肺動脈高壓研究進展

PAH–Wheredowestandin2015?第5屆肺高壓國際研討會:

PH進展的影響因素在適當的遺傳背景下，基因表型與病理生理學損傷的相互作用，可能放大PH的嚴重程度，通常伴隨著更深層次的重塑和更糟糕的臨床預后TuderRM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D4-12.時間肺血管功能異常的嚴重程度遺傳非易感性病毒炎癥缺氧藥物/毒素等遺傳易感性表型改變第5屆肺高壓國際研討會:

PH的改良分類法1.肺動脈高壓1.1特發(fā)性PAH1.2遺傳性PAH1.2.1BMPR21.2.2ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK31.2.3未知1.3藥物和毒素誘導的1.4相關因素的1.4.1結締組織疾病1.4.2HIV感染1.4.3門脈高壓1.4.4先天性心臟病1.4.5血吸蟲病1’肺靜脈阻塞性疾病和／或肺毛細血管瘤1’’新生兒持續(xù)性PH(PPHN)2.LHD導致的PH2.1左室收縮功能異常2.2左室舒張功能異常2.3瓣膜病2.4先天性/獲得性左心流入道/流出道梗阻3.肺病和／或缺氧導致的PH3.1COPD3.2間質性肺病3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4睡眠呼吸障礙3.5肺泡低通氣障礙3.6慢性高原病3.7發(fā)育不良性肺病4.CTEPH5.多因素機制不明的PH5.1血液?。郝匀苎载氀?骨髓增生性疾病,脾切除5.2系統性疾病:結節(jié)病,肺組織細胞病,淋巴管肌瘤病5.3代謝性疾病:糖原儲積癥,戈謝病,甲狀腺疾病5.4其他:腫瘤壓迫,纖維素性縱膈炎,慢性腎衰,節(jié)段性PHSimonneauG,etal.JAmCollCardiol2013;62:D34-41.COPD:慢性阻塞性肺病;CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高壓;

LHD:左心疾病;LV:左心室第5屆肺高壓國際研討會:

PAH-CHD的最新臨床分類PAH-CHD的臨床分類艾森曼格綜合征包括存在心臟內外的大缺損引起的體-肺分流，并隨著時間逐漸進展為嚴重的PVR升高，及反向分流（肺-體分流）或雙向分流；紫紺，繼發(fā)性紅細胞增多癥，通常累及多個臟器左向右分流可以糾正的*不可以糾正的包括中到大的缺損；PVR輕度至中度升高；體－肺分流仍然存在，但紫紺不是特征性表現PAH同時伴隨CHD存在輕微心臟缺損的情況下，PVR明顯升高，即心臟缺損本身不能夠導致PVR升高；臨床表現與IPAH極相似。禁忌缺損修補。術后PAH修補CHD后，PAH可能在術后立即持續(xù)存在，或在術后幾個月或數年復發(fā)／出現，即使沒有嚴重的術后血流動力學表現。臨床表現通常兇險。SimonneauG,

etal.JAmCollCardiol2013;62:D34-41.*可以通過手術或血管介入術矯正。CHD:先天性心臟病;IPAH:特發(fā)性PAH;PVR:肺血管阻力第5屆肺高壓國際研討會:

PAH的血流動力學定義PAWP

≤15mmHg平均PAP

≥25mmHgPVR>3WoodunitsPAP:肺動脈高壓;PAWP:肺動脈楔壓;PVR:肺血管阻力PH的定義PAH的定義平均PAP

≥25mmHgHoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.是是第5屆肺高壓國際研討會:

PAH的診斷HoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.癥狀，體征，提示肺高壓的病史考慮最常見的肺高壓病因（如左心疾病，肺病）超聲心動圖符合肺高壓表現?不太可能是PH病史，體征，風險因素，ECG，

X光，肺功能檢查（包括DLCO），考慮行血氣分析，HR-CT考慮其他原因或復查確診心臟或肺部疾病?沒有嚴重PH/RV功能障礙的征象有嚴重PH/RV功能障礙

的征象V/Q掃描不符合（unmatched）灌注缺損?治療潛在疾病轉診給肺高壓專家／中心可能是CTEPH

CT血管造影，RHC加PA(PEA專家／中心)RHC

mPAP≥25mmHg,PAWP

≤15mmHg,PVR>3Woodunits可能是PAH

特殊診斷學檢查考慮其他原因是否否是否是否CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高壓;DLCO:一氧化碳彌散量;ECG:心電圖;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺動脈壓;PA:肺動脈造影;PAWP:肺動脈楔壓;PEA:肺動脈內膜切除術;PVR:肺血管阻力;

RHC:右心導管;RV:右心室;V/Q:通氣/灌注比第5屆肺高壓國際研討會：

PAH篩選建議關于篩查PAH高危人群的推薦意見對于沒有癥狀的、伴有SSc類疾病的患者，推薦每年篩查PAH篩查應包括兩個步驟，第一個階段是臨床評估，如果發(fā)現異常，則進行超聲心動圖檢查，并考慮行RHC對于伴SSc的患者，篩查項目應該是科學方案或者登記研究的一個組成部分（如果可能）對于伴SSc和其他CTD且有肺高壓的臨床癥狀和體征的患者，應進行RHC評價AdaptedfromHoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.*CoghlanJG,etal.AnnRheumDis2013;73:1340-9.CTD:結締組織疾病;DLCO:一氧化氮彌散度;RHC:右心導管;SSc:系統性硬化癥第5屆肺高壓國際研討會：

提高治療目標的標準變量推薦值FCI或II超聲/CMR右室大小和功能正常/接近正常血液動力學右室功能正常

(RAP<8mmHg和CI>2.5to3.0l/min/m2)6MWD>380至440m;年輕患者尚不積極CPET最高耗氧量>15ml/min/kg

EqCO2<45l/min/l/minBNP水平正常單個參數并不是可靠的預后指標，需綜合考慮多個指標，方可準確預測遠期結果6MWD:六分鐘步行距離;BNP:腦鈉肽;CI:心臟指數;CMR:心臟核磁共振;CPET:心肺運動功能檢查;EqCO2:CO2通氣當量;FC功能分級;RAP:右房壓力;RV:右室;VO2:耗氧量第5屆肺高壓國際研討會:

臨床實踐中使用的變量建議考慮多個指標來自大型登記研究的數據可能有助于開發(fā)一個評分系統，以便利用可調指標確定治療目標變量基線時的預后意義隨訪時的預后意義運動耐量:功能分級(FC)6分鐘步行距離(6MWD)峰氧耗(峰值VO2)++++++++++++血流動力學:右房壓(RAP)平均肺動脈壓(mPAP)肺血管阻力(PVR)心輸出量

(CO)/心臟指數(CI)混合靜脈血氧飽和度(SvO2)++++++++++++++++++++超聲心動圖變量:三尖瓣環(huán)收縮期運動幅度(TAPSE)右心室應變右心房面積心包積液+++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.表中顯示了研究每個指標預后意義的研究項目數（基線或隨訪）

(+=一項研究,++=兩項研究,+++=三項研究,++++=四項或更多項研究).第5屆肺高壓國際研討會:

臨床實踐中使用的變量變量基線時的預后意義隨訪時的預后意義生物標記物:腦鈉肽/N末端B型腦鈉肽前體(BNP/NT-proBNP)肌鈣蛋白

尿酸C反應蛋白(CRP)動脈二氧化碳分壓(PaCO2)++++++++++++++MRI參數:每搏指數右室舒張末期容積指數左室舒張末期容積右室射血分數右室面積變化分數++++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.建議考慮多個指標來自大型登記研究的數據可能有助于開發(fā)一個評分系統，以便利用可調指標確定治療目標表中顯示了研究每個指標預后意義的研究項目數（基線或隨訪）

(+=一項研究,++=兩項研究,+++=三項研究,++++=四項或更多項研究).第5屆肺高壓國際研討會:終點分類（根據證據水平）證據1級:真正的臨床療效指標2級:經過驗證的替代指標(某種特定的疾病病情下，或某類干預的情況下)3級:未經過驗證的替代指標，雖然已經有合理的理由認為可以用來預測臨床獲益(在某種特定的疾病病情下，或某類干預的情況下)4級:與生物活性相關聯的指標，但是沒有確認水平升高GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.全因死亡和患病率及死亡率終點6MWD的改變不作為已經得到驗證的替代指標，可以分類為3級或4級6MWD:6分鐘步行距離第5屆肺高壓國際研討會:循證醫(yī)學的治療原則

一般措施和支持療法GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.在醫(yī)療人員的監(jiān)督下進行運動訓練(I-A)社會心理支持(I-C)避免過度激烈的軀體活動

(I-C)避免妊娠

(I-C)流感和肺炎球菌免疫接種

(I-C)一般措施和支持療法口服抗凝劑:IPAH,遺傳性PAH和服用食欲抑制劑導致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿劑

(I-C)吸氧

(I-C)地高辛(IIb-C)?？妻D診

(I-C)急性血管反應性試驗

(對于IPAH為I-C級)(對于APAH為IIb-C級)開始使用獲得批準的

PAH用藥血管反應性陰性FCI-IIICCB(I-C)持續(xù)陽性(FCI-II)持續(xù)使用CCB否血管反應性陽性是APAH:疾病相關的PAH;CCB:鈣通道阻滯劑;FC:功能分級;IPAH:特發(fā)性PAH獲得批準的PAH治療方法波生坦

(Tracleer)2001–美國2002–歐洲依前列醇i.v.(Flolan)1995–美國2001–歐洲曲前列尼爾i.v.或s.c.(Remodulin)2002–美國2005–歐洲2013Macitentan?(Opsumit)曲前列尼爾口服制劑?(Orenitram)美國Riociguat?(Adempas)伊洛前列素吸入劑(Ventavis)2004–美國2003–歐洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin)僅在新西蘭獲得批準201020152005199520002009曲前列尼爾吸入劑?(Tyvaso)他達拉非(Adcirca)西地那非(Revatio)2005貝前列素(Careload?)2007安立生坦(Letairis–美國;Volibris–歐洲/加拿大)2007–美國2008–歐洲依前列醇i.v.(Veletri–美國和歐洲;Caripul–加拿大和意大利;依前列醇ACT–日本)2012–美國,瑞士*&加拿大2013–日本藥物治療進展AdaptedfromHumbertM,etal.NEnglJMed2004;351:1425-36.Prostacyclinreceptoragonists前列腺素受體激動劑Pre-pro-ETpro-ETET-1VasoconstrictionProliferation血管收縮增殖ETAETBEndothelinreceptor

antagonists(ERA)ET受體拮抗劑L-精氨酸→L-瓜氨酸VasodilationAnti-proliferation血管擴張抗增殖cGMPPhosphodiesterase5inhibitors(PDE-5i)磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5i)VasodilationAnti-proliferation血管擴張抗增殖cAMPPGI2NOEndothelin(ET)pathway內皮縮血管肽（ET）Prostacyclin(PGI2)pathway前列環(huán)素（PGI2）Nitricoxide(NO)-cGMPpathwayNO-cGMP花生四烯酸前列環(huán)素PGI2sGCGMP++sGC

刺激物sGC:可溶性鳥苷酸環(huán)化酶;cAMP:環(huán)腺苷酸;cGMP:環(huán)鳥苷酸IP受體馬西替坦利奧西胍Selexipag藥物治療進展治療觀念改變：已有產品注重長期效果改良產品：長效化，安全化，方便化長效化：曲前列尼爾，馬西替坦安全化：馬西替坦方便化：曲前列尼爾口服劑型新靶點藥物NO途徑：鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑Riociguat前列環(huán)素途徑：IP受體刺激劑Selexipag其它途徑藥物Rho激酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑Riociguat

PATENT-1；CHEST-1NewEnglMed2013；369（4）：330–340NewEnglMed2013；369（4）：319–329

Macitentan(馬西替坦)阻斷ER作用比波生坦強10倍，時間長2倍優(yōu)化物理化學性質,促進滲入組織對比波生坦，臨床活體療效更好對膽鹽排出泵無阻斷作用BolliM,etal.JMedChem2012;55:7849-61.IglarzM,etal.JPharmacolExpTher2008;327:736-45.

3.GatfieldJ,etal.PloSOne2012;7(10):e47662.

4.IglarzM,etal.AmJRespirCritCareMed2011;183:A6445.

5.IglarzM,etal.EurRespirJ2012;40:Suppl.56:717s.

6.TreiberA,etal.JPharmacolExpTher2014;350:130-43.7.BrudererS,etal.AAPSJ2012;14:68-78.8.DingemanseJ,etal.

ExpertOpinDrugSaf2014;13:391-405.

Macitentan

SERAPHIN研究:以患病/死亡事件為一級聯合終點發(fā)病或死亡事件的首次時間6分鐘步行距離至少減少15%，每日測試2次PAH惡化癥狀，必須包括：FC增加，或右心衰竭征象或癥狀需要采用新的PAH療法：口服或吸入前列腺素藥物口服PDE-5抑制劑研究藥物終止后ERA治療靜脈注入利尿劑和和全因死亡BAS肺移植開始注入i.v.或s.c.前列腺素或OROtherworsening

ofPAHPAH其他惡化情況PulidoT,etal.NEnglJMed2013;369:809-18.6MWD:分鐘步行距離;ERA:內皮素受體拮抗劑;FC:功能分級;PDE-5:磷酸二酯酶-5或或或242 208 187 171 155 91 41馬西替坦10mg250 188 160 135 122 64 23安慰劑治療時間（月）馬西替坦10mg安慰劑病?；颊?02040801006012182430366Patientswithoutanevent(%)服用馬西替坦，患病率/死亡率（聯合終點）降低45%（危險率0.55;p<0.001）Macitentan

SERAPHIN研究:以患病/死亡事件為一級聯合終點Macitentan

SERAPHIN研究二級聯合終點：PAH/HPAH住院治療致死002040801006012182430366Macitentan10mgPlaceboPatientswithouttheevent(%)治療時間（月）242

203

183

166

152

86

39馬西替坦10mg250 188 155 132 119 62 22安慰劑PulidoT,etal.NEnglJMed2013;369:809-18.服用馬西替坦，PAH/HPAH住院治療死亡率的風險降低50%（聯合終點）

（危險率0.50;p<0.001）病?；颊逽elexipag：GRIPHON治療17周，PVR降低30.3%，6MWD增加24.2mEurRespirJ2012;40:874–880第5屆肺高壓國際研討會：

循證醫(yī)學的治療原則

獲得批準的初始PAH治療藥物推薦級別

(證據級別*)FCIIFCIIIFCIVI(AorB)安立生坦

波生坦Macitentan??Riociguat?

西地那非他達拉非安立生坦，波生坦依前列醇i.v.,伊洛前列素吸入劑,Macitentan??Riociguat?,西地那非,他達拉非,曲前列尼爾s.c.,吸入劑?依前列醇i.v.IIa