化學(xué)藥品注射劑質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險(xiǎn)控制(霍秀敏)

化學(xué)藥品注射劑質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險(xiǎn)控制

主講人：霍秀敏講習(xí)組成員：蔣煜、王鵬藥品審評(píng)中心2008.10.

主要內(nèi)容一、前言二、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究的現(xiàn)狀三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險(xiǎn)控制四、小結(jié)1一、前言質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的目的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的原則、關(guān)注點(diǎn)與風(fēng)險(xiǎn)分析2質(zhì)量研究的目的

--揭示藥品的品質(zhì)，制訂合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

--指導(dǎo)處方工藝的篩選

--建立進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的分析方法

穩(wěn)定性研究的目的

--篩選和確認(rèn)處方工藝及直接接觸藥品的包裝材料和容器

--確定藥品的有效期3質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的原則、關(guān)注點(diǎn)與風(fēng)險(xiǎn)分析

--質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的原則

《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥品仿制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

國食藥監(jiān)[2008]7號(hào)文附件1：化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）4質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的原則、關(guān)注點(diǎn)與風(fēng)險(xiǎn)分析

--質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)注點(diǎn)雜質(zhì)控制無菌控制輔料控制5質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的原則、關(guān)注點(diǎn)與風(fēng)險(xiǎn)分析

--質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的風(fēng)險(xiǎn)分析雜質(zhì)分析通過原料藥的合成工藝、制劑的處方工藝分析可能存在的雜質(zhì)通過穩(wěn)定性研究分析可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物通過方法研究與驗(yàn)證分析其對(duì)雜質(zhì)控制的可靠性通過安全性研究結(jié)果和方法誤差分析雜質(zhì)限度的合理性輔料用量分析通過制劑的處方工藝、穩(wěn)定性及安全性研究結(jié)果分析輔料用量的合理性通過方法研究與驗(yàn)證分析其對(duì)輔料控制的可靠性無菌分析通過無菌檢查方法研究與驗(yàn)證分析其對(duì)無菌控制的可靠性通過穩(wěn)定性試驗(yàn)、容器密封性試驗(yàn)分析產(chǎn)品的無菌情況6二、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究的現(xiàn)狀認(rèn)識(shí)不到位，缺乏風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)關(guān)注點(diǎn)錯(cuò)位，重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，忽視風(fēng)險(xiǎn)分析、評(píng)估及控制研究不系統(tǒng)，內(nèi)容不全面，未針對(duì)注射劑型的特點(diǎn)質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究與處方工藝研究、安全性研究脫節(jié)7明確幾點(diǎn)共識(shí)：

--質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、過程決定質(zhì)量、檢驗(yàn)揭示品質(zhì)

--樹立風(fēng)險(xiǎn)分析、評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制的意識(shí)

--關(guān)注關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品安全性有效性的影響（雜質(zhì)、無菌、輔料用量等）

--關(guān)注處方工藝研究、安全性研究與質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)系

（原料藥的合成工藝、制劑的處方工藝、輔料的性能和安全性等）

--針對(duì)注射劑型的特點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)、全面的研究8三、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究與風(fēng)險(xiǎn)控制（一）總體思路（二）具體的研究內(nèi)容與結(jié)果評(píng)價(jià)（三）風(fēng)險(xiǎn)分析、評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)控制9（一）總體思路

----控制安全性風(fēng)險(xiǎn)：強(qiáng)化雜質(zhì)、輔料、無菌等與安全性相關(guān)的質(zhì)量的研究

----整體性和系統(tǒng)性：強(qiáng)化質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究與處方工藝研究、非臨床安全性研究、臨床研究的關(guān)系

----風(fēng)險(xiǎn)分析、評(píng)估與控制：強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)估，通過科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯窟^程控制風(fēng)險(xiǎn)，確保注射劑產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控10（二）具體的研究內(nèi)容與結(jié)果評(píng)價(jià)一般性的技術(shù)要求---相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則針對(duì)性的技術(shù)要求---化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）

---在一般性技術(shù)要求的基礎(chǔ)上制定

---針對(duì)注射劑研究和評(píng)價(jià)中存在的突出問題

---分析影響注射劑臨床使用安全性的主要因素

---考慮品種的上市基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)強(qiáng)化了雜質(zhì)等與安全性相關(guān)的質(zhì)量指標(biāo)的技術(shù)要求11（1）質(zhì)量研究

通過全面、系統(tǒng)、科學(xué)的質(zhì)量研究工作，揭示能夠保證藥品安全性和有效性的內(nèi)在品質(zhì)要求，并在此基礎(chǔ)上制訂可以控制藥品內(nèi)在品質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定質(zhì)量研究的項(xiàng)目、建立并驗(yàn)證分析方法、規(guī)定相關(guān)項(xiàng)目的限度，制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)12確定質(zhì)量研究的項(xiàng)目建立并驗(yàn)證分析方法規(guī)定相關(guān)項(xiàng)目的限度制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)13質(zhì)量研究項(xiàng)目的確定

通用性項(xiàng)目：中國藥典、指導(dǎo)原則等例如：pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、滲透壓、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量等14

針對(duì)性項(xiàng)目：與劑型、具體品種等相關(guān)例如：大容量注射液的重金屬、粉針劑的干燥失重/水分；抗生素等發(fā)酵來源藥品的異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)

15

關(guān)注問題：抗氧劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產(chǎn)品安全性的輔料，應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量檢查16

建立并驗(yàn)證分析方法

常規(guī)項(xiàng)目：現(xiàn)行版藥典收載的方法例如：pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重/水分、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、重金屬等17方法適用性：輔料、雜質(zhì)等干擾方法的修訂：試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)新建立的方法：明確方法選擇的依據(jù)，并進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究，驗(yàn)證方法的可行性

18

與具體品種相關(guān)的檢測(cè)方法例如：鑒別、有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等方法的建立與驗(yàn)證可參考相關(guān)的指導(dǎo)原則：

《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》《中國藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則19方法驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的要求，結(jié)合所采用分析方法確定同一分析方法用于不同的檢測(cè)項(xiàng)目其驗(yàn)證要求不同有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定通常要采用兩種或兩種以上的方法進(jìn)行對(duì)比研究，比較方法的優(yōu)劣，擇優(yōu)選擇20規(guī)定相關(guān)項(xiàng)目的限度常規(guī)檢查項(xiàng)：

參考《中國藥典》等與具體品種相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目：參考相關(guān)指導(dǎo)原則，限度的確定要有試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)21關(guān)注問題：雜質(zhì)限度創(chuàng)新性藥物：基于雜質(zhì)安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果國外上市但國內(nèi)未上市藥物：

基于國外上市產(chǎn)品的雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制要求，原則上限度的控制不能低于國外上市產(chǎn)品的要求如果達(dá)不到國外上市產(chǎn)品的控制要求，或無法獲得國外上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制信息，參照創(chuàng)新性藥物的要求，進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究22國內(nèi)上市藥物及其改劑型、改鹽品種：

必須與上市產(chǎn)品（原則上為原發(fā)廠產(chǎn)品）通過質(zhì)量對(duì)比研究確定限度的合理性；雜質(zhì)的種類和含量應(yīng)不多（高）于已上市產(chǎn)品如果雜質(zhì)種類增多、含量增加，則應(yīng)通過加強(qiáng)原輔料質(zhì)量控制、優(yōu)化處方工藝等降至上市產(chǎn)品規(guī)定的質(zhì)控限度內(nèi)；仍達(dá)不到要求，則進(jìn)行必要的安全性研究如果上市產(chǎn)品雜質(zhì)限度的確定依據(jù)也不充分，則不宜通過對(duì)比研究確定研制產(chǎn)品的限度

23制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（項(xiàng)目、方法、限度）

項(xiàng)目的確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容：藥品名稱，含量限度，性狀，鑒別，檢查，含量（效價(jià)）測(cè)定，類別，規(guī)格，貯藏，有效期24

檢查項(xiàng)一般包括：pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異物、裝量/裝量差異等

注意根據(jù)劑型、具體品種特點(diǎn)確定檢查項(xiàng)例如，抗生素類一般還包括異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等；大、小容量注射液不包括干燥失重/水分25

關(guān)注問題：根據(jù)研究結(jié)果確定是否對(duì)抗氧劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設(shè)定必要的檢測(cè)項(xiàng)目特別關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中和產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)的項(xiàng)目是否全面；仿制藥應(yīng)注意根據(jù)藥品特點(diǎn)完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)26

檢測(cè)方法的選擇

---經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證

---符合“準(zhǔn)確，靈敏，簡便，快速”的原則

---有一定的適用性和重現(xiàn)性27雜質(zhì)檢查：用于限度試驗(yàn)應(yīng)選取靈敏度高和專屬性強(qiáng)的分析方法；用于定量試驗(yàn)則應(yīng)選用準(zhǔn)確性好、靈敏度高和專屬性強(qiáng)的分析方法定量測(cè)定：當(dāng)鑒別和純度檢查保證了專屬性和純度的情況下，關(guān)注準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性和可重復(fù)性仿制藥：新建方法較國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的方法在檢測(cè)專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、耐用性等方面要有明顯提高

28重點(diǎn)關(guān)注的問題

輔料問題

抗氧劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等的定量檢查

雜質(zhì)問題

有機(jī)雜質(zhì)（即有關(guān)物質(zhì)）檢查的方法建立、驗(yàn)證和限度確定無菌檢查方法問題無菌檢查方法的驗(yàn)證，消除供試品抑菌性的影響29輔料問題

--輔料自身的毒性、刺激性例如：苯酚、吐溫-80等

--輔料用量的變化可能影響藥品質(zhì)量，進(jìn)而影響藥品的安全性和有效性例如：抗氧劑的有效性等

視具體情況進(jìn)行定量檢查研究，并根據(jù)研究結(jié)果確定是否訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)30例如：IronDextranInjection（右旋糖苷鐵注射液）

美國藥典：抑菌劑苯酚不得過0.5％中國藥典：未做規(guī)定Fenoldopam

MesylateInjection（甲磺酸非諾多泮注射液）美國藥典：抗氧劑焦亞硫酸鈉不低于0.25mg/ml

中國尚未上市31雜質(zhì)問題

--雜質(zhì)研究的原則性要求建立合適的分析方法進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證確定合理的限度要求32

雜質(zhì)研究的突出問題

--檢測(cè)方法的建立缺乏針對(duì)性，驗(yàn)證不規(guī)范，不能有效檢出產(chǎn)品中的雜質(zhì)

--雜質(zhì)限度的確定缺乏科學(xué)依據(jù)，雜質(zhì)質(zhì)控難以保證產(chǎn)品安全性33方法對(duì)結(jié)果的影響0.5％vs.2.0％方法學(xué)研究的誤區(qū)？34雜質(zhì)限度的確定依據(jù)？根據(jù)樣品實(shí)測(cè)結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果根據(jù)原料藥擬定標(biāo)準(zhǔn)并適當(dāng)放寬根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的雜質(zhì)限度根據(jù)英國藥典、美國藥典同品種的雜質(zhì)限度根據(jù)上市同品種的檢測(cè)結(jié)果根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)樣品的檢測(cè)結(jié)果根據(jù)臨床試驗(yàn)樣品的檢測(cè)結(jié)果35

雜質(zhì)檢查的方法學(xué)研究

---分析雜質(zhì)譜：可能的雜質(zhì)是什么？

---建立檢查方法：基礎(chǔ)是什么？目標(biāo)在哪里？

---確認(rèn)雜質(zhì)：雜質(zhì)的安全性等信息？

---進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證：峰純度考察的價(jià)值？雜質(zhì)的檢測(cè)限？

---考慮分析方法的局限性：多種方法的相互比較、相互印證、相互補(bǔ)充36雜質(zhì)限度的確定

---創(chuàng)新性藥物：基于雜質(zhì)安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果

---國外上市但國內(nèi)未上市藥物：

基于國外上市產(chǎn)品的質(zhì)控信息，或者基于雜質(zhì)安全性研究結(jié)果

---國內(nèi)上市藥物及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：

基于上市產(chǎn)品的質(zhì)控信息，或者基于雜質(zhì)安全性研究結(jié)果37確定雜質(zhì)限度的首先考慮因素：雜質(zhì)的安全性安全性決定藥品中所能接受的雜質(zhì)水平雜質(zhì)安全性信息來源于對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行的安全性研究（直接）和已上市產(chǎn)品的雜質(zhì)對(duì)比（間接）可靠文獻(xiàn)報(bào)道的雜質(zhì)毒性（文獻(xiàn)）38確定雜質(zhì)限度的其他考慮因素：雜質(zhì)限度與制備工藝的關(guān)系制備工藝決定藥品中真實(shí)的工藝雜質(zhì)水平雜質(zhì)限度與穩(wěn)定性的關(guān)系藥品的穩(wěn)定性決定降解產(chǎn)物的水平雜質(zhì)限度與分析方法的關(guān)系分析方法決定可檢測(cè)出的雜質(zhì)水平39雜質(zhì)限度與藥物代謝的關(guān)系如某雜質(zhì)同時(shí)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，則可不考慮其安全性雜質(zhì)限度與臨床用藥的關(guān)系對(duì)于用于某些適應(yīng)癥的藥物，可以根據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗(yàn)、利弊權(quán)衡等，對(duì)雜質(zhì)的限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整40案例分析1：某創(chuàng)新性注射液的原料藥ImpurityProposedlimitTox/ClinbatchesCommercialbatchesA0.2%＜LOQ＜LOQB0.2%0.06-0.5ND-0.2C0.2%0.05-0.3ND-0.1D0.1%＜LOQ＜LOQUnknowneach0.1%ND-0.2＜LOQ-0.1Totalunknown0.5%0.3-0.80.1-0.4Totalimpurities1.0%0.3-2.00.3-0.8

Thevalidatedlimitsofdetection(LOD)andquantitation(LOQ)are0.02%and0.05%respectively.(“ND”=notdetectable)41

在日劑量為0.5g的前提下：雜質(zhì)A：0.2%的限度高于毒理和臨床研究用樣品的檢測(cè)結(jié)果，也高于生產(chǎn)樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果；按照相關(guān)指導(dǎo)原則，收緊到0.1%是可以接受的限度，生產(chǎn)樣品也不難達(dá)到雜質(zhì)B：0.2%的限度有毒理/臨床樣品數(shù)據(jù)支持，但和生產(chǎn)樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果相比過緊；放寬到0.3%仍可以保證安全性，同時(shí)也可以避免質(zhì)量符合要求的產(chǎn)品被判定為“不合格”42雜質(zhì)C：0.2%的限度有毒理/臨床樣品數(shù)據(jù)支持，也和生產(chǎn)樣品的實(shí)測(cè)結(jié)果一致雜質(zhì)D：0.1%的限度高于毒理/臨床樣品、生產(chǎn)樣品的檢測(cè)結(jié)果，但符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求單個(gè)未知雜質(zhì)：0.1%的限度符合相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定未知雜質(zhì)總量（0.5%）和雜質(zhì)總量（1.0%）與各種批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)、單個(gè)雜質(zhì)限度的加和基本一致43案例分析2：某仿制注射劑

RRT雜質(zhì)仿制品上市品批次1批次2批次3批次1批次2批次30.29------0.170.15--0.50A0.480.470.390.030.020.010.63-0.67------0.270.260.260.81-0.83B0.220.280.260.080.04--1.10C------0.750.730.531.20-1.24D0.330.210.290.04--0.031.28未知0.260.200.210.020.03--1.31未知0.170.170.15------1.80未知0.08----------44

最大日劑量為300mg（質(zhì)控限度0.2%）；仿制品中三個(gè)已知雜質(zhì)（A、B、D）高于上市品，且高于0.2%；此外，未知雜質(zhì)（RRT1.28）也高于0.2%雜質(zhì)A：缺乏試驗(yàn)和文獻(xiàn)資料支持其安全性雜質(zhì)B：為一上市藥物，有長期人用歷史；文獻(xiàn)資料顯示其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成主藥雜質(zhì)D：文獻(xiàn)顯示其為主藥在人體的主要代謝產(chǎn)物RRT1.28：缺乏試驗(yàn)和文獻(xiàn)資料支持其安全性45按ICH指導(dǎo)原則進(jìn)行了遺傳毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)雜質(zhì)擬定限度研究樣品A1.0%1.47%B0.5%0.98%D0.5%0.21%RRT1.280.5%0.95%RRT1.310.2%0.31%46制劑雜質(zhì)研究的兩種模式：在對(duì)原料藥雜質(zhì)進(jìn)行充分研究并有效控制的基礎(chǔ)上，制劑雜質(zhì)控制主要針對(duì)制劑生產(chǎn)、貯存過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物在制劑雜質(zhì)控制中全面研究并控制包括原料藥的工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物、制劑生產(chǎn)和貯存過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物在內(nèi)的雜質(zhì)47

（2）穩(wěn)定性研究

通過揭示藥物穩(wěn)定性特性，結(jié)合藥理毒理和臨床方面可接受情況，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的確定提供依據(jù)，確定藥物適宜的包材和貯藏條件以及保持其安全有效特性的期限穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究內(nèi)容、分析方法和結(jié)果評(píng)價(jià)48穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)內(nèi)容穩(wěn)定性研究的結(jié)果評(píng)價(jià)49穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)

---樣品的批次及規(guī)模

---樣品的包裝及放置條件

---考察時(shí)間點(diǎn)

---考察項(xiàng)目及分析方法

性狀、pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分（注射用粉末）、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價(jià)）測(cè)定

50穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)內(nèi)容

---常規(guī)研究內(nèi)容影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)

---特殊研究內(nèi)容凍融試驗(yàn)/熱循環(huán)試驗(yàn)配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)/臨床使用條件下的穩(wěn)定性

51穩(wěn)定性研究的結(jié)果評(píng)價(jià)

---貯藏條件的確定

綜合穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析并確定新藥：一般依據(jù)長期試驗(yàn)的試驗(yàn)條件確定仿制藥：根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種的貯藏條件52

---包材/容器的確定首先應(yīng)選擇可作為注射劑包材/容器的材料應(yīng)根據(jù)特定的處方，選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包材進(jìn)行包材/容器相容性研究，初步確定包材/容器的選擇范圍根據(jù)影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的研究結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證所采用的包材/容器的合理性53

---有效期的確定注射劑的有效期應(yīng)以長期試驗(yàn)的結(jié)果來確定確定的有效期應(yīng)不超過所檢測(cè)數(shù)據(jù)仍在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度之內(nèi)的最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)54重點(diǎn)關(guān)注的問題穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)

---試驗(yàn)樣品放置方法為觀察內(nèi)容物與膠塞的相容性，部分試驗(yàn)樣品應(yīng)平放、倒置

---考察指標(biāo)細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌：至少應(yīng)在試驗(yàn)起始點(diǎn)和終點(diǎn)進(jìn)行考察抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定性等的含量55穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)內(nèi)容

---采用半透性容器包裝產(chǎn)品例如多層共擠PVC軟袋注射液，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃±2℃、RH20％±2％的條件下進(jìn)行中國藥典：RH20％±2％指導(dǎo)原則：RH20％±5％56

---凍融試驗(yàn)/熱循環(huán)試驗(yàn)溫度變化可能引起物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品，需要考察運(yùn)輸或使用過程中由于溫度變化可能對(duì)質(zhì)量造成的影響溫度變化范圍在冰點(diǎn)以上的藥品，試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)在28℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天可能暴露于冰點(diǎn)以下的藥品，試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)在-10-20℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天57

---配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)

對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的注射液、粉針劑等，按照臨床使用方法配制成溶液/混懸液，考察該溶液/混懸液在一定時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性，以確定配制后的貯存條件、使用時(shí)間對(duì)臨床擬配伍使用的溶液均應(yīng)考察考察時(shí)間應(yīng)涵蓋預(yù)定的臨床使用時(shí)間考察指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品的特點(diǎn)相適應(yīng)58---應(yīng)進(jìn)行與包材/容器的相容性研究主要考察以下兩方面：藥品成分（包括主成分、輔料）的吸附與滲出包材組分（單體、催化劑、添加劑等）的浸出應(yīng)采用實(shí)際的藥品進(jìn)行考