晚期三陰性乳腺癌的治療策略

晚期三陰性乳腺癌治療策略

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科王碧蕓主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌化療進(jìn)展三陰性乳腺癌靶向治療進(jìn)展總結(jié)主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌化療進(jìn)展三陰性乳腺癌靶向治療進(jìn)展總結(jié)概述自2005年開始出現(xiàn)“三陰性乳腺癌”(TNBC)概念ER/PR陰性：IHC檢測<1%的腫瘤ER/PR陽性表達(dá)HER2陰性：IHC檢測0/1+，F(xiàn)ISH檢測0/1+/2+乳腺癌患者中約12-17%為TNBC；非裔和西班牙婦女高發(fā)預(yù)后差，內(nèi)分泌治療及抗HER-2靶向治療無效，尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案FoulkesW.D.etal.,NEnglJMed2010;363:1938-48HER2-enriched:包含HER2＋及TN型無表達(dá)的可能存在激酶突變Basal-like:TN中的~75%基底細(xì)胞樣：CK5/6/17>50%P53突變高增殖：Ki-67↑RB和P53缺失BRCA1突變Claudin-low:均為TN型緊密連接蛋白低表達(dá)具有干細(xì)胞特征和上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的特征TNBC的分子分型LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2BasalLuminalProliferationClaudin3Claudin4Claudin7E-CadherinNormalBreast-likePerouC,TheOncologist2011;16(suppl1):61–70.乳腺上皮細(xì)胞分化過程

與乳腺癌分子分型的可能關(guān)系PerouC,TheOncologist2011;16(suppl1):61–70.TNBCBasal-likeBRCA1NormallikePaletal.BreastCancerResTreat.2011;125(3):627–636.TNBC、Basal及BRCA1相互重疊，但不完全重合Claudin-lowHER2-enrichedLuminalTNBCVSNon-TNBCTNBC原發(fā)灶的大小與生存的相關(guān)性較其他類型減弱，但更易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，尤其是肺和腦的轉(zhuǎn)移TNBC與其他亞型乳腺癌比較，生存曲線在第3-5年有迅速的下降，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)兩者相近AFoulkesW.D.etal.,NEnglJMed2010;363:1938-48.TNBC的治療現(xiàn)狀目前對TNBC的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化療仍是目前TNBC治療的主要手段以靶向治療為主的新藥研發(fā)不斷進(jìn)行探索，并取得了初步的陽性結(jié)果主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌化療進(jìn)展三陰性乳腺癌靶向治療進(jìn)展總結(jié)化療是目前TNBC的主要治療手段細(xì)胞毒藥物為基礎(chǔ)的化療：鉑類紫杉類吉西他濱其他類(伊沙匹隆)鉑類對BRCA1缺陷的乳腺癌療效敏感P.Tassoneetal.,BrJCancer2003Apr22;88(8):1285-91.P<0.005IC50:抑制50%細(xì)胞生長的濃度順鉑對BRCA1缺陷癌細(xì)胞株(HCC1937)的療效敏感，是無此缺陷細(xì)胞株的2-3倍小樣本臨床研究證實(shí)，在BRCA1突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中(TNBC：10/15)，順鉑單藥的總體反應(yīng)率達(dá)72%，cCR達(dá)47%(7/15)IsakoffS.J.CancerJ.2010;16(1):53–61.P63/73基因表達(dá)顯著增強(qiáng)鉑類化療敏感性IsakoffS.J.CancerJ.2010;16(1):53–61.ΔNp63α?和TAp73為p53基因家族成員TNBC中約1/3有此表達(dá)鉑類誘導(dǎo)DNA損傷后激活TAp73，從而使癌細(xì)胞凋亡P63/73表達(dá)的細(xì)胞對鉑類化療敏感性提高10-100倍TBCRC001：卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗治療TNBCCareyLA,etal.2008ASCOAbstract1009.患者(N=102)轉(zhuǎn)移性TNBC病灶可測量既往接受≤3種化療未接受過鉑類或EGFR抑制劑疾病進(jìn)展迅速mPFS:2.0個(gè)月*單用西妥昔單抗組，PD后加用卡鉑(AUC=2,3)四周多中心、隨機(jī)II期臨床研究西妥昔單抗(400mg/m2

首劑，聯(lián)合250mg/m2

qw)

+卡鉑(AUC=2,3)N=71西妥昔單抗單藥*(400mg/m2

首劑，之后250mg/m2qw)N=31研究設(shè)計(jì)：卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗研究結(jié)果一線治療二線治療三線治療PR14%31%17%PR在一、二、三線治療中無差異療效西妥昔單抗組%(n)(n=31)西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑組%(n)

(n=71)客觀緩解率(RR)-18%(13)部分緩解(PR)6%-疾病穩(wěn)定(SD)4%9%(6)臨床獲益率(PR+SD>6個(gè)月)10%27%(19)

腫瘤緩解情況CareyLA,etal.2008ASCOAbstract1009.正在進(jìn)行的TNT研究將證實(shí)鉑類對TNBC的療效KilburnLSetal.,ClinOncol.2008;20(1):35-9.比較卡鉑與多西他賽治療TNBC的療效和耐受性的隨機(jī)、Ⅲ期、劣效性研究CALGB9342亞組分析:

紫杉醇治療晚期TNBC的OS明顯低于其他亞型CALGB93421：三種劑量紫杉醇單藥治療MBC，Ⅲ期，n=474高劑量組(210mg/m2、250mg/m2)未提高患者獲益探索性亞組分析2：共136例分子標(biāo)記物檢測資料完整1.WinnerEPetal.,JClinOncol22:2061-2068.2.HarrisLNetal.,BreastCancerRes.2006;8(6):R66.TNBC(n=44)Non-TNBC(n=92)PRR

(%)26230.70TTF

(mo)2.84.50.092OS(mo)8.612.80.008ECOG2100研究亞組分析：

紫杉醇治療激素受體陰性患者療效不優(yōu)于陽性患者ECOG2100：紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗治療晚期乳腺癌開放性、隨機(jī)對照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，n=722激素受體狀態(tài)病例數(shù)紫杉醇

(月)紫杉醇＋貝伐單抗(月)HR(95%CI)ER－,

PR－2334.68.80.53(0.40–0.70)ER＋,PR－1099.312.60.88(0.58–1.33)ER＋,PR＋2898.014.40.54(0.44–0.70)總體§6735.911.80.60(0.51–0.70)§約90％的患者HER2為陰性MillerK.etal.,NEnglJMed2007;357:2666-76.吉西他濱聯(lián)合紫杉醇(GT)一線治療：日本多中心、非隨機(jī)、開放的I/II期研究

主要終點(diǎn)：緩解率提高25%的95%可信區(qū)間(CI)下限次要終點(diǎn)：中位緩解期，至腫瘤進(jìn)展時(shí)間，中位生存期，1年及2年生存率入組患者(n=62)MBC或無法手術(shù)的局部晚期BC患者接受含蒽環(huán)類化療作為新輔助/輔助化療后疾病進(jìn)展未接受過針對轉(zhuǎn)移病灶的化療入組前新輔助/輔助化療(包括紫杉類)必須超過12個(gè)月吉西他濱1000mg/m2＋紫杉醇175mg/m2吉西他濱1250mg/m2＋紫杉醇175mg/m2吉西他濱1250mg/m2＋紫杉醇175mg/m2第一階段n=12(1:1)第一階段n=50AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010;67(5):1007-15.

吉西他濱聯(lián)合紫杉醇(GT)：一線治療腫瘤緩解及至事件時(shí)間(RECIST標(biāo)準(zhǔn))N腫瘤緩解情況n(%)至事件時(shí)間中位(月)(95%CI)CRPRSDPDNERR(95%CI)DORTTPG1250組560(0.0%)25(44.6%)14(25.0%)11(19.6%)3(5.4%)44.6%(31.3,58.5)7.9(5.6,11.0)8.6(6.5,10.3)三陰140545035.7%4.5(2.8,9.3)6.0(1.4,7.3)非三陰42020136347.6%8.2(7.3,13.2)9.6(7.4,13.6)AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010;67(5):1007-15.

GP方案三、四線化療可提高TNBC患者的PFS和OSKoshyN,etal.TheBreast2010;19:246-248.05101520253035100806040200OS(%)時(shí)間(月)非三陰性(n=19)

4.3月三陰性(n=17)

10.8月P=0.109012345678910111213時(shí)間(月)100806040200PFS(%)非三陰性(n=19)

1.7月三陰性(n=17)

5.3月P=0.058藥物劑量/途徑給藥時(shí)間吉西他濱1000mg/m2iv.d1,d8/q3w或d1,d8,d15/q4w順鉑25mg/m2iv.主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS入組患者：至少接受過一個(gè)以上化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者單中心回顧性研究2011SABCS中國II期研究的最終報(bào)告：

GP一線治療TNBC患者高度有效18-75歲女性患者組織學(xué)確診為三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往未接受一線治療1個(gè)可測量的病灶ECOGPS<=1肝腎等器官功能良好吉西他濱1000mg/m2d1,8q21d順鉑25mg/m2

d1-3q21d主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORROS不良事件發(fā)生率與嚴(yán)重程度2010n=452011n=67中位PFS(月)6.27.7中位OS(月)-19.1CR(%)-15.6PR(%)-46.9SD(%)31.126.6ORR(%)62.262.5研究結(jié)論：吉西他濱/順鉑一線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者具有顯著的活性，耐受性良好，在中國值得作為進(jìn)一步開展III期研究的基礎(chǔ)WangZH,etal.ASCO2010Abstr.#1100.WangZH,etal.SABCS2011.#P5-19-06.正在進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)CBCSG006：GPvsGT主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR

紫杉醇

175mg/m2(3hr)吉西他濱

1250mg/m2

GT組(每周期21天)

GP組(每周期21天)

Day1:

Day1:吉西他濱1250mg/m2DDP75mg/m2(3hr)

Day8:吉西他濱

1250mg/m2隨機(jī)均行常規(guī)紫杉醇的預(yù)處理ClinicalT:NCT01287624.18-70歲女性患者組織學(xué)確診為三陰性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往未接受一線治療;紫杉醇新輔/輔助治療>6個(gè)月1個(gè)可測量的病灶(RECIST)ECOGPS≤1足夠骨髓、肝腎功能生存期預(yù)計(jì)超過12周既往無嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾病治療至疾病進(jìn)展或8個(gè)周期；每8周進(jìn)行一次疾病評價(jià)2010年一項(xiàng)匯總分析：伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱治療可提高TNBC患者PFS和ORRPerezE.A.etal,BreastCancerResTreat2010Jun;121(2):261-71.主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌化療進(jìn)展三陰性乳腺癌靶向治療進(jìn)展總結(jié)靶向治療進(jìn)展DNA損傷修復(fù)藥物抗EGFR抗體抗血管生成劑雄激素受體拮抗劑表觀遺傳調(diào)控劑吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib：原理與基礎(chǔ)Ellisen

LW.CancerCell.

2011

Feb15;19(2):165-7.PARP：多聚(ADP-核糖)聚合酶HR：同源性整合DNA損傷治療聯(lián)合PARP抑制劑能增強(qiáng)細(xì)胞毒作用，使更多細(xì)胞進(jìn)入“不修復(fù)”通路引發(fā)思考吉西他濱/卡鉑聯(lián)合Iniparib治療TNBC

研究設(shè)計(jì)多中心隨機(jī)化Ⅲ期研究

吉西他濱1000

mg/m2,IV,d1,8;卡鉑AUC2,IV,d1,8

Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析時(shí)有96%(n=152)的患者交叉至GCI組

RN=261GC+Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他濱+卡鉑(GC*)q3wIV期三陰性乳腺癌ECOGPS0-1允許穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移灶存在之前接受過0-2次化療根據(jù)之前接受化療情況進(jìn)行分層

一線

二/三線

主要終點(diǎn)：OS,PFS兩者之一達(dá)到即為陽性次要終點(diǎn)：ORR，安全性，耐受性,GCI組藥代動(dòng)力學(xué)疾病進(jìn)展后允許交叉至GCI組O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007與GC組相比，GCI組不能顯著延長PFS和OS

(ITT人群)O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007ITT人群總緩解率兩組相近N（%）GC組（N=258）GCI組（N=261）完全緩解4(1.6)5(1.9)部分緩解74(29)83(32)疾病穩(wěn)定89(35)99(38)疾病進(jìn)展62(24)62(24)不可評估29(11)12(4.6)疾病穩(wěn)定＞6個(gè)月14(5.4)19(7.3)總緩解率，n(%)(95%CI)78(30)(25-36%)88(34)(28-40%)臨床獲益率，n(%)[CR+PR+SD(＞6月)]92(36)107(41)O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007探索性分析：

二/三線ITT人群GCI組有潛在獲益O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007研究結(jié)論根據(jù)預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，GC聯(lián)合Iniparib未能延長PFS或OS根據(jù)曾接受的治療進(jìn)一步探索性分析PFS、OS表明二、三線人群的療效有潛在獲益

為進(jìn)一步明確哪些患者能從Iniparib獲益，正在進(jìn)行相關(guān)分子標(biāo)記物分析

O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007研究啟示Ⅱ、Ⅲ期研究結(jié)果不一致，可能的原因：患者基線特征存在差異BRCA1相關(guān)乳腺癌具體例數(shù)不清楚基底樣乳腺癌具體例數(shù)不清楚三陰乳腺癌亞型不可能是PARP抑制劑唯一的選擇策略吉西他濱聯(lián)合卡鉑作為三陰性乳腺癌的治療方案具有一定的療效研究者繼續(xù)探索分子亞型，希望找到真正有效的特定人群HopeS.RugoSABCS2011YIR04G6.15.2011伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗：II期研究入組標(biāo)準(zhǔn)病灶可測量的MBC既往接受過蒽環(huán)類和/或紫杉類化療n=19，其中TNBC11例(58%)11例TNBC患者中，RR：18%，CBR：27%HobdayTJ,etal.ASCO2008Abstract1081.藥物劑量(mg/m2)途徑給藥時(shí)間伊立替康80靜脈d1,d8;q3w西妥昔單抗首劑400之后250靜脈d1qw；q3w吉西他濱/nab紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗入組標(biāo)準(zhǔn)≥18歲的男性或非孕女性病灶可測量(RECIST)且無HER2過度表達(dá)或基因擴(kuò)增的MBC預(yù)期存活>3個(gè)月PS0-1未接受過治療，新診斷為MBC或完成新輔助或輔助化療中主要全身治療后診斷為MBC≥6個(gè)月LoboC,etal.BreastCancerResTreat2010;123:427-435.吉西他濱/nab紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗：一線治療n=30，其中TNBC13例(44.8%)給藥方式主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR、OS、安全性藥物劑量途徑給藥時(shí)間吉西他濱1500mg/m2靜脈d1,d15;q4wnab紫杉醇150mg/m2靜脈d1,d15;q4w貝伐單抗10mg/kg靜脈d1,d15;q4w1例患者不符合入組標(biāo)準(zhǔn)，未納入分析單中心、開放標(biāo)簽的II期研究LoboC,etal.BreastCancerResTreat2010;123:427-435.吉西他濱/nab紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗：一線治療

a根據(jù)RECIST，病灶縮小<30%總患者(n=29)TNBC(n=13)完全緩解(CR)8(27.6%)5(38.4%)部分緩解(PR)14(48.3%)4(30.7%)疾病穩(wěn)定

(SD)a5(17.2%)2(13.4%)疾病進(jìn)展2(6.9%)2(13.4%)臨床獲益率(CR+PR+SD)27(93.1%)11(84.6%)18個(gè)月PFS率95%CI18.86.6-35.810.6%0.6-36.818個(gè)月OS率95%CI77.2%51.1-90.5%82.5%46.1-95.3%LoboC,etal.BreastCancerResTreat2010;123:427-435.吉西他濱/nab紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗：一線治療LoboC,etal.BreastCancerResTreat2010;123:427-435.1.000.750.500.250.0006121824時(shí)間(月)PFSP=0.707ER陽性三陰性月PFS(%)95%CI664.544.0-79.11243.024.7-60.11818.86.6-35.9中位PFS：10.4個(gè)月(95%CI：5.6-15.2)貝伐珠單抗一線治療MBC的III項(xiàng)關(guān)鍵性臨床研究研究名稱E21001AVADO2RIBBON-11薈萃分析PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A化療化療+BPFS(全組)5.811.38.110.05.78.68.09.26.79.2HR0.480.670.690.640.64N(TNBC)110122525950874696258363PFS(TNBC)5.310.66.18.14.26.16.26.55.48.1

HR0.490.680.720.760.65進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)51%32%28%24%35%a分層分析；b未分層分析P=紫杉醇；B=貝伐珠單抗；PL=安慰劑；D=多西他賽；X=卡培他濱；T/A=紫杉類/蒽環(huán)類1O’Shaughnessyetal.SABCS2009;2Glaspyetal.EBCC2010

貝伐單抗聯(lián)合二線化療治療TNBC的療效紫杉醇90mg/m2d1,8,15q4w；175mg/m2d1,8,q3w；多西他賽75-100mg/m2d1,8q3w吉西他濱1250mg/m2d1,8q3w卡培他濱1000mg/m2bidd1-14q3w長春瑞濱30mg/m2d1,8,15q3w貝伐單抗或安慰劑(15mg/kgq3w或10mg/kgq2w)R化療+安慰劑化療+貝伐單抗HER2陰性局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移乳腺癌接受過一次化療未接受過抗-VEGF治療N=684

紫杉類或吉西他濱或卡培他濱或長春瑞濱研究者決定化療方案2:1分層因素：化療方案從診斷到第1次進(jìn)展時(shí)間ER/PR狀態(tài)BrufskyA.,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14(Epubaheadofprint)RIBBON-2研究亞組分析治療直至疾病進(jìn)展；進(jìn)展后允許兩組交叉二線化療聯(lián)合貝伐單抗治療TNBC人群

PFS顯著獲益，OS有延長趨勢

BrufskyA.,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14(Epubaheadofprint)RIBBON-2：貝伐珠單抗二線治療MBCBrufskyetal.ASCO2010TNBC患者的PFS獲益比非TNBC患者更大中位PFS(月)(n=159)HR=0.49

95%CI=0.33–0.74(n=498)HR=0.89

95%CI=0.71–1.1051%11%簽署AR篩查知情同意書:簽署治療知情同意書(N=28):入選標(biāo)準(zhǔn)：