8年制生物信息學(xué)ppt課件 附錄

附錄藥物生物信息學(xué)PharmaceuticalBioinformatics重慶醫(yī)科大學(xué)廖飛第一節(jié)治療藥物概述一、疾病和代謝途徑Section1

Introductiontotherapeuticdrugs

人體的正常生理活動，依賴于各種物質(zhì)的代謝及其代謝進(jìn)行速度的精確調(diào)節(jié)。不同物質(zhì)代謝速度、代謝速度控制的精密程度、在體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)水平有顯著差異。人體多種器官和多組織協(xié)作，實現(xiàn)對特定物質(zhì)的完整分解并最終排泄，或者特殊物質(zhì)的合成。代謝紊亂、信號傳遞異常和疾病

物質(zhì)在體內(nèi)完整合成或分解代謝途徑不可逆。但在局部組織或細(xì)胞、細(xì)胞器中只進(jìn)行完整代謝途徑的一部分，這些局部的代謝反應(yīng)通?？赡妗＜?xì)胞間需進(jìn)行通訊以保持組織、器官內(nèi)相同功能或不同功能細(xì)胞的生理活動協(xié)調(diào)一致，從而更好滿足組織器官或個體的整體代謝要求。細(xì)胞內(nèi)外通過相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞生理活動的物質(zhì)組成的相互作用網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，稱為信號通路。代謝紊亂、信號傳遞異常和疾病

信號通路本質(zhì)仍屬于代謝途徑，只是其通路中的物質(zhì)作用特殊而強(qiáng)烈，要求精密控制其活性狀態(tài)的穩(wěn)態(tài)水平且一般其穩(wěn)態(tài)水平也很低。

干預(yù)體內(nèi)代謝途徑和信號通路以維護(hù)體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定，是藥物治療的根本目的和主要方式。藥物作用的常見模式

最常見藥物作用模式是其直接調(diào)節(jié)體內(nèi)有重要病理或生理作用物質(zhì)的代謝速度而控制其穩(wěn)態(tài)水平。

體內(nèi)物質(zhì)局部或整體水平取決于其攝入、合成、生理利用、分解(轉(zhuǎn)化)與排泄等的綜合效應(yīng)。需從系統(tǒng)生物學(xué)角度綜合考慮各方面的貢獻(xiàn)。

藥物作用靶點

藥物與體內(nèi)特定代謝途徑的某個關(guān)鍵成分發(fā)生直接的相互作用而產(chǎn)生所需治療作用，則這些關(guān)鍵成分稱為藥物作用靶點(target)?；谶@種直接相互作用定義的靶點包括大分子物質(zhì)和特殊小分子物質(zhì)。從作用對象角度，小分子成分也可作為靶點。從改變代謝速度角度，小分子成分很少作為靶點。不同定義標(biāo)準(zhǔn)下靶點定義不同。藥物與靶點作用的特征藥物與靶點之間相互作用有高選擇性和高親和力。大多數(shù)藥物在體內(nèi)只有一個(類)作用靶點，部分藥物有多個(類)作用靶點，也有些臨床藥物至今未確定其作用靶點。常見藥物的生物化學(xué)性質(zhì)分類現(xiàn)有藥物主要分成大分子藥物和小分子藥物兩類。分子量在800Da以下者為小分子藥物。狹義小分子藥物不包括小肽和寡核苷酸。大分子藥物主要是生物技術(shù)藥物，包括蛋白(酶、細(xì)胞因子、單抗)、核酸（基因治療載體）和多糖等。針對兩類主要靶點的常見藥物針對大分子靶點的藥物包括小分子配體(ligand)和大分子藥物如單抗和細(xì)胞因子等。作用于小分子靶點的小分子藥物很少；因為這些作用很難具有藥物所需具備的選擇性和作用強(qiáng)度。大分子靶點的空間表面具有特殊的功能位點，可與對應(yīng)小分子配體或小分子靶點發(fā)生多位點作用而有高親和力和高選擇性，保障藥物有效性和安全性。第二節(jié)藥物相關(guān)信息資源

Section2

BioinformaticsResourcesofPharmaceuticals

人類對藥物及其作用靶點等已積累了很多數(shù)據(jù)。這些藥物相關(guān)的數(shù)據(jù)信息是藥物發(fā)現(xiàn)的重要資源，也是藥物生物信息學(xué)的基石。藥物相關(guān)專用數(shù)據(jù)庫的建立和應(yīng)用，是藥物生物信息學(xué)的基礎(chǔ)工作。一、綜合性藥物信息資源DrugBank為免費(fèi)數(shù)據(jù)庫。

http://www.drugbank.ca/一、綜合性藥物信息資源DrugBank是覆蓋有近4800種已上市或在研究中的藥物。其中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)小分子藥物約1300種、蛋白質(zhì)和多肽類生物技術(shù)藥物123種，營養(yǎng)制品71種，處于實驗研究階段的藥物約3200種。每種藥物提供近100項信息，包括藥物作用靶點及其單核苷酸多態(tài)性、藥物副反應(yīng)和文獻(xiàn)的網(wǎng)上鏈接等。一、綜合性藥物信息資源一、綜合性藥物信息資源一、綜合性藥物信息資源治療靶點數(shù)據(jù)庫(TherapeuticTargetDatabase,TTD,.sg/group/cjttd/ttd.asp)是國立新加坡大學(xué)建立的免費(fèi)藥物信息數(shù)據(jù)庫，覆蓋1894個藥物靶點及靶點相關(guān)疾病和信號通路，其中已證實靶點348個，試驗階段靶點292個及研究靶點1254個；TTD包含藥物和配體5028個，F(xiàn)DA批準(zhǔn)藥物1514種，臨床試驗階段藥物1212種，實驗研究階段藥物2302種，小分子藥物3382種，反義核酸類藥物649種。一、綜合性藥物信息資源一、綜合性藥物信息資源藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)一、綜合性藥物信息資源一、綜合性藥物信息資源一、綜合性藥物信息資源

國內(nèi)剛建成部分基礎(chǔ)條件平臺，其中包含醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的藥學(xué)中心數(shù)據(jù)庫，也是關(guān)于藥物、藥物靶點、藥物作用等的綜合性數(shù)據(jù)庫.(/drugtarget/default.asp)一、綜合性藥物信息資源二、治療靶點信息資源

在前述的綜合性藥物數(shù)據(jù)庫中都有關(guān)于藥物靶點的交叉檢索數(shù)據(jù):TTD綜合數(shù)據(jù)庫。.sg/group/cjttd/ttd.asphttp://www.drugbank.ca/

二、治療靶點信息資源

NRDB(nonredundantdatabase)由NCBI建立，數(shù)據(jù)來自Genpept(GenBankCDS自動翻譯的數(shù)據(jù)庫)、PDB序列數(shù)據(jù)庫、SWISS-PROT數(shù)據(jù)庫等，是較完全且包含最新信息的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫，也是檢索藥物靶點的主要信息來源。

二、治療靶點信息資源

潛在藥物治療靶點數(shù)據(jù)庫(potentialdrugtherapeuticdatabase,PDTD)為國內(nèi)建立的免費(fèi)藥物靶點數(shù)據(jù)庫，收集已知和潛在藥物靶點三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，是反向?qū)雍Y選候選藥物靶點所用數(shù)據(jù)庫。蛋白質(zhì)信息學(xué)資源(protein-informatics-resource,PIR,/)提供蛋白質(zhì)序列和功能數(shù)據(jù)，并鏈接到UniProtKB等多種數(shù)據(jù)庫；此數(shù)據(jù)庫的特色是提供詳細(xì)全面的蛋白質(zhì)功能分類數(shù)據(jù)，其中包含藥物靶點蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)。二、治療靶點信息資源中科院上海藥物所藥物設(shè)計與發(fā)現(xiàn)中心建立的專用數(shù)據(jù)庫二、治療靶點信息資源三、藥物副反應(yīng)靶點信息資源藥物副反應(yīng)靶點(DrugAdverseReactionTargets,DART，.sg/group/drt/dart.asp)也是免費(fèi)數(shù)據(jù)庫，包含了已知藥物副反應(yīng)靶點、功能和性質(zhì)、文獻(xiàn)鏈接等。這些靶點的鑒定與分類主要用支持向量機(jī)的藥物副反應(yīng)靶點識別程序完成，其使用了759個副反應(yīng)相關(guān)的靶點結(jié)構(gòu)特征和2280個非藥物副反應(yīng)靶點結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行訓(xùn)練。三、藥物副反應(yīng)靶點信息資源國立新加坡大學(xué)建立的免費(fèi)藥物信息數(shù)據(jù)庫三、藥物副反應(yīng)靶點信息資源

治療相關(guān)多信號通路數(shù)據(jù)庫(therapeuticallyrelevantmultiplepathwaysdatabase,TRMPD)包含來自文獻(xiàn)的藥物作用信號通路及靶點交叉信息(.sg/group/trmp/trmp.asp)。包含97個獨(dú)立信號通路及11個多信號通路，對應(yīng)72種疾病和1220種藥物，可用信號通路或疾病等多種方式檢索，能獲得對應(yīng)的靶點蛋白序列與基因等各種相關(guān)信息，及與其他數(shù)據(jù)庫的鏈接

。三、藥物副反應(yīng)靶點信息資源三、藥物副反應(yīng)靶點信息資源三、藥物副反應(yīng)靶點信息資源四、ADME關(guān)聯(lián)蛋白信息資源

吸收、分布、代謝和排泄(absorption,distribution,metabolismandexcretion,ADME)相關(guān)蛋白數(shù)據(jù)庫(DrugADMEAssociatedProteinDatabase，ADME-AP，.sg/group/admeap/admeap.asp)可檢索藥物ADME信息和相關(guān)蛋白信息，同時提供文獻(xiàn)鏈接,目前覆蓋321種相關(guān)蛋白。

四、ADME關(guān)聯(lián)蛋白信息資源四、ADME關(guān)聯(lián)蛋白信息資源轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)據(jù)庫(transporterdatabase,TransportDB,/index.html)是轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)膜蛋白的數(shù)據(jù)庫，來自對已測定基因組解析預(yù)測所得的細(xì)胞質(zhì)膜蛋白。對具有基因組信息的物種進(jìn)行了全面的信息加工和收集；對每個物種的轉(zhuǎn)運(yùn)載體類型和家族提供概括性描述，對每個轉(zhuǎn)運(yùn)載體列出了被轉(zhuǎn)運(yùn)的底物類別。

四、ADME關(guān)聯(lián)蛋白信息資源五、藥物-蛋白互作數(shù)據(jù)資源

生物分子互作動力學(xué)數(shù)據(jù)庫(kineticdataofbiomolecularinteraction,KDBI,.sg/group/kdbi/kdbi.asp,)收集實驗測定蛋白質(zhì)間、蛋白質(zhì)-RNA間、蛋白質(zhì)-DNA間、蛋白質(zhì)-小分子配體間、RNA-配體間、DNA-配體間的結(jié)合反應(yīng)數(shù)據(jù)。KDBI已覆蓋至少63條信號通路相關(guān)的蛋白，19263項數(shù)據(jù)記錄，10532個特殊生物分子結(jié)合參數(shù)和11954項相互作用數(shù)據(jù)。五、藥物-蛋白互作數(shù)據(jù)資源五、藥物-蛋白互作數(shù)據(jù)資源

蛋白質(zhì)-配體相互作用數(shù)據(jù)庫(protein-ligandinteractiondatabase,PLID,3/gnsmmg/databases/plid/)是基于網(wǎng)絡(luò)的免費(fèi)數(shù)據(jù)庫，其收集了6295配體同從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中提取的蛋白質(zhì)的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，還提供配體物理化學(xué)性質(zhì)、量子力學(xué)特征描述和蛋白質(zhì)活性位點接觸殘基等信息。

五、藥物-蛋白互作數(shù)據(jù)資源五、藥物-蛋白互作數(shù)據(jù)資源

蛋白質(zhì)-小分子數(shù)據(jù)庫(protein-small-moleculedatabase,PSMDB,/psmdb)是來自PDB數(shù)據(jù)庫的復(fù)合物非冗余數(shù)據(jù)，可自動更新，收集了更多配體和游離靶蛋白數(shù)據(jù)。還有免費(fèi)數(shù)據(jù)庫CREDO(http://www-cryst.bioc.cam.ac.uk/credo)，可用分子形狀的描述符、PDB數(shù)據(jù)庫中配體片段、序列和結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢索。六、藥物毒理學(xué)資源

藥物誘導(dǎo)毒性相關(guān)蛋白數(shù)據(jù)庫(Drug-InducedToxicityRelatedProteins,DITOP)提供與藥物相互作用或代謝中間產(chǎn)物造成毒性的蛋白質(zhì)信息。數(shù)據(jù)主要來自文獻(xiàn)報道，目前包含618個典型的毒性相關(guān)蛋白，529個相應(yīng)的藥物，418個對應(yīng)毒性術(shù)語?？梢杂藐P(guān)鍵詞、化學(xué)結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)和毒性術(shù)語等進(jìn)行檢索。

六、藥物毒理學(xué)資源六、藥物毒理學(xué)資源

有害物質(zhì)目錄(/niosh/rtecs-html)、危險物質(zhì)數(shù)據(jù)庫()、毒物文獻(xiàn)庫(/cgi-bin/sis/htmlgen?TOXLINE)等資源也可供檢索?；谒幬锎x干擾的數(shù)據(jù)庫已嘗試用于臨床治療方案的優(yōu)化。

七、藥物基因組資源

藥物遺傳效應(yīng)數(shù)據(jù)庫(PharmacoGeneticEffectDatabase,PharmGE，.sg/phg/)專門提供蛋白質(zhì)靶點的多態(tài)性、非編碼區(qū)突變、剪切變異、表達(dá)變異等遺傳信息對藥物作用效應(yīng)的影響，已有1825條目，涉及266個不同蛋白質(zhì)，414個藥物和對應(yīng)文獻(xiàn)。七、藥物基因組資源八、候選小分子藥物資源ACD(/products/databases/sourcing/acd/)是商業(yè)藥物篩選化合物庫，可用結(jié)構(gòu)檢索。

NCBI提供化合物資源PubChem，含對應(yīng)的三個子數(shù)據(jù)庫，提供化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性等信息。

劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(CambridgeStructuralDatabase,CSD,http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/csd/)提供實驗測定的小分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。八、候選小分子藥物資源九、免疫信息數(shù)據(jù)庫

國際免疫遺傳信息系統(tǒng)(theinternationalimmunogeneticsinformationsystem，IMGT，http://imgt.cines.fr)，是綜合性免疫信息學(xué)數(shù)據(jù)庫，收集了人體和脊椎動物的常見免疫球蛋白、T細(xì)胞受體、主要組織相容性抗原復(fù)合物(MHC)、多種生物的免疫球蛋白超家族和MHC超家族等免疫系統(tǒng)相關(guān)蛋白。

此數(shù)據(jù)庫有五個子數(shù)據(jù)庫。

九、免疫信息數(shù)據(jù)庫第三節(jié)藥物作用靶點發(fā)掘

藥物靶點主要是特定物質(zhì)代謝途徑或信號通路的關(guān)鍵成分，包括人體的特定大分子、小分子或病原微生物的特定對應(yīng)成分?？刂瓢麅?nèi)特定離子穩(wěn)態(tài)濃度的離子通道、水解滅活環(huán)核苷酸的PDE、控制花生四烯酸(arachidonate)代謝成炎癥介質(zhì)的環(huán)加氧酶、腎上腺素受體。Section3

MiningdrugTargets一、藥物靶點概述一、藥物靶點概述體內(nèi)的代謝途徑交叉連接，有的物質(zhì)也會參與多個代謝途徑；體內(nèi)的信號通路之間也有交叉連接，有些成分能同時參與不同的信號通路一、藥物靶點概述有效藥物靶點需具備如下特征：①對決定疾病過程物質(zhì)的代謝或調(diào)節(jié)有控制作用；②位于誘發(fā)疾病病理過程物質(zhì)代謝途徑中生成該物質(zhì)的最終環(huán)節(jié)，或疾病密切相關(guān)信號通路下游與疾病發(fā)生物質(zhì)代謝途徑直接交換信息的關(guān)聯(lián)環(huán)節(jié)；③不參與人體其他組織或細(xì)胞生命活動所必需的代謝過程或信號傳遞過程;④避開多個代謝途徑或信號通路的交叉點。一、藥物靶點概述人體蛋白質(zhì)中的常用藥物靶點TargetClassesTherapeuticfocusG-proteincoupledreceptors代謝疾病、心血管系統(tǒng)疾病、炎癥、Kinase腫瘤、炎癥、病毒感染NuclearReceptor腫瘤、代謝疾病、Ionchannel中樞神經(jīng)疾病、疼痛、感染、腫瘤、炎癥Phosphodiesterase炎癥、心血管疾病、勃起障礙、中樞神經(jīng)疾病protease炎癥、骨組織疾病、腫瘤、病毒感染一、藥物靶點概述

病原微生物通常有決定其致病能力且人體不需要的代謝途徑，此代謝途徑必需的任何獨(dú)特性大分子或小分子成分都是潛在的藥物靶點。如病菌細(xì)胞壁合成的所有獨(dú)特性關(guān)鍵酶都是潛在的藥物靶點。體內(nèi)用于啟動病理過程的信號通路關(guān)鍵成分都是合適的藥物靶點。費(fèi)城染色體陽性的慢性髓系白血病中Bcr/Abl激酶是其治療的理想靶點，其選擇性抑制劑伊馬替尼(imatinib)是低毒性抗腫瘤藥物。

二、分析基因組和基因型數(shù)據(jù)發(fā)掘藥物靶點

分析基因組數(shù)據(jù)，對尋找病原微生物基因組中與人體細(xì)胞代謝不同而對病原微生物的生長和致病必需的基因表達(dá)產(chǎn)物作為候選藥物靶點提供線索。

人體和病原微生物共同的代謝途徑，不同的進(jìn)化層次使得各自關(guān)鍵酶結(jié)構(gòu)出現(xiàn)差異，這些關(guān)鍵酶仍可作為靶點。如細(xì)菌嘧啶核苷酸合成代謝途徑關(guān)鍵酶。二、分析基因組和基因型數(shù)據(jù)發(fā)掘藥物靶點

分析人體基因組數(shù)據(jù)發(fā)掘候選藥物靶點的應(yīng)用難度相對較大。人體基因組太大，需要一定的線索關(guān)聯(lián)以縮小需要測序分析的基因范圍。分析不同基因的位點多態(tài)性等與疾病發(fā)生的內(nèi)在聯(lián)系，是尋找潛在的候選靶點的有用策略之一。如發(fā)現(xiàn)與疾病發(fā)生相關(guān)基因?qū)儆谌梭w內(nèi)常用藥物靶點蛋白家族，則其作為新的藥物靶點的可能性就很大。二、分析基因組和基因型數(shù)據(jù)發(fā)掘藥物靶點

分析功能基因組，解析新基因的功能并考察其是否屬于目前常用的藥物靶點蛋白家族。其中分析酵母基因組和對應(yīng)基因功能是用實驗驗證新基因潛在功能的有效策略。

三、分析表達(dá)譜數(shù)據(jù)發(fā)掘潛在的藥物新靶點

發(fā)掘基因表達(dá)譜中隨著疾病進(jìn)程表達(dá)顯著變化的基因，是尋找潛在藥物靶點的常用策略。比較疾病與健康個體表達(dá)譜，尋找編碼常見藥物靶點蛋白質(zhì)的基因表達(dá)差異與疾病發(fā)生的關(guān)聯(lián)，是快速發(fā)現(xiàn)潛在藥物靶點的有效策略。三、分析表達(dá)譜數(shù)據(jù)發(fā)掘潛在的藥物新靶點

對表達(dá)標(biāo)簽和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的比較分析，尤其和藥物蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，能快速獲得有價值的信息。用未知靶點但明確有效的天然產(chǎn)物作用于疾病的動物或細(xì)胞模型，通過蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)分析藥物作用下發(fā)生改變的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)通常與藥物的治療作用明確相關(guān)，也與此類藥物靶點參與的疾病發(fā)生機(jī)制有關(guān)。三、分析表達(dá)譜數(shù)據(jù)發(fā)掘潛在的藥物新靶點

抗腫瘤天然產(chǎn)物Bengamide，通過藥物基因組學(xué)技術(shù)快速發(fā)現(xiàn)其作用靶點甲硫氨酸氨肽酶

。四、分析序列數(shù)據(jù)發(fā)掘藥物靶點

分析序列信息判斷對應(yīng)蛋白質(zhì)是否為潛在藥物靶點的策略集中分析已知藥物靶點的序列特征，通過機(jī)器學(xué)習(xí)等方法從中發(fā)掘規(guī)律并形成判斷方法，用于分類或判斷候選序列是否為靶點。典型生物信息學(xué)策略；各種模式識別的方法都可用于發(fā)掘靶點的序列特征用于建立對應(yīng)的判斷方法。四、分析序列數(shù)據(jù)發(fā)掘藥物靶點

從已知藥物靶蛋白質(zhì)的氨基酸序列中提取氨基酸殘基組成、氨基酸殘基的理化性質(zhì)等信息。用支持向量機(jī)模型，用特定核函數(shù)(線性、多項式或徑向基本函數(shù)RBF)和已知靶蛋白數(shù)據(jù)為訓(xùn)練集，所建立判斷分類方法的正確率接近80％。經(jīng)過優(yōu)化訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和核函數(shù)后，盲法測試的特異性、靈敏度和正確率都能達(dá)到80％以上，用這種策略預(yù)測潛在的人體靶蛋白有一千多個。五、反向?qū)訉ふ乙阎幬锏目赡馨悬c

已知體內(nèi)和體外活性配體或藥物，從已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中搜索潛在靶蛋白。這種策略對發(fā)掘有明確藥理活性天然產(chǎn)物的作用靶點具有重要價值。此策略目前已有對應(yīng)的在線免費(fèi)服務(wù)器和程序可用(/tarfisdock/)，并有對應(yīng)的潛在治療性靶點的數(shù)據(jù)庫。五、反向?qū)訉ふ乙阎幬锏目赡馨悬c六、識別與證實靶點的實驗設(shè)計策略驗證大分子靶點一般需要從下列角度確認(rèn)其特征：(1)靶點功能與動物模型中疾病發(fā)生的必然聯(lián)系；(2)細(xì)胞模型中靶點功能與疾病發(fā)生的必然聯(lián)系；(3)在疾病動物模型中，(工具)配體與靶點的作用；(4)靶點和藥物間離體的相互作用數(shù)據(jù)可預(yù)測動物模型體內(nèi)的(工具)配體與靶點相互作用；(5)體內(nèi)靶點含量或活性與病理學(xué)過程有明確聯(lián)系。

第四節(jié)小分子藥物的成藥性及其預(yù)測

大多數(shù)小分子藥物為配體，無免疫原性。小分子配體同大分子靶點的結(jié)合是治療作用的基礎(chǔ)，小分子配體藥物與大分子靶點的親和力(affinity)，是小分子藥物成藥性的關(guān)鍵指標(biāo)之一。Section4PharmaceuticalPropertiesofOrganicDrugsandTheirPrediction一、小分子藥物概述一、小分子藥物概述

絕大多數(shù)小分子藥物為非營養(yǎng)物質(zhì)，在體內(nèi)需經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化(biotranformation)進(jìn)行代謝并最終排泄，在這個復(fù)雜的過程中可能代謝產(chǎn)生新的生物活性物質(zhì)而影響人體的生理活動，這也是影響小分子藥物成藥特性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。小分子藥物的生物利用度也是決定其特定制劑形式要求和成藥性的關(guān)鍵指標(biāo)。二、小分子化合物的結(jié)構(gòu)特征和性質(zhì)描述

描述對象的屬性是信息處理的必要前提。連接表(connectionlist)是目前用計算機(jī)表示、記錄和檢索化合物結(jié)構(gòu)最常用的信息化手段。連接表在應(yīng)用中有多種文件格式，不同分子結(jié)構(gòu)模型可視化軟件有自己的特殊格式，SMD、MOL和MOL2等是通用性的結(jié)構(gòu)文件格式二、小分子化合物的結(jié)構(gòu)特征和性質(zhì)描述（二）小分子化合物的疏水性

疏水相互作用(hydrophobicinteraction)描述物質(zhì)或基團(tuán)與水分子相互作用的熱力學(xué)性質(zhì)，是小分子藥物穿過膜在血液和胞液中達(dá)到所需濃度的關(guān)鍵因素，對其成藥性有重要影響?？诜幬镄枰凶銐蚋叩奈绽枚龋瓷锢枚?bioavailability)，疏水性是決定因素。（二）小分子化合物的疏水性以自由能之差表示疏水性強(qiáng)弱（三）分子的電荷分布特征和電性參數(shù)

電性參數(shù)(electronicparameters)描述分子中電荷的不對稱分布等帶來的對應(yīng)性質(zhì)差異。hammett電性參數(shù)(σ)

Hammett用線性自由能描述取代基化學(xué)反應(yīng)效應(yīng)，并據(jù)涉及帶電中間體的同系物化學(xué)反應(yīng)活性進(jìn)行測定。2.共軛效應(yīng)及誘導(dǎo)效應(yīng)用Hammett方程時發(fā)現(xiàn)當(dāng)取代基存在特殊的相互作用時發(fā)現(xiàn)參數(shù)存在顯著偏差，可將誘導(dǎo)效應(yīng)(σI)和共軛效應(yīng)(σR)分別考慮。3.解離常數(shù)(pKa)表示化合物整體的電性狀態(tài)。小分子藥物解離常數(shù)同其吸收、分布、代謝與排泄有明確的聯(lián)系。（四）分子的立體結(jié)構(gòu)特征和參數(shù)也是決定其同靶點作用的重要性質(zhì)。三、配體與靶蛋白的對接和虛擬篩選

配體等同靶點的相互作用是決定其成藥性的關(guān)鍵特征；分子對接分析候選配體同靶點的相互作用評價其強(qiáng)度是有效的配體發(fā)現(xiàn)策略。通過計算分析對接復(fù)合物的相互作用篩選配體，稱為虛擬篩選(virtualscreening)，以區(qū)別于實驗篩選。廣義虛擬篩選包括對配體等藥物的其他成藥性特征進(jìn)行評價和預(yù)測。三、小分子配體與靶蛋白的對接和虛擬篩選

基于對接過程的打分函數(shù)評價配體親和力，主要有如下的打分函數(shù)：（1）基于配體結(jié)合的物理化學(xué)相互作用的打分函數(shù)（2）基于經(jīng)驗的打分函數(shù)（3）基于知識的打分函數(shù)三、配體與靶蛋白的對接和虛擬篩選基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法判斷配體同靶點作用的親和力

用已知的數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練，機(jī)器學(xué)習(xí)建立起預(yù)測化合物某種性質(zhì)的模型。自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法、決策樹、K最鄰近算法（k-nearestneighborsapproach，KNN）都可嘗試。此方法計算效率很高，但受到訓(xùn)練集數(shù)據(jù)質(zhì)量和來源的限制。三、配體與靶蛋白對接和虛擬篩選DOCK（/DOCK/index.htm）AUTODOCK（/）Affinity:最早實現(xiàn)商業(yè)化的分子對接軟件。

GOLD(GeneticOptimizationforLigandDocking)MolegroVirtualDocker（/）。三、配體與靶蛋白的對接和虛擬篩選三、配體與靶蛋白的對接和虛擬篩選三、配體與靶蛋白的對接和虛擬篩選四、藥物的定量構(gòu)效關(guān)系建立基于小分子藥物結(jié)構(gòu)特征的藥理活性的定量構(gòu)效關(guān)系模型，是預(yù)測候選藥物成藥性的重要工具。此過程依賴于建立小分子結(jié)構(gòu)特征的描述和基于統(tǒng)計學(xué)或者類似信息處理方法的模型?；谛》肿尤S結(jié)構(gòu)特征建立三維定量關(guān)系模型，是主要的策略之一。代表性方法是比較分子場分析(comparativemolecularfieldanalysis,CoMFA)。五、小分子藥物的ADMET和預(yù)測吸收、分布、代謝、排泄(ADME)過程涉及小分子藥物同人體成分的復(fù)雜相互作用，此過程產(chǎn)生的毒副作用(Tox)是影響小分子藥物成藥性的關(guān)鍵。絕大多數(shù)小分子藥物ADMET效應(yīng)的分子機(jī)制還不清楚。總結(jié)已有小分子藥物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)同其ADMET效應(yīng)的聯(lián)系，即發(fā)掘決定小分子藥物產(chǎn)生ADMET效應(yīng)的特殊模式，成為預(yù)測小分子藥物ADMET的主要策略。五、小分子藥物的ADMET與預(yù)測Lipinski五規(guī)則，常用四項特征判斷候選小分子藥物能否成為口服有效的藥物：①小分子化合物的分子量要小于500；②小分子化合物的脂水分配系數(shù)(logP)要小于5；③化合物上氫鍵給體，即與N和O相連的氫原子數(shù)要少于5個；④化合物上氫鍵受體，即N和O的數(shù)目少于10個。五、小分子藥物的ADMET與預(yù)測軟件網(wǎng)址Gmax-BioCerius2,ADME,TopkatACD/logP,ACD/logD,ACD/pKaCLOGP,CQSARLeadPharmerMOE第五節(jié)

藥用蛋白和多肽的成藥性預(yù)測

蛋白質(zhì)和多肽是目前臨床應(yīng)用的主要生物技術(shù)藥物。除藥理活性外，多數(shù)蛋白質(zhì)藥物在人體內(nèi)血漿的循環(huán)半衰期和人體免疫反應(yīng)是其成藥性的決定因素(顯然蛋白疫苗需要其免疫反應(yīng))。Section5PredictionofPharmaceuticalPropertiesofProteinsandPolypeptides一、藥用蛋白和多肽的成藥性概述一、藥用蛋白和多肽的成藥性概述決定蛋白質(zhì)和多肽藥物血漿半衰期的主要因素是血漿中蛋白質(zhì)的腎臟濾除、熱穩(wěn)定性、免疫清除、蛋白酶解等因素，這對包括疫苗在內(nèi)的蛋白質(zhì)藥物都適用。蛋白質(zhì)表面能被免疫球蛋白分子的抗原結(jié)合位點或特定效應(yīng)分子識別并結(jié)合的抗原區(qū)域即抗原表位(epitope)或抗原決定簇(antigenicdeterminant)。一、藥用蛋白和多肽的成藥性概述免疫反應(yīng)涉及人體多種細(xì)胞和組織等同免疫原的相互作用，需要從系統(tǒng)生物學(xué)的角度理解此過程?？乖枳R別和加工再傳遞給特異性免疫細(xì)胞，需抗原遞呈細(xì)胞(antigen-presentationcell,APC)?？乖f呈中涉及到蛋白抗原的部分水解，主要有經(jīng)過吞噬小泡進(jìn)入溶酶體(lysosome)的水解途徑、經(jīng)過蛋白酶體(proteosome)的降解過程。二、蛋白質(zhì)的免疫原性預(yù)測APC主要有兩類：一類表面表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)II分子，負(fù)責(zé)識別通過吞噬加工的外來抗原。另一類在病原體和細(xì)胞因子作用下才參與抗原遞呈，主要表達(dá)MHCI分子并可識別和加工來自機(jī)體內(nèi)部的自身抗原、寄生病毒、細(xì)菌抗原。二、蛋白質(zhì)的免疫原性預(yù)測對蛋白質(zhì)免疫原性的預(yù)測即對其抗原表位的預(yù)測。蛋白質(zhì)表面的抗原決定簇包括線性的連續(xù)肽段或不連續(xù)的空間區(qū)域，即構(gòu)象表位。對抗原表位的預(yù)測可直接用于多肽和蛋白疫苗的設(shè)計和改造，這屬于反向疫苗研究策略。這是當(dāng)前醫(yī)學(xué)生物信息學(xué)研究的熱點之一。二、蛋白質(zhì)的免疫原性預(yù)測

B-淋巴細(xì)胞的連續(xù)抗原表位

連續(xù)抗原表位大約為各種表位總量的10％，能與對應(yīng)抗體特異性結(jié)合，這種結(jié)合依賴于蛋白質(zhì)功能域間的相互作用，遵循蛋白質(zhì)間相互作用的一般原則。連續(xù)抗原表位常為規(guī)則二級結(jié)構(gòu)的鏈接結(jié)構(gòu)且位于蛋白質(zhì)的表面。這是基于氨基酸殘基形成B-淋巴細(xì)胞連續(xù)抗原表位傾向性進(jìn)行預(yù)測的主要理論依據(jù)。

近年來逐步發(fā)展了以模式識別為主的預(yù)測方法，包括人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹、支持向量機(jī)等方法。這些模式識別方法同經(jīng)典的氨基酸殘基性質(zhì)標(biāo)度相結(jié)合的預(yù)測方法效果有明顯改善，并有Bepitope、ABCpred等免費(fèi)程序可在線使用。二、蛋白質(zhì)的免疫原性預(yù)測

B-淋巴細(xì)胞的連續(xù)抗原表位

二、蛋白質(zhì)的免疫原性預(yù)測

B-淋巴細(xì)胞的連續(xù)抗原表位

組成B-淋巴細(xì)胞構(gòu)像表位的氨基酸殘基在肽鏈中不連續(xù)，但在空間靠近構(gòu)成一個抗原表位功能域。確認(rèn)這類表位的直接方法是蛋白質(zhì)和對應(yīng)單抗形成復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，但這類數(shù)據(jù)非常少。目前的主要方法是基于序列和3D結(jié)構(gòu)、基于結(jié)構(gòu)和基于序列-結(jié)構(gòu)聯(lián)用的方法預(yù)測構(gòu)象抗原表位。二、蛋白質(zhì)的免疫原性預(yù)測

B-淋巴細(xì)胞的連續(xù)抗原表位

基于結(jié)構(gòu)預(yù)測構(gòu)象抗原表位實際預(yù)測一個具有明確功能的結(jié)構(gòu)域，其利用小樣本集已知抗原與單抗復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)建立識別方法，預(yù)測的準(zhǔn)確性可大于70％，有對應(yīng)的免費(fèi)服務(wù)器可用。

B-淋巴細(xì)胞的構(gòu)象抗原表位識別方法還不成熟，預(yù)測的結(jié)果需要仔細(xì)的實驗驗證過程，這也是當(dāng)前生物信息學(xué)研究的熱點領(lǐng)域之一。

二、蛋白質(zhì)的免疫原性預(yù)測

B-淋巴細(xì)胞的連續(xù)抗原表位

據(jù)抗原肽處理和識別對象的差異，T細(xì)胞的抗原表位分成細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)抗原表位和輔助性T細(xì)胞抗原表位。CTL抗原表位和MHCI形成復(fù)合物。預(yù)測此類抗原表位主要有兩類策略，第一類基于抗原表位肽與MHCI結(jié)合特性，第二類基于抗原表位肽被加工處理的過程進(jìn)行預(yù)測。二、蛋白質(zhì)的免疫原性預(yù)測

B-淋巴細(xì)胞的連續(xù)抗原表位

人MHCI和b-2巨球蛋白、HIV包膜糖蛋白120的可變肽段的復(fù)合物(3E6H.pdb)

二、蛋白質(zhì)的免疫原性預(yù)測

B-淋巴細(xì)胞的連續(xù)抗原表位

與MHCII結(jié)合的T-淋巴細(xì)胞抗原表位主要是胞外的蛋白被吞噬形成吞噬小泡后進(jìn)入溶酶體被部分水解所得肽段。MHCII與MHCI有類似的結(jié)構(gòu)域結(jié)合抗原表位肽，但是來自兩條鏈，且可結(jié)合的抗原表位肽段長度比MHCI可結(jié)合肽段多兩個氨基酸。

MHCII結(jié)合肽段序列規(guī)律性低，基于結(jié)合肽基序預(yù)測成功率低，主要是聯(lián)用序列和結(jié)構(gòu)特征預(yù)測。二、蛋白質(zhì)的免疫原性預(yù)測

B-淋巴細(xì)胞的連續(xù)抗原表位

人MHCII、感冒病毒血凝素表位肽和葡萄球菌內(nèi)毒素C3變異體3B2的復(fù)合物(1PYW.pdb)二、蛋白質(zhì)的免疫原性預(yù)測

B-淋巴細(xì)胞的連續(xù)抗原表位

三、蛋白質(zhì)和多肽的血漿循環(huán)穩(wěn)定性

蛋白質(zhì)和多肽類藥物的血漿循環(huán)半衰期主要取決于腎臟濾除、免疫清除、熱穩(wěn)定性和蛋白酶降解；藥用蛋白質(zhì)的熱穩(wěn)定性是其自身的特性。對血漿中循環(huán)蛋白質(zhì)進(jìn)行降解的蛋白酶和肽酶種類很多，大部分水解酶的底物識別特征已明確，且這些蛋白質(zhì)水解酶主要識別連續(xù)的肽序列。預(yù)測這些蛋白酶對藥物蛋白質(zhì)半衰期的影響主要考慮目標(biāo)蛋白序列特征、可水解序列的空間可及性等。四、蛋白質(zhì)化學(xué)修飾、分子改造

對藥用蛋白采用親水聚合物進(jìn)行修飾，也是改善其成藥性的重要手段。但通常藥用蛋白進(jìn)行修飾后藥理活性下降，故優(yōu)化這些修飾位點以保障藥理作用而改善其他成藥性特征是重要環(huán)節(jié)。優(yōu)化蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)中暴露于表面的連接結(jié)構(gòu)、靜電網(wǎng)絡(luò)，減弱不利于穩(wěn)定的相互作用而強(qiáng)化有利的相互作用，都有望提高蛋白的穩(wěn)定性。五、蛋白質(zhì)分子改造常用工具β-轉(zhuǎn)角序列預(yù)測BetaTurnshttp://www.imtech.r