吸入型糖皮質激 2

吸入型糖皮質激素

——哮喘控制的基石[定義]

支氣管哮喘是由多種細胞，包括炎性細胞(嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞等)、氣道結構細胞(氣道平滑肌細胞和上皮細胞等)和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導致易感個體氣道高反應性，當接觸物理、化學、生物等刺激因素時，發(fā)生廣泛多變的可逆性氣流受限，從而引起反復發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀，常在夜間和(或)清晨發(fā)作或加劇，多數(shù)患兒可經(jīng)治療緩解或自行緩解

GM-CSF：粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子；ET-1：內(nèi)皮素-1；TGF-β：轉化生長因子β；HT：組胺；LT：白三烯；PG：前列腺素；APC：抗原呈遞細胞；MBP：主要堿基蛋白；ECP嗜酸性粒細胞陽離子蛋白變應原已受損的上皮通過高親和IgE受體激活肥大細胞平滑肌短暫收縮血管舒張血漿滲出粘膜分泌早相反應LT、HT、PGGM-CSF樹突狀細胞捕獲抗原、成熟并分化成APC氣道重塑Th2免疫IL-4IL-13IL-3，IL-5GM-CSF移行至淋巴結骨髓嗜酸性粒細胞生成增多移行至肺支氣管上皮內(nèi)白細胞激活Th2細胞和B細胞移行至肺IL-4，IL-5，IL-13MBP,ECP,LT延遲平滑肌收縮血管擴張血漿滲出粘膜分泌延遲反應TGF-βET-1林江濤等,哮喘防治新進展專題筆談.《人民衛(wèi)生出版社》多種炎癥細胞、免疫細胞、組織細胞、超過100種的炎癥介質參與哮喘的病理生理過程哮喘的發(fā)病機理－多種炎癥細胞及炎癥介質參與哮喘的發(fā)生與發(fā)展炎性的概念“炎癥”的概念需要進一步澄清:概念混淆帶給治療的錯誤——使用抗生素抗“炎”中文“炎癥、發(fā)炎”與英文Infection、Inflammation的概念Inflammation（炎癥） Infection（感染）肥大細胞、嗜酸性粒細胞為主 細菌、中性粒細胞為主表現(xiàn)為粘膜蒼白水腫 紅腫熱痛抗炎 抗菌此“炎”非彼“炎”糖皮質激素抗炎作用機制糖皮質激素通過調(diào)節(jié)靶基因的轉錄，增加抗炎蛋白合成，減少致炎蛋白質的合成，產(chǎn)生強大的抗炎作用BarnesPJ.AmRevRespirDis.1990Feb;141(2Pt2):S70-6.ICS多環(huán)節(jié)阻斷炎癥反應，發(fā)揮高效抗炎作用謝燦茂.吸人性糖皮質激素治療哮喘的概況.《國外醫(yī)學內(nèi)科學分冊》1997年第24卷第5期林江濤等,哮喘防治新進展專題筆談.《人民衛(wèi)生出版社》第1版.P133過敏原肥大細胞樹突狀細胞骨髓嗜酸性粒細胞T-淋巴細胞支氣管上內(nèi)皮白細胞B-淋巴細胞組胺、白三烯、前列腺素白三烯、白介素、堿基蛋白、緩激肽、細胞因子速發(fā)相癥狀：喘息、氣急、咳嗽、胸悶等遲發(fā)相癥狀：氣道高反應、氣道重塑炎癥細胞炎癥介質(細胞因子)臨床癥狀表現(xiàn)已受損上皮:ICS糖皮質激素抑制炎癥過程中的多個環(huán)節(jié)，產(chǎn)生強烈的抗炎作用1，增加抗炎蛋白的表達，抑制炎癥介質如前列腺素和白三烯的合成2，減少致炎蛋白的合成，使細胞因子、趨化因子、黏附因子和炎性介質合成酶等致炎蛋白減少早在20世紀50年代初就開始用糖皮質激素治療哮喘，至今它已成為治療哮喘病人主要的甚至是救命的藥物但由于長期周身使用會引起許多副作用，包括腎上腺皮質功能的抑制，皮膚，骨骼及結締組織的不良改變，以及兒童的生長受阻等，因此應用有所限制

早期運用吸入療法的化合物（如地塞米松等）是令人失望的，因這些化合物的局部作用不強，并不能在肝臟中快速的代謝為無活性的產(chǎn)物ICS在早期使用時，主要是作為口服糖皮質激素的替代，但隨著ICS的作用有了擴展，如今已成為大多數(shù)哮喘病人的基本療法。國內(nèi)外許多從事哮喘研究包括GINA的專家們確認ICS為哮喘基本療法，已成為哮喘治療方案中不可替代的重要部分ICS已被反復證明，可以明顯的控制不同嚴重度的哮喘，改善肺功能，減輕氣道對非特異性刺激的高反應性，而且沒有明顯的全身性不良反應ICS已成為成人和兒童哮喘治療的第一線治療藥物此“皮”非那“皮”吸入糖皮質激素

BDP：二丙酸倍氯米松

BUD：布地奈德

FP：丙酸氟替卡松全身皮質激素

地塞米松；氫化可的松；琥珀酸氫化可的松；

甲基強的松龍；常用三種吸入型糖皮質激素化學結構(二丙酸倍氯米松糖皮質激素HCIHH布地奈德XYOHOYXD1716DCH2OCOC2H5C=OOCOC2H5MeCH2OHC=OOOCHC3H7常用三種吸入型糖皮質激素化學結構

氟替卡松XYFFSCH2FC=OOCOC2H5Me吸入激素的化學結構對其藥理作用的影響1.激素母核上不對稱的16a，17a位基團改變使吸入激素對肺內(nèi)糖皮質激素受體具有高親和性,因此提高了它的局部作用2.X，Y基團的不同使吸入激素具有很高的局部抗炎作用的同時,能在肝臟內(nèi)快速滅活,降低了全身的副作用吸入糖皮質激素的特點肺組織受體結合力藥名周身用氫化可的松強的松龍地塞米松1吸入用二丙酸倍氯米松0.4布地奈德9.4氟替卡松18人皮膚變白作用0.13<0.1160098012000.040.5呼吸系統(tǒng)疾病的用藥途徑吸入定量吸入裝置（MDI）

干粉吸入裝置（DPI）霧化吸入裝置壓縮霧化吸入機（√）超聲霧化器（×）吸入療法的生理基礎肺具有廣闊的藥物吸收空間人類雙肺的肺泡總數(shù)多達5.6×108個，總肺泡表面積達40－802米以上呼吸道粘膜具有良好的吸收性和通透性，使藥物極易彌散和吸收豐富的肺血流量(每分鐘的肺血流量約達5升，這個血流量和同時通過肺外機體全部臟器和肌肉等組織的血流量相等。)極短的轉運距離

極短的轉運距離

電鏡下:肺泡毛細血管膜（空氣－血流交換場所）6層:

1微米厚度

毛細血管內(nèi)皮基膜層毛細血管基底膜膠原纖維和彈力纖維網(wǎng)間隙肺泡上皮極薄的液體層和單分子表面活性物質層小腸粘膜上微細絨毛到毛細血管厚度為40微米皮膚表皮到皮下毛細血管距離100微米作用點劑量起效速度副作用吸入法全身法直接小快少間接大慢多不同給藥方法的對比人體肺部表面積很大呼吸道黏膜和黏膜下層組織有豐富的藥物受體最適合以局部吸入活性藥劑來治療呼吸系疾病用藥方法

氣霧劑使用方法調(diào)查結果(n=309,使用半年以上門診患者)148(48%)161(52%)

急性重度發(fā)作 ICS、β2受體激動劑、抗膽堿能藥物等 慢性持續(xù) 在其它吸入方法失敗時為有 效吸入方法國內(nèi)霧化治療在兒科的臨床應用霧化吸入的定義霧化吸入：是指應用凡氏原理將藥液經(jīng)過霧化變成藥霧，經(jīng)吸入達氣道靶部位起治療作用的方法。霧化吸入療法的概念和目的

將藥物霧?；蛭⒘腋∮跉怏w中通過吸入呼吸道和肺部沉積達到迅速、有效和無痛苦的治療作用吸入療法是有效治療COPD和哮喘的最主要方法對呼吸的要求：要有足夠的潮氣量能夠吸入，最好是深而慢的頻率對裝置要求：能夠將藥液變成易于沉積在下呼吸道的有效顆粒（2～5微米），形成氣溶膠，可供吸入霧化吸入的要求影響藥物沉積的因素１．霧粒大小5m太大0.5m太小0.5-5m理想范圍中央氣道 5-10μm（氣管和支氣管）中間氣道 3-5μm（支氣管）末梢氣道 0.5-3μm(末梢支氣管，肺泡）霧化裝置的動力（1）空氣壓縮泵：以壓縮空氣作動力（2）氧氣：6—8L/Min流速作動力霧化吸入裝置電動霧化吸入氧動霧化吸入：氧流量6-8L/min霧化激素的要求水溶性：不能進入局部細胞膜與皮質激素受體結合 細胞膜：脂質雙層膜 皮質激素受體：在胞漿內(nèi)脂溶性：無法霧化須既水溶又一定脂溶性霧化藥物普米克令舒（布地奈德霧化溶液）是目前國內(nèi)唯一的霧化吸入激素與脂肪酸結合：布地奈德的獨特作用機制Miller-Larssonetal,1997布地奈德布地奈德細胞核脂解作用酯化作用布地奈德

復合物

無活性糖皮質激素受體細胞膜長鏈脂肪酸ICS吸入常規(guī)劑量的糖皮質激素療效通常在吸入后3~7天開始出現(xiàn)高劑量的霧化吸入糖皮質激素可以啟動非經(jīng)典途徑————達到快速起效的效果非經(jīng)典途徑是糖皮質激素快速改善癥狀的機理SongIH,ButtgereitF.Non-genomicglucocorticoideffectstoprovidethebasisfornewdrugdevelopments.MolCellEndocrinol.2006;246(1-2):142-6MendesES,PereiraA,DantalI,etal.Comparativebronchialvasonconstrictiveefficacyofinhalesglucocorticosteroids.EurRespirJ.2003;21(6):989-93高劑量激素才可能啟動非經(jīng)典途徑，快速起效劉曉鳴，盧思廣.糖皮質激素膜受體的研究進展.國外醫(yī)學兒科學分冊.2004；31（4）：221-223ButtgereitFetal.Standardisednomenclatureforglucocorticoiddosagesandglucocorticoidtreatmentregimens:currentquestionsandtentativeanswersinrheumatology.AnnRheumDis2002;61;718-722ButtgereitFetal.Rapidglucocorticoideffectsonimmunecells.Steroids2002;67:529-534霧化吸入布地奈德混懸液治療

哮喘急性發(fā)作的用法霧化吸入布地奈德混懸液

治療哮喘慢性持續(xù)期和臨床緩解期的用法ICS的副作用全身副作用：盡管ICS胃腸道吸收緩慢而且肝代謝迅速，但仍有部分藥物進入血液，在長期大劑量應用后仍可能發(fā)生全身副作用。目前多數(shù)學者認為常規(guī)劑量（＜400ug/d）吸入治療較安全長期吸入800ug/d以上則需要注意對腎上腺皮質功能的影響。有文獻報道大量吸入可導致下丘腦垂體腎上腺軸呈劑量相關性抑制，但腎上腺儲備能力仍保留迄今為止尚未見單用ICS導致腎上腺功能不全的臨床病例報道如病情許可應減少每日用藥次數(shù)或晨間給藥。在pMDI基礎上加用貯霧器及屏氣后做飲水漱口可明顯減少藥物的吸收吸入推薦劑量的糖皮質激素不影響兒童的生長發(fā)育身高的成長8項研究研究期：>2年骨密度4項研究研究期：>6年成年后的身高6項研究研究期：>9.2年血漿或尿的皮質醇水平10項研究研究期：>3年ICS無影響無影響無影響無影響PedersenS.DrugSafety2006;29:599–612.ICS的副作用局部副作用口咽部真菌生長：可能是殘留于口咽部的藥物抑制黏膜表面中性粒細胞、淋巴細胞及巨噬細胞功能所致。輕者咽拭子培養(yǎng)陽性而無癥狀，重者可見鵝口瘡，鵝口瘡的發(fā)生并不影響繼續(xù)用藥，只需局部應用制霉菌素或兩性霉素B即可控制。采用大容量貯霧器、漱口、減少每日用藥量和次數(shù)可減少發(fā)生。迄今為止尚未見吸入療法導致下呼吸道真菌感染的報道。ICS的副作用聲音嘶?。撼练e于喉部的藥物直接作用于聲帶隨意肌使之產(chǎn)生可逆性功能障礙。發(fā)生率33~50%。這種現(xiàn)象停藥后即可消失，再次用藥時又可出現(xiàn)。如家用貯霧器、減少每日用量可降低其發(fā)生率。此外在吸氣后應盡量屏氣，減少呼氣時沉積于喉部的藥物顆粒I