第12章 縮合技術(shù)

第12章縮合技術(shù)12．1概述

縮合是精細有機合成中占重要地位的一類單元反應(yīng)?？s合一般系指兩個或兩個以上分子間通過生成新的碳一碳、碳一雜原子或雜原子一雜原子鍵，從而形成較大的單一分子的反應(yīng)?？s合反應(yīng)一般往往伴隨著脫去某一種小分子化合物，如Hz0、HX、ROH等。嚴(yán)格來講這只是對縮合劃定了一個范圍，縮合包括的反應(yīng)非常廣泛，所以很難同磺化、硝化、鹵化、烷基化等反應(yīng)一樣下一個確切的定義。一般來講，縮合反應(yīng)可具有以下特征：1)在分子內(nèi)或分子間彼此不相連的兩個原子間形成新的化學(xué)鍵；2)反應(yīng)過程中伴隨有失去簡單的小分子無機物或有機物；3)縮合反應(yīng)的產(chǎn)物往往具有較原始反應(yīng)物更為復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)?？s合反應(yīng)的類型繁多，一般有下列分類方法：按參與縮合反應(yīng)的分子異同；按縮合反應(yīng)發(fā)生于分子內(nèi)或分子問；按縮合反應(yīng)產(chǎn)物是否成環(huán)；按縮合反應(yīng)的歷程；按縮合反應(yīng)中脫去的小分子種類。本章將按參與反應(yīng)的分子類別，選擇精細有機合成中具有代表性的重要縮合反應(yīng)進行討論。

縮合反應(yīng)能提供由簡單的有機物合成復(fù)雜有機物的許多合成方法，包括脂肪族、芳香族和雜環(huán)化合物?？s合反應(yīng)可用于制備高級醇、醇酸樹脂、炸藥、增塑劑和乳化劑的原料，合成香料中增香劑的制備，藥物合成，在農(nóng)藥、染料等許多精細化工生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用。12．2縮合反應(yīng)的基本原理12．2．1含活潑氫的化合物

碳原子上連有羰基、醛基、酰基或者是較強吸電子基團時，該碳原子上連有的氫原子一般都表現(xiàn)出一定的酸性，該氫原子一般稱為活潑氫，對應(yīng)的化合物稱為含活潑氫的化合物?；顫姎涞乃嵝灾悼梢杂胮Ka表示。即酸性越強，pKa越小，如表12—1所示。由表12—1可以看出，各種吸電子基Y對碳原子上氫原子的活化能力次序如下而在碳原子上連有兩個吸電子基X和Y時，該碳原子上氫的酸性明顯增加。12．2．2縮合反應(yīng)常用催化劑

許多縮合反應(yīng)需在催化劑如酸、堿、鹽、金屬、醇鈉等存在下才能順利進行，催化劑的選擇與縮合反應(yīng)中脫去的小分子有密切關(guān)系。常見重要催化劑及其應(yīng)用范圍見表12—2，表內(nèi)符號“+”表示該催化劑可以應(yīng)用。

12．2．3縮合反應(yīng)歷程

1．在堿性條件下的反應(yīng)歷程

醛、酮、羧酸酯、羧酸酐的羰基碳氧雙鍵中，氧原子的電負(fù)性比碳原子高得多，因此氧原子帶有部分負(fù)電荷，而碳原子則帶有部分正電荷。碳氧雙鍵在進行加成反應(yīng)時，帶負(fù)電荷的氧總是要比帶正電荷的碳原子穩(wěn)定得多，因此在堿性催化劑存在下，總是帶正電荷的碳原子與帶負(fù)電的親核試劑發(fā)生反應(yīng)，即碳氧雙鍵易于發(fā)生親核加成反應(yīng)。

醛、酮、羧酸及其衍生物和亞砜等因口一碳原子連有吸電子基，使其a一氫具有一定的酸性，因此在堿(如苛性堿、醇鈉、叔丁醇鋁等)的催化作用下，可脫去質(zhì)子而形成碳負(fù)離子。碳負(fù)離子與羰基化合物容易發(fā)生親核加成反應(yīng)。

這種碳負(fù)離子即可以與醛、酮、羧酸酯、羧酸酐以及烯鍵、炔鍵和鹵烷發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成新的碳一碳鍵而得到多種類型的產(chǎn)物。

含口一氫的醛、酮在堿的催化作用下，可脫去質(zhì)子而形成碳負(fù)離子，碳負(fù)離子很快與另一分子醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)而得到產(chǎn)物p一羥基丁醛。2．在酸性條件下的反應(yīng)歷程

在酸(如鹽酸、硫酸、陽離子交換樹脂等)催化下的縮合反應(yīng)首先是醛、酮分子中的羰基質(zhì)子化成為正碳離子，然后與另一分子醛、酮發(fā)生親電加成。丙酮以酸催化的縮合反應(yīng)歷程為12．3．1醛酮縮合反應(yīng)

1．羥醛縮合

含有a一氫的醛或酮，在酸或堿的催化下生成伊羥基醛或酮類化合物的反應(yīng)稱為羥醛或醇醛(Ald01)縮合反應(yīng)。p羥基醛或酮經(jīng)脫水消除便成口，p不飽和醛或酮。羥醛縮合反應(yīng)可分為同分子醛、酮自身縮合和異分子醛(或酮)交叉縮合兩大類，在工業(yè)上都有重要用途。

(1)同分子醛、酮自身縮合羥醛自身縮合在有機合成上的特點是可使產(chǎn)物的碳鏈長度增加1倍，工業(yè)上可利用這種縮合反應(yīng)來制備高級醇。這類反應(yīng)的重要實例是乙醛的自縮脫水得口，J9一丁烯醛，然后催化加氫得正丁醛或正丁醇。接著，正丁醛自縮、脫水、加氫可制得2乙基己醇(異辛醇)，它在工業(yè)上大量用于合成鄰苯二甲酸二異辛酯，作為聚氯乙烯的增塑劑。(2)異分子醛、酮交叉縮合

羥醛交叉縮合反應(yīng)的典型代表是用一個芳香族醛和一個脂肪族醛、酮反應(yīng)，在氫氧化鈉的水或乙醇溶液中進行。得到產(chǎn)率很高的a，．|9一不飽和醛或酮，這種反應(yīng)稱為克萊森一斯密特(Claisen-Schimidt)縮合反應(yīng)。例如苯甲醛和乙醛在低溫和稀堿液中縮合得到兩種羥醛，一種是乙醛自身縮合的產(chǎn)物，另一種是混合縮合產(chǎn)物。但這兩種產(chǎn)物經(jīng)過一段時間后，能形成一平衡體系，而且混合縮合產(chǎn)物的羥基同時受苯基和醛基的作用，容易生成由苯環(huán)、烯鍵和羰基組成共扼體系的穩(wěn)定產(chǎn)物，因平衡常數(shù)k?！窇vz，所以最終生成的全是肉桂醛。肉桂醛是合成香料的重要產(chǎn)品之一，具有似肉桂、桂皮油氣息，香氣強烈持久。2．Mannich縮合

甲醛與含有活潑氫的化合物及氨、仲胺或伯胺同時進行縮合反應(yīng)，活潑氫被氨甲基或取代氨甲基所取代，稱為氨甲基化反應(yīng)，又稱為曼尼希(Mannich)反應(yīng)，其通式12．3．2醛酮與羧酸及其衍生物的縮合反應(yīng)1.鉑金反應(yīng)

芳香族醛(或不含口一氫的脂肪醛)與脂肪酸酐在堿性催化劑作用下，生成p一芳基丙烯酸類化合物的反應(yīng)成為珀金(Perkin)反應(yīng)。堿性催化劑一般使用與脂肪酸酐相應(yīng)的脂肪酸的鈉鹽(或鉀鹽)，有時使用三乙胺可獲得更好的收率。2．Knoevenagel—Doebner反應(yīng)

醛、酮與含活潑亞甲基的化合物(如丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯等)在緩和的條件下且lJn--I發(fā)生縮合反應(yīng)，生成口，盧一不飽和化合物。對于醛、酮發(fā)生的這類反應(yīng)，作為反應(yīng)物之一的活潑氫化合物若為丙二酸(酯)，并以吡啶和少量哌啶的混合物為催化劑，稱為諾文葛耳一多布納(Knoevenagel—Doebner)反應(yīng)。該縮合反應(yīng)通式為3.Darzers反應(yīng)

醛、酮在強堿催化作用下和口一鹵代羧酸酯反應(yīng)，縮合生成口，p一環(huán)氧羧酸酯的反應(yīng)稱為達村斯(Darzers)縮水甘油酸酯縮合反應(yīng)，其反應(yīng)通式如下12．3．3醛酮與醇的縮合反應(yīng)

醛、酮在酸性催化劑作用下，很容易和兩分子醇縮合，并失水變?yōu)榭s醛或縮酮類化合物，其反府通式如下當(dāng)R’一H時，為縮醛；當(dāng)R’一R時，為縮酮；當(dāng)兩個R=R一起共同構(gòu)成--CH。CH。一時，為茂烷類；構(gòu)成--CH2CH2CHz一時，為嗯類。這種縮合反應(yīng)需用無水醇類和無水酸作催化劑，常用的是干燥氯化氫氣體或?qū)妆交撬?，也有采用草酸、檸檬酸、磷酸或陽離子交換樹脂等。

縮醛和縮酮化合物主要用于制備縮羰基化合物，這類化合物多為香料，這類香料化學(xué)穩(wěn)定性好，香氣溫和，多具有花香、木香、薄荷香或杏仁香，可增加香精的天然感。1．單一醇縮醛的制備

醛和一元醇縮合，反應(yīng)生成的縮醛稱為單一醇縮醛。產(chǎn)物1，1一二甲氧基乙烷為香料，俗稱乙醛二甲縮醛。2．混合縮醛醛

與兩種不同的一元醇縮合，反應(yīng)生成的縮醛稱為混合縮醛。縮合產(chǎn)物1一甲氧基一1一苯乙氧基乙烷為香料，俗稱乙醛甲醇苯乙醇縮醛。3．醛和酮的二醇縮合

醛和酮的二醇縮合在工業(yè)上有重要用途。如性能優(yōu)良的維尼綸合成纖維，就是利用上述縮合原理，使水溶性聚乙烯醇在硫酸催化下與甲醛反應(yīng)，生成縮醛，變?yōu)椴蝗苡谒?。精細有機合成中也常用此類反應(yīng)來制備縮羰基類化合物，這是一類合成香料。例如，檸檬醛和原甲酸三乙酯在對甲苯磺酸催化下可以縮合成二乙縮檸檬醛。12．3．4酯的縮合反應(yīng)

酯縮合反應(yīng)是指以羧酸酯為親電試劑，在堿性催化劑作用下，與含活潑氫羰基化合物的負(fù)碳離子縮合而生成盧一羰基類化合物的反應(yīng)，總稱為克萊森(Claisen)縮合反應(yīng)。其反應(yīng)通式如下式中R,R可以是氫、脂肪族基、芳香族基或雜環(huán)基，R，可以是任意一種有機基。由此可見酯是以酰基形式進入反應(yīng)產(chǎn)物的分子。該縮合反應(yīng)需用RONa、NaNH2：、NaH等強堿催化劑。克萊森縮合是制取一酮酸酯和

一二酮的重要方法。1．酯一酯縮合

參與反應(yīng)的酯可以是相同的酯，也可以是不同的酯。相同酯之間的縮合稱為酯的自身縮合，不同酯之間的縮合稱為酯的交叉縮合。

(1)酯的自身縮合最簡單的典型實例是2分子乙酸乙酯在無水乙醇鈉的催化作用下，生成乙酰乙酸乙酯。(2)酯的交叉縮合

異酯縮合時，如果兩種酯都有活潑a一氫，則理論上就可得到四種不同的產(chǎn)物，沒有實用價值。如果其中一種酯不含口一氫，則縮合時有可能只生成單一產(chǎn)物。常用的不含a一氫的酯有甲酸酯、苯甲酸酯、乙二酸酯和碳酸二乙酯等。芳香酸酯中的羰基不夠活潑，縮合時要用較強的堿如Nail，才有足夠濃度的負(fù)碳離子，以保證縮合反應(yīng)順利進行，如苯甲酸甲酯與丙酸乙酯在NaH催化下的縮合。2．酯一酮縮合

如果反應(yīng)物酯和酮都含有口一氫，則酮的活性大，強堿性催化劑使酮優(yōu)先脫質(zhì)子形成碳負(fù)離子，然后與羰基碳原子發(fā)生親核加成反應(yīng)和脫烷氧基負(fù)離子反應(yīng)而生成p二羰基化合物。例如，丙酮在甲醇鈉的催化下與甲氧基乙酸甲酯縮合可制得1一甲氧基2，4一戊二酮。12．4香料合成應(yīng)用實例

1．甲基壬基乙醛的合成

分子式為C12H240

結(jié)構(gòu)式

即2一甲基十一醛，制備方法如下所示。

將甲基壬酮與烷基氯代醋酸酯(如氯代乙酸酯)在乙醇鈉溶液中反應(yīng)，生成縮水甘油酯，再經(jīng)皂化和脫羧等反應(yīng)制取。甲基壬基乙醛尚未發(fā)現(xiàn)其天然存在，是一種帶有熏香及些許龍涎香香韻的無色或淡黃色液體，不溶于水。作為頭香劑，在各種化妝品、香水香精中的使用量相當(dāng)大，而且經(jīng)常被用作幻想型香精的香料組分。2．紫羅蘭酮(ionone)的合成分子式為C13H2O結(jié)構(gòu)式紫羅蘭酮的合成有半合成和全合成兩種方法。(1)半合成法制備紫羅蘭酮以檸檬醛為原料。

其反應(yīng)式為我國山蒼子油來源廣泛，內(nèi)含68％左右的檸檬醛，是人工合成紫羅蘭酮的主要原料。

因口一紫羅蘭酮較盧一紫羅蘭酮香氣更加幽雅，下面簡要介紹口一紫羅蘭酮為主要產(chǎn)品的生產(chǎn)過程。第一步，縮合反應(yīng)。

原料比為山蒼子油：丙酮：氫氧化鈉一1：2：2

操作：將上述原料按比例加一定量水投入反應(yīng)釜中，連續(xù)攪拌升溫至50'c并保溫2h，后升溫至60。C，保持3．5h。靜置分層，除去下層堿水，于攪拌下加入稀醋酸中和呈酸性。靜置分層，所得油狀物先常壓蒸餾，除去低沸點組分，然后減壓分餾于145～155。C／(1．60kPa)下收集淡黃色油狀假性紫羅蘭酮。收率約為原料油的65％。第二步：環(huán)化重排

原料比為假性紫羅蘭酮：62％硫酸：苯一1：1．5：1．23

操作：將62％的硫酸置于反應(yīng)釜中，加入苯，混合后冷卻至20。C，緩慢加入假性紫蘭酮，控制溫度低于30。C，當(dāng)反應(yīng)物呈黃色時，在30~35℃下保溫0．5h，迅速加入冰塊，當(dāng)冰塊溶解后即分為兩層。上層水相用苯萃取數(shù)次后與油相混合，用純堿中和至弱堿性，除去水層即用醋酸中和至微酸性，常壓蒸餾回收苯，然后在120～130℃／(1．60kPa)下收集口一異構(gòu)體為主的產(chǎn)品。(2)全合成法制備紫羅蘭酮

合成路線以乙炔、丙酮為基本原料，經(jīng)一系列反應(yīng)制成脫氫芳樟醇，脫氫芳樟醇再與乙酸乙酯或雙乙烯酮反應(yīng)生成乙酸乙酯脫氫芳樟酯，經(jīng)脫去二氧化碳經(jīng)分子重排反應(yīng)生成假性紫羅蘭酮。假性紫羅蘭酮再經(jīng)環(huán)化重排制得紫羅蘭酮。

自然界中存在的紫羅蘭酮極少，它是最重要的人工合成香料之一。其中7瀠羅蘭酮難以人工合成，市售品為口一及p一異構(gòu)體的混合物，為淡黃色油狀液體。有紫羅蘭香氣，是紫羅蘭香精的主體香料，廣泛用于化妝品、食品中。