性，如甲基睪丸素（甲睪酮）可以口服蛋白同化作用，指可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達(dá)，同時(shí)促進(jìn)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨細(xì)胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。蛋白同化作用在雄性激素研究中發(fā)現(xiàn)，睪丸酮不僅具有雄性激素作用，還有顯著的蛋白同化作用。臨床上利用蛋白同化激素來(lái)糾正機(jī)體的失氮狀態(tài)，治療病后虛弱、早產(chǎn)兒、老年?duì)I養(yǎng)不良、消耗性疾病通過(guò)結(jié)構(gòu)改造試圖將蛋白同化激素和雄激素作用完全分開(kāi)的目的沒(méi)有實(shí)現(xiàn)，用M/A分化指數(shù)表示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。蛋白同化激素5α-H，17α-甲基睪丸素類(lèi)羥甲烯龍（康復(fù)龍）M/A10司坦唑醇（康力龍）M/A120內(nèi)酯龍M/A13-1419-去甲基睪丸素類(lèi)苯丙酸諾龍M/A10諾乙雄龍

乙烯雌醇M/A15甾體化合物的雄性激素和同化激素相對(duì)活性化合物AMM/A丙酸睪丸素111苯丙酸諾龍1.50.1510羥甲烯龍（康復(fù)龍）4.090.3910.5司坦唑醇（康力龍）300.25120雄性激素的構(gòu)效關(guān)系具有5α-雄甾烷的基本母核，甾類(lèi)骨架是必須的17β-羥基對(duì)雄性激素的活性是重要的四、孕激素（Progestins）

孕激素是由黃體所分泌，又稱(chēng)黃體激素，天然黃體激素主要有黃體酮，它對(duì)子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、維持性周期、保持懷孕起重要作用。臨床上用于先兆流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥。孕激素也是女用避孕藥物的主要成分。黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射。妊娠素

有意思的是，在尋找口服孕激素的研究中，第一個(gè)成為口服有效藥物的不是黃體酮衍生物，而是睪丸素的衍生物，即乙炔睪丸素（妊娠素或炔孕酮），它是在研究睪丸酮的17α-烷基衍生物時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的，沒(méi)有料到，當(dāng)17α引入炔基時(shí)，化合物失去雄激素活性而顯示孕激素活性，且口服有效。孕激素結(jié)構(gòu)修飾以及構(gòu)效關(guān)系1、C17α-OH酯化（長(zhǎng)效）17α-乙酰氧基黃體酮己酸孕酮（注射給藥，長(zhǎng)效）2、C6–取代（代謝障礙化，可以口服）醋酸甲羥孕酮醋酸氯地孕酮醋酸甲地孕酮藥物孕激素作用17α-乙酰氧基黃體酮117α-乙酰氧基6α-甲基26017α-乙酰氧基6位雙鍵30017α-乙酰氧基6-甲基，6位雙鍵500結(jié)構(gòu)修飾的效應(yīng)孕激素的構(gòu)效關(guān)系4-烯-3-酮是必須基團(tuán)6位甲基、鹵素取代或引入雙鍵能增加孕激素活性16位鹵素或羥基取代有利于增加活性17a-位羥基取代后酯化使藥物口服有效17位兩個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)是必須的，可是是乙?；?，也可以是乙炔基，甚至是乙基。18位可以是甲基也可以是乙基19位可以去角甲基五、甾體避孕藥大多數(shù)的口服避孕藥是孕激素和雌激素的復(fù)合物。妊娠素炔諾酮

避孕藥物甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式主要用于婦女臨床上長(zhǎng)期使用，安全、有效六、抗孕激素（抗早孕藥）米非司酮（Ru-486）20世紀(jì)80年代由法國(guó)羅氏公司開(kāi)發(fā)抗孕唑七、腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticoids）概況和發(fā)展腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱(chēng)，腎上腺皮質(zhì)是維持生命所必須的分泌器官，外層束狀帶，分泌醛固酮，中間為囊狀帶，分泌皮質(zhì)醇，里層為網(wǎng)狀帶，分泌雄激素。早在1937年就已經(jīng)知道哺乳動(dòng)物的腎上腺能分泌一系列與生命相關(guān)的物質(zhì)，到目前為止，共分離到47種甾類(lèi)物質(zhì)，其中7種化合物生物活性最強(qiáng)，如氫化可的松.鹽皮質(zhì)激素醛固酮

醛固酮（半縮醛式）去氧皮質(zhì)醇為皮質(zhì)激素中最重要的一類(lèi)對(duì)機(jī)體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能提高機(jī)體對(duì)抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。皮質(zhì)激素的副作用，長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負(fù)氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。

糖皮質(zhì)激素氫化可的松可的松化學(xué)結(jié)構(gòu)改造C-21酯衍生物（如：醋酸氫化可的松）醋酸氫化潑尼松A環(huán)（1位雙鍵引入）6α-甲基氫化潑尼松6α–氟氫化可的松B環(huán)（C-6的修飾）9α-氟氫化可的松B環(huán)（9位鹵代，6，9位同時(shí)取代）C環(huán)C11β-OH是必須的，D環(huán)（C16羥基化）氟輕松醋酸膚輕松（醋酸曲安奈德）布地縮松該品局部抗炎活性是氫可的1000倍，可用于支氣管哮喘治療地塞米松倍他米松D環(huán)（C16甲基的引入）氫化可的松琥珀酸鈉地塞米松磷酸鈉其他常用皮質(zhì)激素的糖代謝和鹽代謝效應(yīng)藥物劑量（mg）糖代謝效應(yīng)鹽代謝效應(yīng)氫化可的松201.01.0可的松250.80.8潑尼松53.50.6氫化潑尼松54.00.66α-甲基氫化潑尼松45.00去炎松45.009α–氟氫化可的松0.110800藥物劑量（mg）糖代謝效應(yīng)鹽代謝效應(yīng)地塞米松0.75300倍他米松0.6350膚輕松1000醛固酮0.280011-去氧皮質(zhì)酮0400第六節(jié)甾類(lèi)藥物的合成甾類(lèi)藥物的獲得：動(dòng)物臟器提取法----已成為歷史全合成法-----僅限于個(gè)別化合物常用方法：-----仿生合成，如黃體酮模仿體內(nèi)方法，通過(guò)17步反應(yīng)得到------以植物皂甙為原料的半合成法甾類(lèi)藥物的合成醋酸孕甾雙烯醇酮和醋酸去氫表雄酮的合成雄性激素的合成雌激素合成黃體酮的合成氫化可的松的合成醋酸孕甾雙烯醇酮醋酸去氫表雄酮的合成薯芋皂素假薯芋皂素二乙酸酯醋酸孕甾雙烯醇酮醋酸去氫表雄酮Beckmann重排、水解返回1、水解2、沃氏氧化睪丸素甲基睪丸素丙酸睪丸素1、格氏反應(yīng)2、水解沃氏氧化（少量）丙酸酐/吡啶雄性激素的合成返回雌激素合成雌二醇炔雌醇返回炔諾酮的合成返回黃體酮的合成返回氫化可的松的合成沃氏氧化梨頭霉菌返回環(huán)氧化、開(kāi)環(huán)過(guò)程：雄激素拮抗劑1、抗雄激素（與DHT競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體）環(huán)丙孕酮奧生多龍2、雄激素生物合成抑制劑（通過(guò)對(duì)酶的抑制，降低或阻斷雄激素特別是DHT的來(lái)源）二甲去氫孕酮非那利得（非那甾胺）非那利得（非那甾胺）17β-(N-叔丁基氨基甲酰）-4