第二章檢查與鑒別

第二章藥物的純度檢查和鑒別方法藥品質(zhì)量真實(shí)性純度品質(zhì)優(yōu)良度[性狀][鑒別][檢查][含量測(cè)定]一、藥物的性狀二、鑒別實(shí)驗(yàn)三、檢查——藥物的純度檢查四、藥物雜質(zhì)檢查方法和其限量計(jì)算五、一般雜質(zhì)檢查六、特殊雜質(zhì)檢查一、藥物的性狀外觀(色澤,臭味)Descriptioncolour狀態(tài)溶解度Solubility物理常數(shù)PhysicalConstants

熔點(diǎn)Meltingpoint

吸收系數(shù)(UV)AbsorptivityCoeffcient

比旋度：手性藥物晶型:粉末X-射線衍射譜初溶T終溶T

二、鑒別實(shí)驗(yàn)

IdentificationTest

1.紅外光譜：原料藥首選2.紫外光譜：制劑，吸收度比值3.色譜法：TLC4.化學(xué)（沉淀/呈色）反應(yīng)三、檢查——藥物的純度檢查雜質(zhì)

（Impurity）：指影響藥物穩(wěn)定性和療效，甚至對(duì)人體有害的物質(zhì)。一般雜質(zhì)自然界分布較廣，較易引入的雜質(zhì)。多數(shù)是無(wú)機(jī)雜質(zhì)，Cl-、SO42-、As、Fe、重金屬、酸、堿、水分、熾灼殘?jiān)?。檢查方法收載于中國(guó)藥典附錄里。特殊雜質(zhì)制備、貯存過(guò)程中產(chǎn)生的，非其他藥物均能產(chǎn)生的。多數(shù)為有機(jī)雜質(zhì)收載在中國(guó)藥典正文有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)——原料、中間體、降解產(chǎn)物……原料、中間體、副產(chǎn)物、異構(gòu)體、有機(jī)溶劑殘留等（生產(chǎn)過(guò)程中引入）降解產(chǎn)物、氧化產(chǎn)物（生產(chǎn)、貯存中產(chǎn)生）特殊雜質(zhì)四、藥物雜質(zhì)檢查方法和其限量計(jì)算

指藥物中允許雜質(zhì)存在的最大量，通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾（ppm）來(lái)表示雜質(zhì)限量（L）：（一）對(duì)照法限度試驗(yàn)LimitTest例：NaCl中Br-的檢查供試管NaCl樣2.0g+H2O→10ml對(duì)照管標(biāo)準(zhǔn)KBr1.0mgBr-/ml1.0ml各加HCl3d，氯仿1.0ml，加2%氯胺T液3d，氯仿層若顯色，不得比對(duì)照液更深。限量0.05%

操作注意點(diǎn)：平行原則，用納氏比色管特點(diǎn)：不需知道雜質(zhì)準(zhǔn)確含量。p16例2-1,2-2,2-3,2-4例：檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1g的As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為0.0001％，應(yīng)取供試品的量為

A.0.20gB.2.0gC．0.020gD.1.0gE.0.10g解：已知：c＝1g/ml＝1×106g/mlV＝2mlL＝0.0001%（二）靈敏度法

供試品液中加入試劑，一定反應(yīng)條件下，不得有正反應(yīng)出現(xiàn)，判斷符合規(guī)定。例：NaBr中I-檢查特點(diǎn)：不需對(duì)照品（三）吸收度限度法供試液的吸收度不得超過(guò)一定值例：鹽酸去氧腎上腺素中酮體檢查2.0mg/mlA≯0.20(λ310nm)特點(diǎn)：不需對(duì)照品

五、一般雜質(zhì)檢查

氯化物溶液澄清度與顏色硫酸鹽溶液酸堿度鐵鹽熾灼殘?jiān)?/p>

重金屬干燥失重

砷鹽水分（一）氯化物（Chlorides）的檢查ChP（2005）二部附錄ⅧA供試管樣品xg+水25ml對(duì)照管標(biāo)準(zhǔn)NaCl液10gCl-/mlxml

各加稀硝酸10ml，加水至40ml，加入AgNO3試液1ml，加水至刻度，于暗處放置5′，比濁，在黑色背景下由上向下觀察。（二）硫酸鹽（sulfates）檢查法

ChP（2005）二部附錄ⅧB(niǎo)

供試管樣xg+水對(duì)照管標(biāo)準(zhǔn)K2SO4100gSO42-/mlxml加水至40ml，加稀HCl2ml，25%BaCl25ml，然后加水至50ml刻度，放置10分鐘，比濁。（三）鐵鹽（ironsalt）檢查法ChP（2005）二部附錄ⅧG硫氰酸鹽法n=1～6

供試管樣xg對(duì)照管標(biāo)準(zhǔn)Fe3+10g/mlxml加水25ml，稀HCl4ml，過(guò)硫酸銨50mg，30%硫氰酸銨液3ml，加水至50ml，比色。

加過(guò)硫酸銨目的：（四）重金屬（HeavyMetals)檢查法

ChP（2005）二部附錄ⅧH

重金屬：實(shí)驗(yàn)條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質(zhì)，如Ag、Pb、Hg、Cu、Bi、Cd、Sb、Sn、As、Ni、Co等。測(cè)定以Pb為代表。Chp.2005有四種方法，常用1和2第一法適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物，最常用。硫代乙酰胺法

供試管供試液25ml

對(duì)照管標(biāo)準(zhǔn)鉛10gPb/mlxml+pH3.5醋酸鹽緩沖液2ml各加硫代乙酰胺試液2ml，放置2min，比色。第二法適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸及乙醇的有機(jī)藥物。熾灼殘?jiān)ㄖ亟饘倥c芳環(huán)、雜環(huán)易形成牢固價(jià)鍵，必須先破壞使其游離。

（五）砷鹽（Arsenic）檢查法

ChP2005.附錄ⅧJ古蔡氏法（Gutzeit）原理：遇HgBr2試紙生成黃色～棕色的砷斑，與2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較。Pb(AC)2棉花：避免了硫化物的干擾

標(biāo)準(zhǔn)砷斑

標(biāo)準(zhǔn)砷溶液（As2O3）1gAs/ml2ml

樣品砷斑

與標(biāo)準(zhǔn)砷斑比較，不得更深。

加KI、SnCl2的目的——使AsO43-還原為為AsO33-，因?yàn)锳sO33-生成AsH3的速度快。＜（六）酸堿度檢查法（AcidityorAlkalinity)

ChP（2005）二部附錄ⅨA原料藥、液體制劑一般均進(jìn)行酸堿度檢查。酸度：檢查時(shí)采用堿液滴定或規(guī)定的pH值小于7.0。堿度：檢查時(shí)采用酸液滴定或規(guī)定的pH值大于7.0。酸堿度：檢查時(shí)先后用堿、酸液分別進(jìn)行滴定或pH范圍在7.0兩側(cè)。pH值測(cè)定法

用電位法測(cè)定供試品溶液的pH值

如注射用水pH值應(yīng)為5.0～7.0

青霉素鈉鹽、鉀鹽pH值應(yīng)為5.0～7.5

紅霉素pH值應(yīng)為8.0～10.52005年版ChPpH值測(cè)定法見(jiàn)附錄ⅥH2.指示液法將一定量的指示液加入供試品中，根據(jù)指示液的顏色變化來(lái)控制酸堿性雜質(zhì)的限量。

例：純化水的酸堿度取10ml，加甲基紅指示劑（4.2~6.3紅～黃）2d，不得顯紅色；另取10ml，加溴麝香草酚蘭6.0~7.6黃～藍(lán)）5d，不得顯蘭色。則純化水的pH值為4.2～7.6。

3.酸堿滴定法

在一定的指示液下，用酸或堿滴定液滴定供試品溶液中堿性或酸性雜質(zhì)，以消耗酸或堿滴定液的ml數(shù)為限度指標(biāo)。例：苯甲酸鈉的酸堿度本品1.0g，加水20ml，酚酞2d（無(wú)～紅）如顯淡紅色，加硫酸滴定液0.25ml（0.05mol/L）,淡紅色應(yīng)消失。如顯無(wú)色，加NaOH滴定液0.25ml（0.1mol/L）,應(yīng)顯淡紅色。表明本品1g中所含酸、堿性雜質(zhì)的限量分別為0.025和0.0125mmol。（七）澄清度檢查法（ClarityofSolution）

檢查藥品中存在的不溶性雜質(zhì)，尤其用作注射液的原料藥。2005年版ChP.附錄ⅨB原理：硫酸肼與烏洛托品標(biāo)準(zhǔn)比濁液1.00％硫酸肼溶液＋10％烏洛托品溶液等量混合配制濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液濁度標(biāo)準(zhǔn)原液濁度標(biāo)準(zhǔn)液（5個(gè)級(jí)號(hào)）

澄清：未超過(guò)0.5級(jí)濁度標(biāo)準(zhǔn)液或與所用溶劑相同濁度0.5級(jí)：大于0.5級(jí)，小于1級(jí)…

（八）溶液顏色檢查法（ColorofSolution）ChP2005年版二部附錄ⅨA

控制有色雜質(zhì)限量的一種方法1.目視比色法供試液與標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更深

例：鹽酸異丙嗪（抗組胺藥）

溶液的澄清度與顏色取本品1.0g，加水10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液（附錄ⅨB）比較，不得更深；如顯色，與黃色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（附錄ⅨA）比較，不得更深。

2.分光光度法在某波長(zhǎng)下，測(cè)定溶液的吸收度，并規(guī)定其吸收度不得超過(guò)某一限度。例：華法林鈉（抗凝血藥）取本品0.20g，加丙酮10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更濃；如顯色，置4cm吸收池中，在460nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，不得過(guò)0.12。（九）干燥失重測(cè)定法（LossonDrying）

ChP（2005）二部附錄ⅧL測(cè)揮發(fā)性雜質(zhì)，主要為水1.常壓恒溫干燥法如葡萄糖常用烘箱105℃或以上。受熱穩(wěn)定藥物。2.干燥劑干燥法用于受熱不穩(wěn)定，易揮發(fā)的藥物。干燥器放P2O5、濃硫酸或硅膠，效果不好，時(shí)間長(zhǎng)。3.減壓干燥法用于受熱不穩(wěn)定的藥物。20mmHg以下壓力，恒溫減壓干燥箱4.熱重法Thermogravimetry

TG是在程序控制溫度下借助熱天平以獲得物質(zhì)的質(zhì)量與溫度關(guān)系得一種熱分析技術(shù)。例：葡萄糖干燥失重扁平稱量瓶t1t2恒重t+st+w1t+w2放在干燥器內(nèi)冷卻30分鐘。恒重:∣t1-t2∣＜0.3mg∣(t+w1)–(t+w2)∣＜0.3mg指物品連續(xù)兩次干燥或灼燒后稱得的重量相差小于0.3mg，稱為達(dá)恒重。（十）熾灼殘?jiān)鼨z查法（ResidueonIgnition）

ChP（2005）二部附錄ⅧN有機(jī)藥物熾灼炭化，再加硫酸濕潤(rùn)，低溫加熱至硫酸蒸氣除盡后，于電爐高溫（700～800℃）熾灼至完全灰化，使有機(jī)物質(zhì)破壞分解變成揮發(fā)性物質(zhì)逸出，殘留的非揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)成為硫酸鹽，稱為熾灼殘?jiān)?。無(wú)機(jī)雜質(zhì)的限度一般為0.1%，稱樣量為1g?？折釄迦〕龇鸥稍锲骼鋮s，稱重t1