川崎病診治進展

川崎病診治進展第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日自上世紀60年代日本川崎富作首次報道以來,至今日本已報道川崎病16萬病例，亞、歐、美、澳洲及南非世界各地均有報道。在許多國家,川崎病已取代風濕熱成為兒童后天性心臟病的主要病因，因此引起兒科醫(yī)生的普遍重視。第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日隨著對川崎病認識的不斷深入，其病因?qū)W、診斷學及治療學方面都有不同程度的進展。美國心臟學會2004年也對川崎病的臨床指南重新修訂?，F(xiàn)就一些熱點問題綜述如下：第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日病因?qū)W本病病因至今尚未完全明確。大量流行病學及臨床觀察發(fā)現(xiàn)KD所具有區(qū)域性流行、明顯季節(jié)性、疾病自限性以及高發(fā)于嬰幼兒而成人罕見的特點，多數(shù)學者認為本病與感染有關(guān)，高度提示KD的病原是一種自然環(huán)境中普遍存在的微生物。免疫系統(tǒng)高度活化導致的血管炎損害已得到公認。第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日發(fā)病機制假說：超抗原致病學說雖然至今尚未找到直接的致病微生物，但近年來許多研究者認為KD是微生物毒素以超抗原介導機制所引起的免疫性血管炎綜合征。超抗原：某些細菌產(chǎn)物可使很高比例的T細胞激活,由于這類物質(zhì)具有強大的激活能力,故被稱為超抗原。主要包括：葡萄球菌腸毒素中毒性休克綜合征毒素表皮剝脫性毒素鏈球菌致熱外毒素小腸結(jié)腸類耶氏菌膜蛋白第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日該假說最新研究提出：川崎病免疫系統(tǒng)異?；罨瘜е碌难苎仔該p傷，須經(jīng)下述兩個步驟：微生物毒素類超抗原引起循環(huán)中TCR2Vβ制性的T細胞多克隆激活；由超抗原活化的T細胞循環(huán)池中的自身反應性T細胞表達針對靶器官(血管組織)的歸巢受體。這些表達歸巢受體的自身反應性T細胞以特殊機制滲透入血管壁，并識別血管組織內(nèi)的自生抗原，觸發(fā)細胞與分子炎性反應的級聯(lián)事件，導致免疫性血管炎的發(fā)生。第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日發(fā)病機制假說：細菌熱休克蛋白作用研究發(fā)現(xiàn)川崎病患兒對結(jié)核菌素試驗和純化蛋白衍生物試驗有超敏反應性。有學者認為,川崎病患兒起病前可能有細菌感染過程,這種外源性細菌HSP65與人類同源HSP63具有共同的抗原決定簇。前驅(qū)感染后，因交叉抗原刺激,導致免疫自穩(wěn)機制的錯誤調(diào)節(jié),使針對自身HSP63的T細胞將血管組織作為靶器官,引起血管的廣泛免疫損傷。第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日日本5歲以下發(fā)病率為34.3/10萬人.年，93-94年全國調(diào)查高達95/10人.年，同胞兄弟中再發(fā)風險達2。1%，為一般人群的10倍。美國報告則多在5/萬人.年以下，而且以亞裔移民發(fā)病率最高。主要見于4歲以下小兒(占80%),其發(fā)病高峰在6-11月(美國為15~2歲)，男∶女=1.35~1.6。少見于3個月以下嬰兒，7歲以后亦很少見。流行病學第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日發(fā)病率有年差異，大致平均3年出現(xiàn)一個流行年。發(fā)病高峰在3~5月。本病可以復發(fā)，日本最近全國調(diào)查表明復發(fā)率為6.89/千人·年，以首次發(fā)病后1年內(nèi)多見。近年大系列的統(tǒng)計表明復發(fā)病例首次和第二次發(fā)病心血管損害發(fā)生率都明顯高于無復發(fā)的病例。流行病學第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日診斷學：川崎病臨床和病理分期分期病程臨床表現(xiàn)病理改變I<10天發(fā)熱、結(jié)膜炎、皮疹，口腔改變、淋巴結(jié)腫大急性冠A周圍炎，冠A和主A的微血管炎；全心炎；房室傳導系統(tǒng)的炎癥II12-28天激惹、蛻皮、心臟表現(xiàn)(心包積液、瓣膜返流、心力衰竭，CAA)冠A全血管炎；CAA出現(xiàn)，冠A閉塞和血栓形成心肌和心內(nèi)膜炎癥則減退III28-45天恢復正常，或持續(xù)心臟表現(xiàn)冠A亞急性炎癥，CAA繼續(xù)存在但炎癥程度減退>50天正常，或持續(xù)心臟表現(xiàn)瘢痕形成，冠A鈣化、冠A腔狹窄或血管再通；心肌纖維化而無急性炎癥第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日KD的多種臨床表現(xiàn)約1/4病人有無菌腦膜炎，CSFWBC25~100/mm3,淋巴為主。一過性肢體輕度癱瘓者并不少見感音性耳聾關(guān)節(jié)疼痛或關(guān)節(jié)炎常見(30％)。早期出現(xiàn)的關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)滑膜液WBC10~30萬/mm3，中性為主；晚期起病者約5萬/mm3，50%為單核。腹瀉、或膽囊腫大、肝酶升高黃疸和假性腸梗阻。無菌性膿尿在第一周可高達75％。第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日診斷學非典型KD(指不具備KD診斷標準條件者)的診斷，為近幾年兒科醫(yī)師重視的問題。非典型KD見于以下兩種情況：診斷標準6項只符合4項或3項,但在病程中經(jīng)超聲心動圖或心血管造影證實有冠狀動脈瘤者(多見于<6個月的嬰兒或>8歲的年長兒)，屬重癥；診斷標準6項中只有4項符合,但超聲心動圖檢查可見冠狀動脈壁輝度增強，提示冠狀動脈炎,此型冠狀動脈擴張少見。第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日1999年日本第15屆KD全國調(diào)查僅4項主征符合的不完全KD占3.7%。不完全KD易發(fā)生于高危人群，CAA發(fā)生率高，預后嚴重。臺灣報道<1歲的KD中不典型者多達31.2%,,其冠狀動脈擴張發(fā)生率達35.4%。有人提出，6~12個月以下的嬰兒持續(xù)發(fā)熱原因不明者(尤其熱退后有甲周蛻皮者)，應作二維超聲心動圖檢查。有人提出只要有冠狀動脈擴大，即使只有2~3個主征也可考慮不完全KD的診斷。第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日非典型KD診斷的參考項目卡介苗(BCG)接種處再現(xiàn)紅斑；血小板數(shù)顯著增多；CRP、ESR明顯增加；超聲心動圖示冠狀動脈擴張或動脈壁輝度增強；出現(xiàn)心臟雜音(二尖瓣關(guān)閉不全或心包摩擦音)；伴低白蛋白血癥、低鈉血癥。第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日心血管損害及其評價KD心血管損害可以累及血管(全身動脈瘤如腋、髂、腎等，發(fā)生率1.7%，全身動脈瘤均伴有CAA)、心肌、心包(心包積液17.1%)、傳導系統(tǒng)和瓣膜，其中有的發(fā)生率不低，但是但這些損害除CAA等冠狀動脈損害外多是一過性的，僅少數(shù)導致嚴重后果。例如，彩色Doppler可發(fā)現(xiàn)病程中二尖瓣反流的發(fā)生率高達47％，一般為一過性病變，但遺留嚴重二尖瓣反流以致需要換瓣者亦偶有報道。心肌炎一般輕微，但偶導致心力衰竭甚至心原性休克。第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙測量方法：患兒取仰臥位，右上肢外展15度，以二維超聲顯示肱動脈,取肘上2～15cm處肱動脈長軸，在心室舒張末期測量肱動脈直徑及血流速度?；純涸跍y試前休息10min,測定基礎值(D0)。進行反應性充血試驗,充氣加壓至260mmHg，持續(xù)5min后迅速放開，在放開后10s重新測量肱動脈直徑(D1)及血流速度。計算加壓前后血管直徑和血流速度的變化值占基礎測值的百分比(Δ%)。第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙川崎病患兒在不同時期均存在血管內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙，隨著時間的推移，內(nèi)皮功能異常更加顯著，且冠狀動脈瘤形成者與無冠狀動脈損害者血管內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙并無顯著性差異。血管內(nèi)皮功能的異?？赡茉诖ㄆ椴』純旱牟∏榘l(fā)展過程中起著重要作用。川崎病患兒不同時期血管內(nèi)皮舒張功能的變化與其病理過程大致相同,提示肱動脈內(nèi)皮功能異常可能是全身血管炎的結(jié)果。第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日冠狀動脈損害判斷川崎病冠脈損傷程度的最準確的方法是冠脈造影。另外,血管內(nèi)超聲能提供血管內(nèi)壁形態(tài)的準確資料,如血管壁結(jié)構(gòu)、血管內(nèi)膜增厚及鈣化程度、管腔內(nèi)徑等,和冠脈造影結(jié)合起來應用,對手術(shù)或介入治療方式有非常重要的指導意義。第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日冠狀動脈損害二維超聲心動圖(2DE)是診斷和隨訪CAA的主要工具，其可靠性和診斷價值一直評價甚高，對近段冠狀動脈的CAA而言其敏感性達100％，特異性93～97％。Arjuman等觀察3～16歲小兒，2DE所見左右冠狀動脈直徑從2mm緩慢增長到5mm，略大于冠狀動脈造影所見。國內(nèi)研究認為，各年齡組小兒冠狀動脈直徑主動脈內(nèi)徑的0.3倍可認為有冠狀動脈擴大。第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日冠狀動脈損害KD的超聲心動圖檢查可參照下列方案：入院時，第1周末，病程第28天各作一次，如無條件多次檢查，則第28天單次檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤的幾率最大。病后2年內(nèi)，最好能有定期復查。CAA的大小與預后關(guān)系極大，一般按Nakano提出的標準劃分為：

I(小型)II(中型)III(大型)直徑<4mm4～8mm>8mm第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日冠狀動脈損害冠狀動脈瘤多在病后第2周出現(xiàn)，3～8周發(fā)展到最大，半數(shù)在1/2～2年內(nèi)消散，1/4有所縮小。另一項隨訪資料表明：直徑>9mm的CAA最終都發(fā)生狹窄；<5mm者隨訪8年均未見狹窄病變；5～9mm者與動脈瘤長度有關(guān)，發(fā)生在左冠狀動脈者若長度>15mm,發(fā)生在右冠狀動脈者>30mm，多數(shù)發(fā)生狹窄。第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療阿司匹林(ASA):具有抗炎、抗血小板作用,為治療本病的首選藥物。日本學者推薦中等劑量,即口服劑量為30～50mg/(kg·d),熱退后10～30mg/(kg·d),一般持續(xù)用藥達3個月。美國心臟病協(xié)會(AHA)提出,大劑量ASA口服劑量為80～100mg/(kg·d),持續(xù)服藥至病程第14天,以后3～5mg/(kg·d),至病程6～8周。第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療退熱后和恢復期應使用小劑量阿司比林，因為此時阿司比林治療的目的變成了抗血栓或?qū)寡“寮せ睢０⑺颈攘滞ㄟ^抑制環(huán)氧化酶發(fā)揮作用，小劑量阿司比林足以阻斷TXA2在血小板上的生物合成(TXA2是強大的血小板聚集的激活物)，而又不致于顯著地干擾血管內(nèi)膜的PGI2的合成(PGI2是強大的抗血小板聚集的物質(zhì))，大劑量阿司比林則使兩者的合成均被阻斷。第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療大劑量靜脈丙種球蛋白：1984年起多中心隨機對照試驗證明與阿司比林聯(lián)合應用，療效十分肯定，迅速退熱，炎癥反應指標恢復加速。用此方案治療近期冠狀動脈瘤發(fā)生率僅8％，遠期降至2％，遠好于單用阿司比林的對照組(分別為23%和11%)，而且已有資料說明IVIG治療后即使發(fā)生CAL，在1-2年內(nèi)消散的也更多。第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療IVIG治療的機理可能的解釋包括：丙種球蛋白使單核細胞、血小板或血管內(nèi)皮細胞表面的Fc受體飽和,阻斷免疫激活過程;中和可能存在的病原和致病物質(zhì);通過負反饋調(diào)節(jié)抑制抗體生成；使抗獨特型(idiotype)抗體修復(對抗原的特異抗體產(chǎn)生達到一定量時，引起抗Ig分子獨特性的免疫應答，即抗抗體的產(chǎn)生，它維持免疫應答對穩(wěn)定平衡)；抑制血小板源生長因子(PDGF)受體途徑的激活。第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療IVIG已成為嚴重KD病例的首選治療，美國心臟協(xié)會建議所有KD病例使用IVIG。但本品價格昂貴，作為生物制品理論上尚不能完全排除傳播其他疾病的可能，并要求在起病7～10日使用才有肯定療效。最近有資料提示<5天使用IVIG可能是部分病例耐藥的原因。第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療IVIG應在起病10日內(nèi)給予，一般而言若已出現(xiàn)蛻皮、熱退已數(shù)日的病人不再使用IVIG，因為IVIG不可能預防其CAL的發(fā)生。但是，如果10天后仍持續(xù)發(fā)熱，IVIG仍然應當考慮，因為發(fā)熱本身是CAL的危險因素。新近的美國心臟學會建議指出10天后仍有臨床或?qū)嶒炇已装Y證據(jù)者（SR,CRP↑）應使用IVIG。第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療IVIG療法適應證為冠狀動脈瘤高危患者。目前多采用原田計分法判斷:(1)白細胞數(shù)>12×109/L(2)血小板數(shù)>350×109/L(3)CRP強陽性(>40.0mg/L)(4)紅細胞壓積<0.35(5)血漿白蛋白<35g/L(6)年齡≤12個月(7)男性發(fā)病7d以內(nèi)計分,每項為1分。計分4分以上者為IVIG的適應證。第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療皮質(zhì)激素:1979年Kato等單用皮質(zhì)激素治療川崎病,結(jié)果認為應用潑尼松可促進冠狀動脈瘤形成。90年代后，簡瑞祥、Nonaka等(日本,1990年)的研究表明,潑尼松龍加用ASA治療KD安全、有效,并可減少冠狀動脈瘤的發(fā)生。由于IVGG價格昂貴,并不能完全有效地預防冠狀動脈病變,ASA及潑尼松龍合用治療KD值得商榷,尚須開展大規(guī)模臨床試驗和科學研究,以便獲得有意義的結(jié)論。第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療：大劑量丙種球蛋白治療無反應病例的對策

IVIG不反應者是指KD發(fā)病3～9d內(nèi),大劑量IVIG治療KD后發(fā)熱(>38℃)持續(xù)48～72h和CRP等檢查未改善者。第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療判斷標準:(1)發(fā)熱不退(2)CRP不下降(3)白細胞數(shù)(尤其中性粒細胞)不下降(4)血漿白蛋白降低(尤其<3g/dl)(5)血小板數(shù)減少(6)血FDP2F/Ddimer(FDP是一種纖維蛋白降解產(chǎn)物)和尿β2微球蛋白不下降(7)超聲心動圖(UCG):冠狀動脈壁灰度增強。第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療IVIG不反應者的對策:(1)重復IVIG：重復1g/kgIVIG(2)皮質(zhì)激素治療(3)烏司他丁(蛋白酶抑制藥)(4)抗細胞因子療法第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療：皮質(zhì)激素適應證以不退熱為前提,危險度評分為高危型。甲基強地松龍沖擊療法(30mg/kg.d在2～3小時內(nèi)靜滴，1～3日)，臨床有效后改為潑尼松口服?？偗煶滩淮_定。但必須與ASA聯(lián)用。第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療烏司他丁(Uinastatin)為蛋白酶抑制劑。有研究指出KD血管炎多形核白細胞激活，釋放多形核白細胞-彈性硬蛋白酶(PMN-elastase)，后者可分解血管壁硬蛋白和纖維結(jié)合素，導致冠動脈擴張和CAA形成。Uinastatin和IVIG聯(lián)用，前者3000～5000u/kg×2次/靜注,連用5～9日。第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療抗細胞因子療法：①血漿置換5%Albumin置換×3日②己酮可可堿(Pentoxifylline)抑制多種細胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6等)第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronaryarterybypassrafting,CABG)為KD致缺血性心臟病患者的標準治療方法,但血管橋的遠期通暢率仍存在爭議,特別是年幼兒童。近年來,一些學者嘗試導管介入療法治療KD所致冠脈病變,獲得了滿意效果。第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療：冠狀動脈內(nèi)溶栓術(shù)KD致冠脈病變的患者可出現(xiàn)心肌梗死(簡稱心梗)或心源性猝死,可能是冠脈內(nèi)血栓性栓塞所致。冠脈內(nèi)血栓形成與冠脈狹窄密切相關(guān),冠脈狹窄達90%以上者,狹窄部位血液湍流、停滯、血小板聚集,因而易形成血栓。如及早使血栓溶解、冠脈再通,則可減少心梗面積,改善心功能,降低死亡率。第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療：冠狀動脈內(nèi)溶栓術(shù)Kato等治療16例KD致冠脈阻塞患兒(多為巨大CAA),

冠脈內(nèi)滴注尿激酶(urokinase,UK)或重組織型纖溶酶原激活劑(recombinanttissue2typeplsminogenactivator,rt2PA),經(jīng)2DE、CAG證實溶栓治療有效。其他溶栓劑還有組織型纖溶酶原激活劑(tissueplasminogenactivator,tPA;總量5萬IU/kg,緩慢注射,>10min)。第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療：冠狀動脈內(nèi)溶栓術(shù)目前冠脈內(nèi)溶栓術(shù)治療KD致冠脈阻塞的病例數(shù)尚較少，初步的研究表明療效較好，其治療的最佳時間、適應證、療效機制與成人急性心梗時不同，療效也不能立即獲得，需進一步研究以確定KD患者冠脈內(nèi)溶栓術(shù)的適應證、最佳劑量、療效及預后等。第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(percutaneoustransluminal

coronaryangioplasty,PTCA)是通過球囊充盈使病變的血管壁組織伸展,改變血管的幾何形狀,血管重塑,從而擴張血管腔。此技術(shù)已廣泛用于成人冠心病患者。1988年Echigo首先報道用PTCA治療2例KD。第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)PTCA治療KD患兒的適應證尚未獲得一致認同,目前多主張適用于單條冠脈局限性狹窄達75%以上，且左心室功能良好，無心梗及缺血性表現(xiàn)者。PTCA治療KD冠脈病變的機制未明，可能為內(nèi)膜及中層撕裂。影響療效的主要因素可能為KD發(fā)病至PTCA術(shù)的間隔期,間隔期越短,成功率越高。第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)Akagi等總結(jié)全日本34例KD患者PTCA治療結(jié)果,術(shù)后即刻成功率為74%,術(shù)后再狹窄率為24%,新CAA形成3例(與充盈壓過高有關(guān)),死亡2例。起病后6年內(nèi)行PTCA者成功率為100%,而起病10年后行PTCA者成功率降至60%。第四十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療：定向冠狀動脈旋切術(shù)定向冠狀動脈旋切術(shù)(directionalcoronaryather-ectomy，DCA)為一項新興技術(shù),系通過高速旋轉(zhuǎn)的旋切導管切除、修整斑塊或乳化斑塊。與PTCA相比,具有形成的內(nèi)腔面光滑、無夾層分離、再狹窄發(fā)生率低等優(yōu)點,對鈣化、偏心性狹窄較PTCA更為適用。切除的碎片多數(shù)被導管回收,少數(shù)被磨成可通過毛細血管床的小顆粒,最后被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除。第四十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療：定向冠狀動脈旋切術(shù)Akagi的資料顯示,DCA治療4例KD致冠脈狹窄患者,成功率為100%,急性期治療極佳,術(shù)后患者癥狀緩解,運動