Z9-3藥物對(duì)核糖體中蛋白質(zhì)合成的抑制-耐藥性

走進(jìn)生活的生物化學(xué)

專題九：藥物對(duì)核糖體中蛋白質(zhì)合成的抑制耐藥性超級(jí)細(xì)菌Q&A前言上月(99/08)在全球引發(fā)高度關(guān)注的多重抗藥性「超級(jí)細(xì)菌」NDM-1，在日本傳出首起感染病例，恐朝臺(tái)灣進(jìn)逼。日本一家醫(yī)院昨證實(shí)，一名五十多歲男子感染了幾乎讓所有抗生素都失效的「超級(jí)細(xì)菌」。國(guó)內(nèi)雖尚未傳出感染病例，但醫(yī)師指，社區(qū)已有抗藥性金黃色葡萄球菌和盤尼西林抗藥性肺炎鏈球菌，導(dǎo)致感染者對(duì)第一線抗生素?zé)o效，長(zhǎng)久下來(lái)恐出現(xiàn)無(wú)藥可用的無(wú)敵細(xì)菌。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，源自印度、巴基斯坦的NDM-1已在香港在內(nèi)的十六個(gè)國(guó)家或地區(qū)，造成至少兩百起病例，比利時(shí)有一人死亡，傳英國(guó)也有五起死亡病例。衛(wèi)生署疾管局副局長(zhǎng)周志浩昨說，大多數(shù)國(guó)外患者都是去印度時(shí)感染，國(guó)內(nèi)目前還未監(jiān)測(cè)到超級(jí)細(xì)菌。超級(jí)細(xì)菌襲日恐進(jìn)逼臺(tái)灣

全球已奪6命僅2抗生素能擋日本昨證實(shí)出現(xiàn)第一起感染NDM-1超級(jí)細(xì)菌病例，使得這種最早於前年出現(xiàn)在南亞印度和巴基斯坦等國(guó)的細(xì)菌，至少已攻陷全球16個(gè)國(guó)家或地區(qū)，逐步朝臺(tái)灣逼近。全球至少有200人感染NDM-1超級(jí)細(xì)菌，其中6人死亡。Fig:GlobalspreadoftheNewDelhimetallo-beta-lactamaseencodinggene(NDM-1).什麼是NDM-1超級(jí)細(xì)菌感染示意圖超級(jí)細(xì)菌Q&A

什麼是NDM-1NDM-1是一種能寄宿於多種細(xì)菌存活的酵素，帶有NDM-1的細(xì)菌就會(huì)對(duì)抗生素產(chǎn)生抗藥性。NDM-1最常見的宿主是大腸桿菌與克雷伯氏肺炎桿菌。感染途徑為何？尚未確定，但它最早出現(xiàn)在南亞的印度和巴基斯坦，當(dāng)?shù)夭±嗍窃卺t(yī)院接受外科手術(shù)等侵入性治療的病患。超級(jí)細(xì)菌Q&A感染後有何癥狀？

依其寄宿的細(xì)菌而有不同，如附在大腸桿菌會(huì)腹瀉、嘔吐或皮膚感染；附在克雷伯氏肺炎桿菌上，有尿道發(fā)炎或肺炎等癥狀。主要以腹膜炎等腹腔內(nèi)感染為主，也可能有敗血癥、泌尿道感染或手術(shù)傷口感染

健康者若帶有該菌，僅存於腸胃道，一旦腸胃道破洞、缺損，細(xì)菌恐進(jìn)入腹腔、血管發(fā)病?？梢灾委焼幔?/p>

這類的感染對(duì)臨床醫(yī)師構(gòu)成重大挑戰(zhàn)，需併用多種抗生素治療。但有些病株對(duì)所有抗生素都有抗藥性，需研發(fā)新的抗生素。

老虎黴素（tigecycline）及克痢黴素（Colistin）兩種最後線抗生素仍有效

替加環(huán)素，是惠氏公司為解決新出現(xiàn)的、危及全球的抗生素耐藥性而研制的一種甘酰胺環(huán)素類抗生素。多粘菌素對(duì)多數(shù)革蘭陰性桿菌有殺滅作用。多肽類抗生素具有表面活性，含有帶陽(yáng)電荷的游離氨基，能與革蘭陰性菌細(xì)胞膜的磷脂中帶陰電荷的磷酸根結(jié)合，使細(xì)菌細(xì)胞膜面積擴(kuò)大，通透性增加，細(xì)胞內(nèi)的磷酸鹽、核苷酸等成份外漏，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。超級(jí)細(xì)菌Q&A

勤洗手醫(yī)院應(yīng)嚴(yán)防院內(nèi)感染，儘早發(fā)現(xiàn)及隔離遭感染病患、確實(shí)執(zhí)行傳染控制程序如消毒醫(yī)院設(shè)備、醫(yī)護(hù)人員用抗菌皂洗手等。謹(jǐn)慎服用抗生素臺(tái)中榮民總醫(yī)院小兒感染科主任陳伯彥表示，要預(yù)防感染抗藥性細(xì)菌須勤洗手，醫(yī)師能不開立抗生素就別開，用藥後也應(yīng)查明是哪種細(xì)菌並調(diào)整用藥。如何防止它散布？超級(jí)細(xì)菌升為第4級(jí)傳染病香港、日本接連傳出病患感染NDM-1超級(jí)細(xì)菌，國(guó)內(nèi)醫(yī)界大膽預(yù)估「臺(tái)灣遲早會(huì)有病例」，甚至可能早已登臺(tái)，只是未被偵測(cè)到。衛(wèi)生署為求謹(jǐn)慎，昨(9/7)宣布最快本周公告NDM-1超級(jí)細(xì)菌為第四類法定傳染病，醫(yī)院若懷疑病患感染，須強(qiáng)制通報(bào)，將菌株送交疾病管制局檢驗(yàn)。

衛(wèi)生署疾病管制局發(fā)言人周志浩昨說，目前已爆出病例的國(guó)家包括日本、香港、印度、巴基斯坦、澳洲、比利時(shí)、英國(guó)、荷蘭、美國(guó)、法國(guó)等，至少有六人死亡，「多數(shù)病患曾在印度、巴基斯坦接受手術(shù)等侵入性治療而院內(nèi)感染，國(guó)內(nèi)尚未監(jiān)測(cè)到此菌?！?/p>

臺(tái)灣法定傳染病分類勤洗手注意個(gè)人衛(wèi)生良好睡眠及飲食減少出入大醫(yī)院仍是有效防治傳染疾病的最好方法祝各位健康~細(xì)菌具有抗藥性的原因1.製造分解抗生素的酵素或解除藥物之活性

beta-lactamase-分解青黴素類

acetyltransferase-分解氯黴素

kinase-改變胺基醣甘類抗生素2.改變抗生素作用的標(biāo)的組成或代謝路徑

增加抗生素受質(zhì)產(chǎn)量

改變核醣體結(jié)構(gòu)

修飾合成細(xì)胞壁的酵素,使可以正常合成細(xì)胞壁

改變細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

抗藥性菌株的歷史1960penicillin-resistantgonococcus1970multi-drugresistantShigellaandSalmonella1980MRSA(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus)抗甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌

(MRSA對(duì)其他β-lactams皆具抗性)1980VRE(vancomycin-resistantenterococcus)2002VRSA(vancomycin-resistantS.aureus)全抗藥性AB菌Pandrug-ResistantAB，簡(jiǎn)稱PDRABAcinetobacter

baumannii（AB菌）稱為「鮑氏不動(dòng)桿菌」，革蘭氏陰性球桿菌NewDelhimetallo-b-lactamase1Enterobacteriaceae

NDM-1腸道菌感染癥Someofantibiotic-resistantbacteriaM.tuberculolsisE.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis

AcinetobacterS.aureaus細(xì)菌耐藥性

細(xì)菌能抵抗藥物作用，使該藥物不能達(dá)到預(yù)期的臨床殺菌或抑菌效果自身保護(hù)的結(jié)果

抗菌藥物泛用和濫用的結(jié)果住院病人

革蘭陰性桿菌的耐藥監(jiān)測(cè)NPRS1994~2005China1994-2005年大腸桿菌的敏感率（5084株）ESBL+E.coli耐藥率NPRSESBL-E.coli耐藥率NPRSESBLβ內(nèi)酰胺酶1994-2005年肺炎克雷伯菌的敏感率（2798株）1994-2005年陰溝腸桿菌的敏感率（1350株）1994-2005年銅綠假單胞菌敏感率（3764株）2005年銅綠假單胞菌的敏感率（368株）1994-2005年鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感率（2220株）2005年鮑曼不動(dòng)桿菌敏感率（346株）*病原體不斷變遷

？*耐藥性快速發(fā)展

？為什么?誰(shuí)之過？細(xì)菌耐藥性的種類

天然（固有）耐藥

由細(xì)菌染色體決定，代代相傳的性狀。獲得性耐藥

在正常情況下對(duì)某種藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)的耐藥性，由染色體基因突變或耐藥基因轉(zhuǎn)移造成。細(xì)菌耐藥性的種類多重耐藥（multidrugresistance,MDR）

細(xì)菌同時(shí)對(duì)多種作用機(jī)制不同的藥物具有耐藥性

交叉耐藥（crossresistance）

細(xì)菌對(duì)某一種藥物產(chǎn)生耐藥后對(duì)其他作用機(jī)制相似的藥物也產(chǎn)生耐藥細(xì)菌耐藥發(fā)生的機(jī)理產(chǎn)生滅活酶或修飾藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使之失去抗菌活性阻止抗菌藥物到達(dá)菌體內(nèi)抗生素滲透障礙改變菌體內(nèi)藥物作用的靶位鈍化酶或滅活酶內(nèi)酰胺酶根據(jù)氨基酸和核酸組成分4組胞外酶，多數(shù)可誘導(dǎo)，基因常位于質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子上金葡菌青霉素酶G菌內(nèi)酰胺酶染色體介導(dǎo)：AmpC

質(zhì)粒介導(dǎo):TEM-1,TEM2超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBL）鈍化酶或滅活酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶胞內(nèi)酶，由質(zhì)?；蛉旧w基因編碼紅霉素酯化酶組成酶，由質(zhì)粒介導(dǎo)鈍化酶或滅活酶氨基糖苷類鈍化酶分3類：乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC）

游離氨基乙?；?/p>

磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）

游離羥基磷酸化核苷轉(zhuǎn)移酶（AAD）

游離羥基核苷化一種氨基糖苷類可被多種鈍化酶所作用，同一種酶又可作用于幾種結(jié)構(gòu)相似的氨基糖苷類由質(zhì)?？刂?.產(chǎn)生滅活酶

①水解酶：如-內(nèi)酰胺酶

青霉素型：水解青霉素類

頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類

②合成酶（鈍化酶）：如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。抗生素滲透障礙膜通透性改變膜孔蛋白（OmpF,OmpC）缺陷多向性突變特異性通道的改變脂質(zhì)雙層改變?nèi)纾杭?xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥抗生素滲透障礙主動(dòng)外排抗生素由質(zhì)子偶聯(lián)交換產(chǎn)生的質(zhì)子驅(qū)動(dòng)力介導(dǎo)膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)與ATP結(jié)合

喹諾酮類

大環(huán)內(nèi)酯類等泵出菌體外

外排蛋白系統(tǒng)

（細(xì)菌細(xì)胞膜上）靶位改變青霉素結(jié)合蛋白（PBP）PBP數(shù)量改變或缺失藥物與PBP親和力降低誘導(dǎo)性PBP的出現(xiàn)靶位改變正常PBP：PBP1，PBP2，PBP3，PBP3’，PBP4PBP2aPBP-2’MRSA表葡菌PBP1a/1bPBP2a/2x/2b肺炎鏈球菌5種相似PBP腸球菌靶位改變?nèi)f古霉素耐藥表型：VanA，VanB喹諾酮類藥物的兩個(gè)靶酶：DNA螺旋酶，拓?fù)洚悩?gòu)酶IV藥物靶位的過度表達(dá)（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變?cè)斐傻哪退?。?）增加靶蛋白數(shù)量如：金葡菌對(duì)甲氧西林的耐藥（3）生成耐藥靶蛋白如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2A，與β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥靶位改變改變代謝途徑

如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA（對(duì)氨基苯甲酸）/直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸

細(xì)菌耐藥性的起源（遺傳機(jī)制）1、固有耐藥的遺傳機(jī)制2、獲得性耐藥的遺傳機(jī)制固有耐藥的遺傳機(jī)制染色體帶有編碼耐藥性的基因，種屬特異性決定如青霉素酶基因、氨基糖甙類乙酰轉(zhuǎn)移酶基因等某些細(xì)菌特有的細(xì)胞壁有效屏障某些細(xì)菌外膜上的孔蛋白通透性極低獲得性耐藥的遺傳機(jī)制1.染色體基因突變：產(chǎn)生對(duì)單種藥物的耐藥性

突變是自發(fā)的、隨機(jī)的自發(fā)突變率：10-10～10-72.耐藥基因轉(zhuǎn)移：耐藥基因在細(xì)菌間擴(kuò)散

供體菌受體菌耐藥基因耐藥的主要機(jī)理抗菌藥物耐藥機(jī)制?β-內(nèi)酰胺類細(xì)胞壁通性降低，與PBPs親和力與結(jié)合力降低，產(chǎn)

B-內(nèi)酰胺酶，自溶?氨基甙類攝入減少，產(chǎn)鈍化酶，核糖體30S亞基改變，EH下降和PH下降，降低氨基甙活性?大環(huán)內(nèi)脂類核糖體50S亞基改變，局部PH下降可降低活性?四環(huán)素類藥物外流加快，細(xì)菌體內(nèi)積蓄減少，核糖體30S亞基改變，產(chǎn)生滅活酶?氯霉素?cái)z入減少，產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶?林可類核糖體50S亞基改變?萬(wàn)古霉素不易產(chǎn)生耐藥性?喹諾酮類細(xì)胞外膜OMPF降低，攝入減少，膜傳導(dǎo)通道改變胞內(nèi)積蓄減少等

1.抗生素的誘導(dǎo)作用

2.抗生素的篩選作用抗生素在耐藥性形成中的作用抗生素的誘導(dǎo)作用-內(nèi)酰胺類抗生素

AmpC-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)量-內(nèi)酰胺類抗生素

激活金葡菌mecR1產(chǎn)生PBP2a

對(duì)甲氧西林耐藥四環(huán)素，氯霉素等