第1章 天然藥物化學(xué)

天然藥物化學(xué)NatureMedicinalchemistry第一章緒論1、說出天然藥物化學(xué)的含義及研究內(nèi)容2、描述學(xué)習(xí)天然藥物化學(xué)的目的和意3、了解天然藥物化學(xué)的發(fā)展概況

4、明確有效成分和無效成分的概念5、描述天然藥物化學(xué)成分的類型

6、掌握天然藥物化學(xué)成分的溶解情況

學(xué)習(xí)目標(biāo)：導(dǎo)學(xué)情景情景描述

小麗是一名中專生，學(xué)的是藥劑專業(yè)，放暑假了，她到表姐工作的藥店見習(xí)。一天，一位顧客走進店里，說要購買黃連素，而表姐拿了鹽酸小檗堿給她。小麗問表姐這是為什么？表姐告訴小麗，人們常說的黃連素通用名就叫鹽酸小檗堿，小檗堿是黃連素治病的活性成分。小麗聽了還是不明白。學(xué)前導(dǎo)語小麗要想完全解開這些疑問，就必須學(xué)習(xí)天然藥物化學(xué)這門課程。本章概論將為你打開學(xué)習(xí)天然藥物化學(xué)知識的大門。一、天然藥物化學(xué)基礎(chǔ)課程的性質(zhì)：天然藥物化學(xué)是運用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法研究天然藥物中化學(xué)成分的一門學(xué)科。定義：起源：本學(xué)科始興于十九世紀(jì)初我國從二十世紀(jì)50年代開始研究，稱之為“中藥化學(xué)”。第一節(jié)概論天然藥物的來源（如土鱉蟲、斑蝥等）12.3%天然藥物植物（為主）87%動物微生物礦物（如石膏CaSO4?2H2O）0.6%（如青霉菌、放線菌等）

天然藥物是指動物、植物、和礦物等自然界中存在的有藥理活性的天然產(chǎn)物。研究天然藥物中各類化學(xué)成分的：研究內(nèi)容：①結(jié)構(gòu)特點②物理化學(xué)性質(zhì)③提取、分離、檢識方法④主要類型化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)鑒定天然藥物是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下認(rèn)識和使用的，所以又經(jīng)常被稱為中藥或中草藥。大多來自于植物、動物、礦物和微生物，并以植物來源為主，種類繁多

《神農(nóng)本草經(jīng)》載藥365種（公元前221年）。

《本草綱目》載藥1892種（1596年）。

《本草綱目拾遺》載藥2608種（1765年）。

據(jù)1983－1984年全國中藥資源普查結(jié)果，我國天然中草藥有12807種，其中植物藥11146種(占87%)，動物藥1581種(占12.3%)，礦物藥80種。在我國，明代《醫(yī)學(xué)入門》(公元1575年）中就有用發(fā)酵法從五倍子中得到?jīng)]食子酸的記載。1769年舍勒從酒石當(dāng)中分離制得酒石酸。1711年由洪遵所著《集驗方》記載樟腦的制備，《本草綱目》詳細(xì)升華法制備記錄，而西方１８世紀(jì)下半葉才提出純品。1805年德國人塞圖爾從鴉片中分離得到嗎啡。20世紀(jì)50年代先后自印度蘿芙木中獲得降壓活性成分利血平，從長春花中獲得抗癌活性成分長春花堿。70年代：美登木——抗癌成分美登木堿90年代：紫杉醇研究對象：本學(xué)科主要學(xué)習(xí)和研究天然藥物、特別是植物來源天然藥物的化學(xué)成分。關(guān)于天然藥物化學(xué)成分的復(fù)雜性：天然藥物中的化學(xué)成分是十分復(fù)雜的。某一種天然藥物可能含有幾種類型的成分，而每一個類型又可能含有少則幾種、多則十幾種、幾十種化學(xué)成分。一種天然藥物如此，復(fù)方天然藥物就更復(fù)雜了。由于生源途徑的關(guān)系，一種天然藥物中往往存在母核相同、取代基不同的同一類型成分，也有不同類型的成分。例如，天然藥物人參中就含有20余種三萜皂苷類成分，其都有相同或類似的母體，同時人參中又有黃酮類、多糖及揮發(fā)油等類成分。天然藥物中成分的復(fù)雜性及多種天然藥物的配伍應(yīng)用，即構(gòu)成了天然藥物功效的多樣性,是天然藥物常具有多方面功效或多種藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。

舉例：大黃中的5種蒽醌苷元成分：

苷元名稱

R1R2

大黃酸

-COOHH

大黃素

-CH3-OH

蘆薈大黃素

-CH2OHH

大黃素甲醚

-CH3-OCH3

大黃酚

-CH3H1.有效成分：通常把具有一定生理活性，具有治療作用，可以用分子式和結(jié)構(gòu)式表示，并具有一定的物理常數(shù)（如熔點、沸點、旋光度、溶解度等）的單體化合物，成為有效成分或活性成分*有效成分是天然藥物具有藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)一、有效成分與有效部位常用概念例如：麻黃：發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫黃連：抗菌2.有效部分：尚未分離提純?yōu)閱误w化合物的有效成分的混合體。如人參總皂苷、銀杏總黃酮等。3.無效成分：與有效成分共存的其他成分。（雜質(zhì)）如普通的蛋白質(zhì)、碳水化合物、油脂、樹脂及葉綠素等。有效成分具有：①多樣性②可開發(fā)性③相對性①多樣性→例：阿片嗎啡：鎮(zhèn)痛可待因：止咳罌粟堿：解痙一種天然藥物中含有多種有效成分、故可有多種臨床用途。隨著科技進步，一些原本被認(rèn)為是無效成分的化合物得到開發(fā)利用，成為有效成分。如氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖等。豬苓天花粉使君子②可開發(fā)性有效成分和無效成分的劃分是相對的，不是絕對的。應(yīng)根據(jù)臨床用途決定取舍。③相對性二、天然藥物化學(xué)發(fā)展歷史沿革和現(xiàn)狀大體分為以下3個階段：1.原始和萌芽階段（——18世紀(jì)末）2.學(xué)科真正形成階段（19世紀(jì)）3.學(xué)科迅速發(fā)展時期（20世紀(jì)——）1.原始和萌芽階段（——18世紀(jì)末）天然藥物識別、使用經(jīng)驗——巫術(shù)、迷信色彩文明的進步——對疾病、天然藥物的認(rèn)識趨于客觀

231—341，晉，葛洪，《抱卜子》1575，明，李，《醫(yī)學(xué)入門》，沒食子酸

1711,清，洪遵，《集驗方》，樟腦

1769-1786，舍勒，酒石酸、苯甲酸、乳酸、蘋果酸、沒食子酸2.學(xué)科真正形成階段（19世紀(jì)）特點一：以化學(xué)成分的發(fā)現(xiàn)和分離為主

1806，阿片——————嗎啡（morphine）

1820，金雞納樹皮———奎寧(quinine)1828,煙草——————煙堿（nicotine）

1885，麻黃——————麻黃堿（ephedrine）吐根堿、士的寧、小檗堿，阿托品、可卡因等特點二：結(jié)構(gòu)鑒定以化學(xué)方法為主氧化、還原等降解反應(yīng)——推導(dǎo)結(jié)構(gòu)碎片合成、全合成————證明結(jié)構(gòu)特點三：生源合成途徑、本質(zhì)的揭示生源前體的識別：萜類———MVA

生物堿——α-Aa

生源合成本質(zhì)的揭示：生物細(xì)胞內(nèi)多步酶促反應(yīng)有機反應(yīng)理論來解釋機制生物合成物質(zhì)用于結(jié)構(gòu)確定3．學(xué)科迅速發(fā)展時期（20世紀(jì)——）特點一：色譜技術(shù)用于天然化合物的分離和純化

1906，俄，Tsweet，碳酸鈣為吸附劑，石油醚為洗脫劑，

1931，德，KuhnandLederer，氧化鋁、碳酸鈣為吸附劑，

1940，提出了液液色譜法，如逆流分配

1952，JamesandMartin，提出氣液色譜理論

20世紀(jì)60年代，高效液相色譜出現(xiàn)天然化合物的分離向高效、快速、微量發(fā)展特點二:波譜技術(shù)用于天然化合物的結(jié)構(gòu)鑒定

IR：1944，Pekin-Elmer公司，第一臺紅外光譜儀

MS：20世紀(jì)，質(zhì)譜儀

EI、CI，F(xiàn)D，F(xiàn)AB，ESI，MALDIESI-TOF，MALDI-TOFNMR：1953，30MHZ的連續(xù)波核磁共振儀

70年代，脈沖傅立葉變換核磁共振儀

1DNMR——2DNMR30—60—100—300MHz400—500—600—800—900MHzUV，X-ray，ORD，CD等特點三：研究深度、廣度、速度發(fā)生了革命性的變化

深度、廣度：機體內(nèi)源活性物質(zhì)微量、水溶性、不穩(wěn)定、大分子速度：嗎啡————1804-1925

利血平———1952-1956

生物堿：1952前100年，95個

1952-1962，1107個

1962-1972，3443個

特點四:生物活性測試普遍開展單純的化合物分離————活性跟蹤分離小規(guī)模測試——高通量篩選HTShighthroungputscreening

（一）研制開發(fā)新藥、擴大藥源從親緣科屬植物甚至從其他科屬植物中尋找同一有效成分。小檗堿

（抗菌消炎）蕓香科黃柏防己科古三龍

毛茛科黃連

小檗屬三顆針

三、研究天然藥物化學(xué)的作用

（二）闡明天然藥物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，探索天然藥物防治疾病的原理

通過對天然藥物進行有效成分的研究，不僅可以闡明天然藥物產(chǎn)生功效的究竟為何物質(zhì)，也為探索天然藥物防治疾病的原理提供了前提和物質(zhì)基礎(chǔ)。如，現(xiàn)代研究證明，麻黃中的揮發(fā)油成分α-松油醇是其發(fā)汗散寒的有效成分；其平喘的有效成分是麻黃堿和去甲麻黃堿；而利水的有效成分則是偽麻黃堿。華陀用“麻沸散”作麻醉劑（其主要成分為：茛菪堿）

（三）控制天然藥物及其制劑的質(zhì)量（有效成分→定性、定量分析）

品種、產(chǎn)地、采收、貯藏、加工等同名異物、同物異名現(xiàn)象測定中草物制劑中有效成分的含量影響中草藥質(zhì)量的因素：銀黃注射液：金銀花（綠原酸）﹢黃芩（黃芩苷）↑高效液相色譜法

（四）改進藥物制劑劑型，提高藥物質(zhì)量和臨床療效

為了研制開發(fā)出高效、優(yōu)質(zhì)、安全、穩(wěn)定的“三效”（高效、速效、長效）、“三小”（劑量小、毒性小、副作用小）、“三便”（貯存、攜帶、服用方便）的新型天然藥物，天然藥物化學(xué)在天然藥物制劑的研制中，起著十分重要的作用。

（五）為中藥炮制提供現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)炮制：可使天然藥物中的化學(xué)成分發(fā)生變化，以達(dá)到提高療效、降低毒性的目的。烏頭：用蒸、煮等方法進行炮制，使烏頭堿等化合物的酯鍵水解，生成毒性較低的化合物如烏頭原堿。烏頭堿劇毒↓維持其生長的必須物質(zhì)：為適應(yīng)環(huán)境而產(chǎn)生的特殊成分：鞣質(zhì)、糖類、蛋白質(zhì)、酯類、色素、無機鹽、油脂等生物堿、黃酮、蒽醌、苷類、甾體、萜類、揮發(fā)油、有機酸等（防病治病主要物質(zhì)基礎(chǔ)）四、天然藥物中的部分化學(xué)成分類型

（一）生物堿：為一類存在于生物體內(nèi)分子中含有氮原子的有機化合物的總稱；一般具有堿性，可與酸成鹽。游離生物堿具親脂性；生物堿鹽具親水性。

生物堿類中藥（二）黃酮類化合物

黃酮類化合物是泛指兩個苯環(huán)通過三碳相互連接而成的一系列化合物。1、游離黃酮類—難溶或不溶于水，易溶于親水性和親脂性有機溶劑2、黃酮苷類—易溶于熱水和親水性有機溶劑，難溶或不溶于親脂性有機溶劑。（三）蒽醌類化合物：醌類化合物指具有不飽和環(huán)己二酮結(jié)構(gòu)的一系列化合物；不飽和環(huán)己二酮

游離蒽醌類苷元：極性小，溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿等有機溶劑，難溶于水。

蒽醌苷類：和糖結(jié)合成苷后，極性增大，易溶于甲醇、乙醇，溶于熱水，不溶于乙醚、苯、氯仿。（四）香豆素和木脂素類

香豆素類化合物是一類具有苯駢α-吡喃酮母核的天然產(chǎn)物的總稱，從結(jié)構(gòu)上看，是順式鄰羥桂皮酸脫水而成的內(nèi)酯類化合物，具芳香甜味。

游離香豆素為親脂性化合物，不溶于冷水，可溶于沸水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙醚、苯等有機溶劑。

香豆素苷能溶于水、甲醇、乙醇，而難溶于氯仿、乙醚、苯等極性較小的有機溶劑。木脂素是一類由兩分子苯丙素衍生物聚合而成的天然化合物。少數(shù)為三聚物(倍半木脂素)和四聚物。大多呈游離狀態(tài)，少數(shù)與糖結(jié)合成苷而存在于植物的木部和樹脂中，故稱之木脂素。游離木脂素------親脂性木脂素苷-----水溶性增大，并易被酶或酸水解具酚羥基木脂素-------可溶于堿水中。

（五）萜類和揮發(fā)油萜類化合物——是一大類天然化合物，由二個或二個以上異戊二烯單元通過不同方式聚合而成，一般符合（C5H8）n通式根據(jù)組成單元異戊二烯基的多少（n）不同，可將萜類分成單萜、倍半萜、二萜、三萜等。

揮發(fā)油又稱精油——是存在于植物體內(nèi)的一類有揮發(fā)性的多組分油狀液體，可隨水蒸氣蒸餾,大多數(shù)具有顯著生理活性和芳香氣味。（六）強心苷：是存在于植物體中的具有強心作用的一類甾體苷類化合物。強心苷：可溶于水、丙酮、醇類等極性溶劑，不溶于乙醚、苯、石油醚等親脂性溶劑；強心苷元：難溶于水，易溶于氯仿、乙醚、苯等親脂性有機溶劑。親水性：原生苷＞次生苷＞苷元（七）皂苷：皂苷（Saponins）是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的苷類化合物,多數(shù)可溶于水，水溶液振搖后產(chǎn)生大量持久性、似肥皂樣泡沫。皂苷：可溶于水，易溶于熱水，稀醇、熱甲（乙）醇，含水正