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文檔簡(jiǎn)介
治療充血性心力衰竭的藥物
充血性心力衰竭概述概念病因臨床表現(xiàn)
心臟收縮和舒張功能障礙,動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足,靜脈系統(tǒng)(肺循環(huán)和體循環(huán))淤血?jiǎng)用}系統(tǒng)供血不足:CO
倦怠、乏力肺充血呼吸困難靜脈肝淤血上腹飽脹、黃疸、
系統(tǒng)心原性肝硬化淤血消化道淤血食欲差、惡心、嘔吐
腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退充血性心力衰竭導(dǎo)致的頸靜脈擴(kuò)張無(wú)凹性水腫凹陷性水腫嚴(yán)重心力衰竭和三尖瓣反流造成的腹水CHF的病理生理學(xué)機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)
CHF時(shí)心肌功能和結(jié)構(gòu)的變化功能變化收縮性下降,心率加快舒張受限和不協(xié)調(diào),順應(yīng)性降低結(jié)構(gòu)變化心肌細(xì)胞凋亡細(xì)胞外基質(zhì)成分增多,組織纖維化
心肌肥厚與重構(gòu)(心臟構(gòu)形重建)CHF時(shí)神經(jīng)-內(nèi)分泌的變化交感系統(tǒng)的激活RAAS系統(tǒng)的激活收縮血管物質(zhì)增高:如內(nèi)皮素;舒張血管物質(zhì)減少:如NOCHF時(shí)心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化心肌β1受體密度降低,β2受體上調(diào)Gs蛋白減少,β1受體與之脫偶聯(lián)或減敏GRKs活性增加,使受體磷酸化,促進(jìn)受體與Gs蛋白的脫偶聯(lián),使受體減敏神經(jīng)-內(nèi)分泌-細(xì)胞因子的長(zhǎng)期、慢性激活促進(jìn)心臟重構(gòu),加重心肌損傷和心功能惡化,后者又進(jìn)一步激活前者。心功能障礙(收縮功能①舒張功能下降⑧)輸出量神經(jīng)激素(RAA④,CA)血管收縮阻抗順應(yīng)性后負(fù)荷②血管肥厚、重構(gòu)⑥水鈉貯留⑤血容量靜脈淤血回心血量前負(fù)荷③心肌β1受體⑦心縮力順應(yīng)性心肌肥大、重構(gòu)⑥
充血性心力衰竭的病理生理機(jī)制及藥物作用的環(huán)節(jié)①正性肌力藥;②減后負(fù)荷藥;③減前負(fù)荷藥;④抗RAS藥;⑤利尿藥;⑥改善心血管病理變化的藥;⑦β受體阻斷藥;⑧改善舒張功能的藥藥物治療CHF的機(jī)制加強(qiáng)心肌收縮力,增加心輸出量改善動(dòng)脈系統(tǒng)缺血,減輕靜脈系統(tǒng)瘀血
正性肌力藥:強(qiáng)心苷、強(qiáng)心苷類降低心臟前后負(fù)荷,減輕心臟負(fù)擔(dān)
利尿藥,擴(kuò)血管藥,-受體阻斷藥阻抑心肌肥厚重構(gòu)、抑制病理改變
抗RAAS藥,改善心血管病理變化的藥
治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制藥血管緊張素系統(tǒng)抑制藥(ACEI):卡托普利血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥:氯沙坦醛固酮拮抗藥:螺內(nèi)酯正性肌力藥強(qiáng)心苷類:地高辛非強(qiáng)心苷類:多巴酚丁胺,米力農(nóng)減輕心臟負(fù)荷藥物利尿藥:呋塞米血管擴(kuò)張藥:硝酸甘油、硝普鈉、哌唑嗪鈣拮抗藥β-受體阻斷藥正性肌力藥
強(qiáng)心苷:地高辛擬交感神經(jīng)藥:多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑:氨力農(nóng)和米力農(nóng)強(qiáng)心苷Cardiacglycosides
長(zhǎng)效類洋地黃毒苷(digitoxin)中效類
地高辛(digoxin)短效類
去乙酰毛花苷(deslanoside,西地蘭)毒毛花苷K(strophanthinK)
化學(xué)結(jié)構(gòu)
強(qiáng)心苷=糖+苷元(配基)甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷的體內(nèi)過(guò)程
-OH脂溶性F(Po)半衰期毒毛花苷K5低2~512~19h去乙酰毛花苷3較低20~4033h地高辛2中60~8533~36h洋地黃毒苷1高90~1005~7d
【藥理作用】
1、對(duì)心臟的作用(1)正性肌力作用(加強(qiáng)心肌收縮力),特點(diǎn):
1)加快心肌收縮速度,縮短收縮期:→相對(duì)延長(zhǎng)舒張期,回流量↑;2)降低已擴(kuò)大心臟的耗氧量:(心肌收縮力,心室壁張力,心率)對(duì)CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;心排血量↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓;心率↓→耗氧量↓
→→總耗氧量↓;
3)增加心輸出量:
對(duì)正常人和CHF患者都有正性肌力作用,但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因?yàn)閺?qiáng)心甙對(duì)正常人有收縮血管提高外周阻力的作用,由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中,強(qiáng)心甙已降低了異常交感神經(jīng)活性,因而這一收縮血管作用難以發(fā)揮,使搏出量得以增加。強(qiáng)心苷正性作用機(jī)制強(qiáng)心苷【正性肌力作用機(jī)制】
抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶—亞單位構(gòu)象改變:細(xì)胞內(nèi)Na+↑—Na+-Ca2+雙向交換機(jī)制—Na+內(nèi)流↓,Ca2+外流↓orNa+外流↑,Ca2+內(nèi)流↑—細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑--收縮力↑;促使肌漿網(wǎng)釋放Ca2+—“以Ca2+釋Ca2+過(guò)程”(此作用與Na+-K+-ATP酶無(wú)關(guān))—細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑(2)負(fù)性頻率治療量的強(qiáng)心苷對(duì)正常心率影響較小,但對(duì)心功能不全伴心率加快者,則明顯減慢心率。
心衰患者,竇弓壓力感受器細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶增加,感受器敏感性降低,正常減壓反射減弱,體內(nèi)交感活性增加,心率加快。
強(qiáng)心苷能抑制Na+-K+-ATP酶,恢復(fù)竇弓壓力感受器的敏感性,乃使過(guò)高的交感神經(jīng)活性降低,心率降低。強(qiáng)心苷減慢心率的另外一個(gè)機(jī)制是增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性。(3)對(duì)心肌電生理特性的影響有強(qiáng)心苷的直接作用;興奮迷走神經(jīng)的間接作用對(duì)不同的心肌組織,不同劑量,影響不一樣正常劑量對(duì)竇房結(jié)、心房、房室結(jié):興奮迷走神經(jīng)A.促進(jìn)鉀外流,舒張電位加大-降低竇房結(jié)的自律性,心房傳導(dǎo)速度加快B.促進(jìn)鉀外流,動(dòng)作電位3相縮短-心房ERP縮短——強(qiáng)心苷使房撲轉(zhuǎn)為房顫。C.抑制房室結(jié)Ca2+內(nèi)流,0相去極化減慢-房室結(jié)傳導(dǎo)速度減慢,ERP延長(zhǎng)。——強(qiáng)心苷治療房顫和引起房室傳導(dǎo)阻滯的原因正常劑量對(duì)蒲肯野纖維:抑制Na+-K+-ATP酶,減少鉀外流,舒張電位減小,離閾電位的間距縮小-蒲肯野纖維自律性增高;抑制Na+-K+-ATP酶,使細(xì)胞內(nèi)失K+,最大舒張電位減弱,除極發(fā)生在較小膜電位-ERP縮短?!獜?qiáng)心苷引起快速性室性心率失常的原因電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)蒲肯野纖維自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理特性的影響強(qiáng)心苷對(duì)心電圖的影響PRTPQSPQRSTP治療量時(shí),表現(xiàn)為T波地平甚至倒置,S_T段下移常呈魚(yú)鉤狀細(xì)胞內(nèi)K+↓(中毒量):—K+外流↓—最大舒張電位↓(負(fù)值變小)—
與閾電位距離變小—心肌細(xì)胞自律性↑—快速性室性心律失常。細(xì)胞內(nèi)嚴(yán)重失K+—靜息膜電位↓—0相除極速度↓
—
傳導(dǎo)速度↓—房室傳導(dǎo)障礙。中毒量4.對(duì)腎臟的作用利尿作用增加腎血流量,抑制腎小管鈉-鉀ATP酶,抑制鈉重吸收3.直接收縮血管作用2.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用:交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng):治療量:負(fù)性頻率作用興奮迷走神經(jīng)中樞及外周—心率↓;中毒量:興奮交感神經(jīng)中樞及外周↑—各種心律失常
中毒量:興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)—嘔吐;
嚴(yán)重中毒:興奮中樞神經(jīng)↑【臨床應(yīng)用】
一、慢性心功能不全(CHF):1.伴有心房纖顫,療效最好;2.心臟前后負(fù)荷加重:(高血壓,瓣膜關(guān)閉不全)療效良好;3.心肌病變:(心肌炎,嚴(yán)重心肌損傷,肺源性心臟病,繼發(fā)于甲亢,嚴(yán)重貧血,維生素B1缺乏所致)療效較差;4.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄,大量心包積液)效差,甚至無(wú)效。
二、心律失常:(快速型室上性)
1、心房纖顫:400-650次/分,強(qiáng)心苷:興奮迷走神經(jīng)—負(fù)性頻率作用—房室傳導(dǎo)↓
—房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓
2、心房撲動(dòng):320-360次/分,
強(qiáng)心苷:心房有效不應(yīng)期(ERP)↓—使撲動(dòng)變?yōu)轭潉?dòng)
—隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓;
3、室上性陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速:(現(xiàn)已少用)
強(qiáng)心苷:增強(qiáng)迷走神經(jīng)功能,降低心房的興奮性【毒性反應(yīng)】(治療安全范圍小,一般治療量已接近中毒量的60%)
1.胃腸道反應(yīng):惡心,嘔吐,腹瀉,(較常見(jiàn),較早出現(xiàn)),
--興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受中樞所致。劇烈嘔吐可致失鉀,加重強(qiáng)心苷中毒。
--注意鑒別:是否由強(qiáng)心苷用量不足,心功不全未得控制,胃腸道淤血所致。
2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng):眩暈,頭痛,疲倦,失眠,譫妄等;視覺(jué)異常:黃綠視癥,為中毒先兆,停藥指征之一。
(1)快速性心律失常:室性早搏:房室結(jié)性心動(dòng)過(guò)速,室性心動(dòng)過(guò)速,甚至室顫。停藥指征之一。發(fā)生機(jī)制:細(xì)胞內(nèi)失鉀自律性增高、細(xì)胞內(nèi)鈣超載導(dǎo)致后除極引起觸發(fā)活動(dòng)。(2)房室傳導(dǎo)阻滯:房室結(jié)傳導(dǎo)性下降、ERP延長(zhǎng)所致(3)竇性心動(dòng)過(guò)緩:抑制竇房結(jié),降低自律性所致。
心率<60次/分,停藥指征之一。3.心毒性反應(yīng):(最嚴(yán)重的毒性反應(yīng))【中毒解救措施】
1.補(bǔ)鉀細(xì)胞外鉀—與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶;
2.苯妥英鈉:抑制室性早搏及心動(dòng)過(guò)速,而不抑制房室傳導(dǎo);
(1)與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶,恢復(fù)該酶活性;(2)鈉通道阻斷作用;
3.利多卡因:嚴(yán)重室性心動(dòng)過(guò)速,室顫;
4.緩慢性心律失常:(竇性心動(dòng)過(guò)緩,房室傳導(dǎo)阻滯),M-受體阻斷劑--阿托品;
5.地高辛抗體Fab片段【中毒預(yù)防措施】
1.明確中毒癥狀,停藥指征
2.血藥濃度監(jiān)測(cè):地高辛>3ng/ml,洋地黃毒>45ng/ml--停藥;
3.注意藥物相互作用:
.奎尼?。涸黾拥馗咝辽锢枚?減少其腎臟清除,及置換出組織中地高辛—合用時(shí)減少地高辛用量30-50%。
.排鉀利尿藥:低血鉀—
加重毒性,注意補(bǔ)鉀;
.鈣拮抗劑:維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—
減量50%;
.擬腎上腺素藥:提高心肌自律性—對(duì)強(qiáng)心苷敏感性↑—毒性↑;.肝藥酶誘導(dǎo)劑:消膽胺類樹(shù)脂--吸附劑--血藥濃度↓。擬交感神經(jīng)藥
多巴胺多巴酚丁胺通過(guò)興奮心臟的β1和β2受體以及血管平滑肌上的β2和DA受體作用誘發(fā)心律失常和心絞痛的潛在危險(xiǎn),不適用于CHF的常規(guī)治療磷酸二酯酶抑制劑
氨力農(nóng)、米力農(nóng)兼具正性肌力和血管擴(kuò)張作用抑制磷酸二酯酶→細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度↑→激活cAMP依賴的蛋白激酶→開(kāi)放電壓依賴的Ca2+通道→使Ca2+內(nèi)流↑急性心功能不全短時(shí)有效,長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)多ACE抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體
拮抗藥
ACE抑制藥抑制ACE,減少血液循環(huán)中和局部組織中AngⅡ的產(chǎn)生增加緩激肽的水平舒張血管,降低心臟的前后負(fù)荷。抑制心臟重構(gòu)治療充血性心力衰竭(基礎(chǔ)藥物)藥理作用擴(kuò)張血管,降壓作用AngⅡNOPGI2對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響降低心臟前后負(fù)荷,改善心功能擴(kuò)張冠脈、腎動(dòng)脈,增加心腦腎血流量,保護(hù)腎臟抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)AngⅡ保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞抗動(dòng)脈粥樣硬化作用
NO,PGI2,氧自由基清除增加胰島素敏感性緩激肽介導(dǎo)【治療CHF特點(diǎn)】1、減心臟負(fù)荷,抑制代償性心肌肥厚效果好;2、緩解癥狀慢;3、不良反應(yīng)較多。改善心衰患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期,降低心肌梗死并發(fā)心衰的死亡率
臨床應(yīng)用原則P223血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥直接阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合不影響緩激肽降解ACEI的替代治療措施
醛固酮拮抗藥
醛固酮在心衰時(shí)的影響參與心臟重構(gòu)過(guò)程、引起水、鈉潴留-加速心衰惡化。減少心肌細(xì)胞攝取兒茶酚胺,降低壓力感受器的敏感性,減弱副交感神經(jīng)活性-誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣及心律失常-進(jìn)一步促進(jìn)心衰惡化醛固酮拮抗藥用于各種原因引起的心室收縮不良導(dǎo)致的CHF血管擴(kuò)張藥
硝酸酯類主要擴(kuò)張小靜脈,減輕心臟前負(fù)荷肼屈嗪和鈣拮抗藥主要擴(kuò)張小動(dòng)脈,減輕心臟后負(fù)荷哌唑嗪和硝普鈉擴(kuò)張動(dòng)、靜脈,減輕心臟前、后負(fù)荷改善左室舒張期順應(yīng)性注意耐受性問(wèn)題減輕心臟負(fù)荷的藥物強(qiáng)效利尿藥呋塞米(furosemide,呋喃苯胺酸)中效利尿藥氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)弱效利尿藥螺內(nèi)酯(spironolactone,安體舒通)
氨苯蝶
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