毒理學(xué)基礎(chǔ)課件

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院李百祥教授毒理學(xué)基礎(chǔ)毒理學(xué)原理第一章緒論概述簡史展望毒理學(xué)原理第二章毒理學(xué)基本概念毒物、毒性、毒效應(yīng)、毒效應(yīng)譜劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系毒理學(xué)研究方法毒性參數(shù)與安全限值毒理學(xué)原理第三章毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化毒物動(dòng)力學(xué)毒理學(xué)原理第四章毒作用機(jī)制毒物的ADME過程與靶器官靶分子的反應(yīng)細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙修復(fù)障礙第五章毒作用影響因素化學(xué)物本身的因素機(jī)體因素環(huán)境因素化學(xué)物的聯(lián)合作用毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)（補(bǔ)）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)第六章一般毒性作用急性毒性局部刺激與致敏短期、亞慢性、慢性第七章致突變作用第八章致癌作用第九章發(fā)育毒性與致畸作用第十一章管理毒理學(xué)危險(xiǎn)度評價(jià)安全性評價(jià)靶器官毒理學(xué)毒理學(xué)基礎(chǔ)

TheBasicofToxicology毒理學(xué)原理ThePrincipleofToxicology第一章緒論（2學(xué)時(shí)）第二章毒理學(xué)基本概念（2學(xué)時(shí)）第一章緒論

第一節(jié)毒理學(xué)概述一、概念

1.毒理學(xué)（Toxicology）是從醫(yī)學(xué)角度，研究外源化學(xué)物質(zhì)對生物機(jī)體的損害作用及機(jī)理的科學(xué)。（第三版教材）第一節(jié)毒理學(xué)概述毒理學(xué)定義（第四版教材）傳統(tǒng)定義：外源化學(xué)物對生物體的損害作用?，F(xiàn)代毒理學(xué)定義：以毒物為工具在實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)和治療學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展為研究化學(xué)、物理和生物因素對機(jī)體的損害作用

生物學(xué)機(jī)制

危險(xiǎn)度評價(jià)和危險(xiǎn)度管理的科學(xué)第一節(jié)毒理學(xué)概述五版：傳統(tǒng)定義：Xenobiotics/Livingorganisms/Adverseeffects現(xiàn)代毒理學(xué)：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對生物系統(tǒng)(livingsystems)的

損害作用

生物學(xué)機(jī)制(biologicmechanisms)、

安全性評價(jià)（safetyevaluation）

危險(xiǎn)性分析(riskanalysis)的科學(xué)。2.衛(wèi)生毒理學(xué)

（hygienetoxicology，preventivetoxicology）

是利用毒理學(xué)的概念和方法，從預(yù)防醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，研究人類生活和生產(chǎn)活動(dòng)中可能接觸的外來化合物對機(jī)體的生物學(xué)作用，特別是損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。

第一節(jié)毒理學(xué)概述3.外來化合物（Xenobiotics）（1）定義：是存在于人類生活的外環(huán)境中，可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，并產(chǎn)生生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)。（2）特點(diǎn)：①非人體組成成分。②非人體所需營養(yǎng)物;③也不是維持正常生理功能和生命所必需物質(zhì)。④可由外環(huán)境通過一定環(huán)節(jié)和途徑進(jìn)入機(jī)體，并產(chǎn)生一定的生物學(xué)作用。第一節(jié)毒理學(xué)概述（3）不同的稱謂：外源化合物

外源化學(xué)物外來生物活性物質(zhì)

（4）與之對應(yīng)的物質(zhì)：內(nèi)源化合物內(nèi)源化學(xué)物內(nèi)源活性化合物

第一節(jié)毒理學(xué)概述二、毒理學(xué)的研究領(lǐng)域（一）描述毒理學(xué)（descriptivetoxicology)

通過一定的方法研究毒物對生物（人、動(dòng)物、植物……）的毒性有無性質(zhì)強(qiáng)弱是機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)的基礎(chǔ)第一節(jié)毒理學(xué)概述（二）機(jī)制毒理學(xué)（mechanistictoxicology)研究化學(xué)物對生物機(jī)體產(chǎn)生毒作用的細(xì)胞、生化、分子機(jī)制。其作用有：1.證實(shí)與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀察到的損害作用。2.驗(yàn)證可能與人類無關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的有害效應(yīng)。3.設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒和臨床疾病。4.進(jìn)一步加深對基礎(chǔ)生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)的了解。用途：預(yù)防、治療、管理。（三）管理毒理學(xué)（regulatorytoxicology)

根據(jù)描述、機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制定相關(guān)法規(guī)、條例和管理措施并使之付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)品、食品、藥品等進(jìn)入市場足夠安全，以保證人民群眾身心健康。（如衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的制定）第一節(jié)毒理學(xué)概述三、毒理學(xué)是科學(xué)與藝術(shù)的結(jié)合科學(xué)性：觀察和收集資料的嚴(yán)密性、真實(shí)性和科學(xué)性藝術(shù)性：如何利用觀察到的資料進(jìn)行預(yù)測和推測？動(dòng)物————人？第一節(jié)毒理學(xué)概述四、衛(wèi)生毒理學(xué)的任務(wù)

1.對化學(xué)物進(jìn)行安全性評價(jià)

2.研究機(jī)體與化學(xué)物相互作用的規(guī)律（亦即中毒機(jī)理的研究）

3.為制訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供毒理學(xué)依據(jù)

第一節(jié)毒理學(xué)概述五、毒理學(xué)的研究方法

㈠實(shí)驗(yàn)研究方法

1.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)法（invivotest）

2.體外實(shí)驗(yàn)法（invitrotest）㈡人體觀察

㈢流行病學(xué)研究研究方法流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)毒理學(xué)體外試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)·真實(shí)的暴露條件·在各化學(xué)物之間發(fā)生相互作用·測定在人群的作用·表示全部的人敏感性·規(guī)定的受控的暴露條件·在人群中測定反應(yīng)·對某組人群(如哮喘)的研究是有力的證據(jù)·能測定效應(yīng)的強(qiáng)度·易于控制暴露條件·能測定多種效應(yīng)·能評價(jià)宿主特征的作用（如：性別、年齡、遺傳特征等）和其他調(diào)控因素（飲食等）·可能評價(jià)機(jī)制·影響因素少，易于控制·可進(jìn)行某些深入的研究（如：機(jī)制，代謝）·人力物力花費(fèi)較少缺點(diǎn)·耗資、耗時(shí)多·Postfacto,（事后性）無健康保護(hù)·難以確定暴露，有混雜暴露問題·可檢測的危險(xiǎn)性增加應(yīng)達(dá)到2倍以上·測定指標(biāo)較粗（發(fā)病率，死亡率）·耗資多·較低濃度和較短時(shí)間的暴露·限于較少量的人群（一般<50）·限于暫時(shí)、微小、可逆的效應(yīng)·最敏感的人群一般不適于研究·動(dòng)物暴露與人暴露相關(guān)的不確定性·受控的飼養(yǎng)條件與人的實(shí)際情況不一致·暴露的濃度和時(shí)間的模式顯著的不同于人群的暴露·不能全面反映毒作用，不能作為毒性評價(jià)和危險(xiǎn)性評價(jià)的最后依據(jù)·難以觀察慢性毒作用毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點(diǎn)第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史萌芽期中國：5000年前（3000-2000BC），神農(nóng)償百草國外：1500BC埃及醫(yī)學(xué)，鉛、銅、錫

460-30BC希臘醫(yī)學(xué)，鉛銅錫砷汞金以后的羅馬帝國阿拉伯等國毒物認(rèn)識

16-17世紀(jì)西歐國家,宮廷政變政治工具第二節(jié)、毒理學(xué)的發(fā)展史此后，資本主義工業(yè)生產(chǎn)發(fā)展工人勞動(dòng)環(huán)境惡化、職業(yè)中毒發(fā)生、學(xué)者研究、促進(jìn)毒理學(xué)發(fā)展現(xiàn)代毒理學(xué)：西班牙人Orfila，提出毒理學(xué)的定義；化學(xué)+生物學(xué)；歸納總結(jié)，1815年論著問世。以后Magendie,Bernard,

Lewin,Kobert著作問世；后兩人編著毒理學(xué)教科書;19末20初，這些著作的出版，標(biāo)志著毒理學(xué)已形成了一門獨(dú)立的科學(xué)。第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史當(dāng)時(shí)毒理學(xué)多以描述為主，而毒理學(xué)真正擺脫了一描述為主發(fā)展成為多學(xué)科交叉的現(xiàn)代毒理學(xué)則是最近40幾年的事情。60年代起，遺傳毒性、致畸性此后，中毒機(jī)制研究目前的研究領(lǐng)域：昆蟲毒理學(xué)、動(dòng)物毒理學(xué)、植物毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、生態(tài)毒理學(xué)、地理毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、藥物毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、人群毒理學(xué)、比較毒理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)、管理毒理學(xué)第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史從對人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物損傷部位及系統(tǒng)角度：呼吸毒理學(xué)、肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、心血管毒理學(xué)、皮膚毒理學(xué)、血液毒理學(xué)、眼毒理學(xué)、神經(jīng)與精神毒理學(xué)、行為毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、生殖發(fā)育毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)。。。從中毒機(jī)理研究發(fā)展角度：生化毒理學(xué)（含毒物動(dòng)力學(xué)）、膜毒理學(xué)、受體毒理學(xué)、量子毒理學(xué)、隨研究的深入，還將有新的分支學(xué)科從外源化學(xué)物分類角度：金屬毒理學(xué)、有機(jī)溶劑毒理學(xué)、高分子化合物毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、放射毒理學(xué)第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史毒理學(xué)的政府部門與行為：“有毒物質(zhì)管理法”，美國，1976“毒物毒性測試手冊”，OrganizationforEconomicCooperationandDevelopment,OEDC,1987對外源化學(xué)物的毒理學(xué)研究和對起使用的控制與管理，已不單單是科學(xué)行為，也是政府部門的行政行為第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史我國毒理學(xué)的發(fā)展神農(nóng)嘗百草，區(qū)分食物、藥物、毒物公元前，“煉丹術(shù)”，描述有毒物質(zhì)明“天工開物”，有毒物描述、預(yù)防生產(chǎn)過程中毒的防護(hù)措施明李時(shí)珍“本草綱目”，藥物學(xué)與毒理學(xué)專著以后由于封建統(tǒng)治及19世紀(jì)帝國主義列強(qiáng)侵略，我國毒理學(xué)停滯不前第二節(jié)、毒理學(xué)的發(fā)展史我國毒理學(xué)的發(fā)展解放后的50年代，現(xiàn)代毒理學(xué)才在我國建立發(fā)展：1957年，我國舉辦第一個(gè)毒理學(xué)習(xí)班1960年，軍事毒理學(xué)學(xué)習(xí)班60年代中期以后，眾所周知的原因，毒理學(xué)發(fā)展受到干擾70年代中期，國內(nèi)引進(jìn)致突變、致畸作用檢測理論與方法改革開放以后的80年代初，當(dāng)時(shí)的國家教委下令：預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)開“衛(wèi)生毒理學(xué)基礎(chǔ)”課程80年代中期：設(shè)立衛(wèi)生毒理學(xué)碩士、博士學(xué)位點(diǎn)第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史我國毒理學(xué)的發(fā)展80年代中期：醫(yī)學(xué)院校和衛(wèi)生防疫部門設(shè)立相應(yīng)的教研室和科室，毒理學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體和雜志也相繼建立與出版。法律法規(guī)方面：解放前：無解放后：50年代，借鑒前蘇聯(lián)衛(wèi)生容許限量標(biāo)準(zhǔn)，我國頒布“外源化學(xué)物的衛(wèi)生限量標(biāo)準(zhǔn)（GB），以后又相繼頒布一些.第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史我國毒理學(xué)的發(fā)展法律法規(guī)方面環(huán)境保護(hù)法、食品衛(wèi)生法、新藥藥理、毒理研究的技術(shù)要求、食品安全性毒理學(xué)評價(jià)程序、農(nóng)藥登記毒理學(xué)測試方法、化妝品安全性評價(jià)程序和方法、化學(xué)農(nóng)藥環(huán)境安全評價(jià)試驗(yàn)準(zhǔn)則、化學(xué)品測試準(zhǔn)則。經(jīng)近20年的努力，我國建立了多分支學(xué)科的毒理學(xué)研究體系，除毒理學(xué)者和藥理學(xué)者參與毒理學(xué)研究以外，其他學(xué)者也進(jìn)入，如：生化學(xué)者、生物物理學(xué)者、遺傳學(xué)者、動(dòng)、植物學(xué)者、環(huán)境科學(xué)學(xué)者等.第三節(jié)毒理學(xué)展望一、從高度綜合到高度分化1.

靶器官毒理學(xué)2.機(jī)制毒理學(xué)研究：生命科學(xué)高新技術(shù)手段應(yīng)用,分子毒理學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)……3.研究對象和學(xué)科領(lǐng)域不斷分化：藥物、食品、臨床、法醫(yī)、環(huán)境……4.研究不同毒物：農(nóng)藥、金屬、有機(jī)溶劑……第三節(jié)毒理學(xué)展望二、從整體動(dòng)物試驗(yàn)到替代試驗(yàn)公眾輿論+經(jīng)濟(jì)上的考慮替代法（alternatives):3R法Refinement：優(yōu)化“試驗(yàn)方法和技術(shù)”Reduction：減少“動(dòng)物數(shù)量和痛苦”Replacement：替代“整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)”第三節(jié)毒理學(xué)展望三、從閾劑量到基準(zhǔn)劑量在管理毒理學(xué)中敘述四、從結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系）

(structure-activityrelationships,SARs）定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系

(quantitativestructure-activityrelationships,QSARs)五、從傳統(tǒng)毒理學(xué)到系統(tǒng)毒理學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)（systemsbiology)

在分之水平上研究生物系統(tǒng)（細(xì)胞、組織、器官或整體）中組成成分（基因、mRNA、蛋白質(zhì)等）的構(gòu)成及相互關(guān)系?，F(xiàn)代分子生物學(xué)理論、方法和技術(shù)：基因組學(xué)（genomics）、轉(zhuǎn)錄組學(xué)(transcriptomics)、蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics)、代謝組學(xué)(metabonomics)、表型組學(xué)(phenomics)、生物信息學(xué)(bioinformatics)

系統(tǒng)毒理學(xué)(systemstoxicology)是研究外源化學(xué)物和應(yīng)激因子對生物系統(tǒng)的干擾作用，監(jiān)測分子表達(dá)和毒理學(xué)參數(shù)的變化，反復(fù)整合各種數(shù)據(jù)和資料以描述生物體功能的一門學(xué)科。系統(tǒng)毒理學(xué)是將傳統(tǒng)毒理學(xué)與一系列“組學(xué)”和生物信息學(xué)融合在一起形成一個(gè)體系。研究內(nèi)容：毒物干預(yù)、各種“組學(xué)”的檢測、傳統(tǒng)毒理學(xué)參數(shù)檢測檢測結(jié)果與“組學(xué)”檢測結(jié)果聯(lián)系闡明：毒物(或環(huán)境應(yīng)激)與機(jī)體的相互作用預(yù)測：生物體對毒物(或環(huán)境應(yīng)激)的反應(yīng)（通過反復(fù)整合建立模型）六.從危險(xiǎn)度評定到危險(xiǎn)度管理

在“管理毒理學(xué)”中介紹。七、發(fā)展趨勢㈠多學(xué)科滲透㈡新技術(shù)的應(yīng)用㈢熱點(diǎn)問題

1.毒作用機(jī)制

2.低水平接觸的生物效應(yīng)

3.生物標(biāo)志物

4.毒物的混合接觸效應(yīng)第二章毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物、毒性和毒效應(yīng)一、毒物及其分類1.毒物（toxicant,poison，t