代謝性疾病(曹)

中國科學院大連化學物理研究所-大連大學附屬中山醫(yī)院

個體化診療中心中國科學院大連化學物理研究所，博士/副研究員個體化診療研究中心，負責人曹云峰01代謝性疾病簡介02質譜技術在代謝性疾病中的應用03代謝性疾病檢測中心04代謝性疾病檢測的科研價值Contents目錄Part1代謝性疾病簡介代謝性疾?。ń?jīng)典定義）代謝性疾病是指體內代謝過程發(fā)生障礙，導致某些代謝物質如氨基酸、有機酸、脂肪酸、糖和激素等堆積或缺乏而引起的疾病。（現(xiàn)代定義）各種因素導致的持續(xù)性的代謝異常ABC底物正常產物異常產物發(fā)育障礙毒害機體旁路代謝包括氨基酸、有機酸、脂肪酸、糖和激素等多種機體必須物質的代謝異常，原發(fā)性（遺傳性）與繼發(fā)性代謝病。4胚胎期已經(jīng)獲得致病基因隱性遺傳先天性代謝酶缺陷原發(fā)性代謝病（遺傳性代謝?。y帶遺傳代謝病致病基因的家族成員兒童癡呆癲癇未明原因夭折多次自然流產開展新生兒篩查發(fā)達國家LC-MS/MS

45種我國立法推行“新篩”

3種代謝性疾病主要分類5繼發(fā)性代謝病（成人篩查）外環(huán)境環(huán)境污染高齡化各種疾病等吸煙、酗酒機體內分泌紊亂食品安全內環(huán)境誘因代謝性疾病主要分類基因突變代謝相關酶缺陷代謝酶活性降低/升高6代謝性疾病種類（按代謝物質分類）糖氨基酸代謝病有機酸代謝異常脂肪酸氧化障礙尿素循環(huán)障礙嘌呤代謝病金屬代謝病溶酶體病線粒體病氧化酶體病紅細胞代謝異常等包括7代謝性疾病與其他疾病的關系肝病肝脾腫大脂肪肝肝硬化代謝紊亂多器官受累腎臟腎功能受損腎性代謝酸中毒心肌病心律失常心衰心功能不全肌肉骨骼肌張力低下骨質疏松代謝性骨病骨骼肌損害代謝性腦病癲癇腦水腫昏迷低血糖貧血各種臆病消化系統(tǒng)腹脹腹瀉不明原因肥胖皮膚毛發(fā)皮疹頑固皮膚病發(fā)質異常代謝性疾病早期無特異性癥狀、難以辨識、極易漏診誤診、延誤治療時機！8間歇型發(fā)作的疾病急劇惡化類似中毒但是無毒性物質接觸史類似嚴重感染，

但多種感染指標陰性

對可以獲得性疾病治療無反應同胞或近親曾有類似情況在醫(yī)院門診患者里在醫(yī)院住院患者里在ICU里在剛出生嬰兒里疑似癥狀適應人群腦病，尤其是反復發(fā)作性的急性腦病智力運動發(fā)育落后或倒退低血糖瑞氏綜合征各種“累積病”在我們的孩子里在你我身上（攜帶者）在人群里···代謝性疾病適應人群9Part2質譜技術在代謝性疾病中的應用10串聯(lián)質譜是一種先分離再分析的技術，通過液相/氣相進行分離，再通過質譜進行檢測。

質譜分析法主要是通過對樣品離子的質荷比的分析而實現(xiàn)對樣品進行定性定量的一種方法。高效液相質量分析器放大記錄器質譜圖檢測器離子源離子化離子信號轉換成電信號并放大按離子m/z順序對離子強度大小記錄的圖譜根據(jù)質荷比的差異分離樣品導入系統(tǒng)串聯(lián)質譜法基本原理示意圖串聯(lián)質譜定義及原理11代謝病檢測的發(fā)展歷史“一項實驗檢測一種疾病”向“一項實驗檢測多種疾病”發(fā)展。干濾紙片采血技術苯丙酮尿癥檢測（細菌抑制法）一次檢測一種代謝病上海新華醫(yī)院華中科技大學同濟醫(yī)學院廣州市婦嬰醫(yī)院北京大學第一醫(yī)院美國Guthrie教授美國Millington教授國內首次應用國內大中城市逐步鋪開并擴展到成人1960s1990s引入串聯(lián)質譜技術歐美逐步推廣一次檢測多種代謝病

2002年至今北上廣等大城市集中于南方大中型城市東北仍是空白串聯(lián)質譜技術優(yōu)勢——無癥狀或癥狀前期發(fā)現(xiàn)代謝性疾病多通道檢測多種掃描模式質荷比高通量（200個/天）高準確度高靈敏度高特異性一次檢測22種氨基酸26游離脂肪酸45種代謝性疾病有機酸代謝障礙（12種）氨基酸代謝障礙（18種）脂肪酸代謝障礙（15種）瓜氨酸血癥、楓糖尿病、甘氨酸血癥、瓜氨酸血癥Ⅱ型、酪氨酸血癥、同型半胱氨酸血癥、精氨酸血癥、高苯丙氨酸血癥等肉堿轉運障礙、肉堿棕櫚酰轉移酶缺乏癥、肉堿?；莆幻溉毕?、極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、短?；o酶A脫氫酶缺乏癥、多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、長鏈羥?；o酶A脫氫酶缺乏癥等戊二酸血癥Ⅰ型、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、多種羧化酶缺乏癥、丙二酸血癥、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥等串聯(lián)質譜技術可以檢測的代謝病病種（45種）14代謝性疾病干預措施15Part3遼醫(yī)附屬一院代謝性疾病檢測中心162012年，雙方共建轉化醫(yī)學研究中心個體化診療研究中心基于串聯(lián)質譜技術檢測研究室內源性物質檢測研究室血藥濃度監(jiān)測研究室藥物基因檢測研究室代謝性疾病檢測

研究室代謝性疾病檢測中心成立背景172014年1月-12月，廣東省婦幼保健院進修學習代謝性疾病醫(yī)生進修學習代謝性疾病門診代謝性疾病檢測中心檢測隨訪治療診斷代謝性疾病MS檢測中心實驗室科室代謝性疾病門診代謝性疾病檢測中心構成新生兒篩查成人代謝病檢測主要為原發(fā)性代謝病主要為繼發(fā)性代謝病19串聯(lián)質譜技術檢測的病例數(shù)15945例，陽性率30%左右成人檢測到的常見代謝性疾病20住院科室陽性檢測例數(shù)陽性率(%)健康人2414616.44腫瘤914275633.16神內789200939.27呼吸2728.57消化716189637.76血液4212433.87內分泌20261133.06心內30765646.80風濕免疫14060523.14感染性疾病8445818.34胃腸1肛門18757132.75普外微創(chuàng)肝膽20267330.01普外肝膽減肥11836032.78普外乳甲整形205111618.37耳鼻喉科鼻科11152521.14耳鼻喉科耳科3822416.96咽喉頭頸科307127824.02重癥醫(yī)學科18744242.31泌外12843629.36普外營養(yǎng)大腸26013843.48神外一168718.39其他29882736.03總計50771594531.84遼醫(yī)一院代謝病MS檢測結果統(tǒng)計21常見代謝性疾病與其他疾病相關性統(tǒng)計瓜氨酸血癥肝功能異常（特別是輕度異常）

如脂肪肝慢性膽囊炎鼻咽部疾病腎功能不全乳腺癌其他腫瘤（如胃癌、腸癌）腦血管病(包括腦梗死和腦出血)糖尿病消化科腹痛患者腦血管病(主要腦梗死)

癲癇HC4OH-中短鏈羥酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥低游離肉堿血癥腹痛、普外科術后妊娠期婦女、早產兒喉癌、咽腭扁桃體肥大乳腺癌、感染性發(fā)熱男患：

2歲癥狀：不能抬頭、不能坐、不講話。

（父母表兄妹結婚）檢查：

Leu:1533.56umol/L，

Val：823.01umol/L。診斷：楓糖尿?。∕SUD）預后：3.5Y能大聲笑，能坐穩(wěn)，叫爸媽，但

智力無法挽回。

（胞姐4歲，做MS/MS診為MSUD）病例一：楓糖尿病MSUD23男患：14歲病史：擴張性心肌病史4年，病因不清，缺乏針對性治療。癥狀：夜間不能平臥，雙下肢及陰囊重度水腫檢查：心臟彩超，全心增大；

射血分數(shù)低（EF20%）；BNP>5000pg/ml初步結論：重度心衰診斷：肉堿棕櫚酰轉移酶缺乏癥——長鏈脂肪酸代謝障礙。

影響心肌能量代謝，最終導致嚴重心衰。治療：明確病因，針對性給予合理的醫(yī)藥特膳治療。糖類、高蛋白飲食為主，

低脂飲食。適量食用中、短鏈脂肪酸食品（如：三酰甘油）。預后：病情逐漸好轉，出院一個月，電話隨訪一切平穩(wěn)。病例二：代謝病與心肌病代謝病串聯(lián)質譜檢測——代謝指標（22種血氨基酸與26種血游離脂肪酸）24男患：59歲癥狀：雙手麻木伴雙下肢無力進行性加重3個月。近半年來長期素食。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清語利，雙下肢肌力4～4+級，減反射減弱，雙下肢深

感覺障礙，雙Babinski征陽性。MS篩查：C3濃度為4.2μmol/L（正常范圍0.3-3.3μmol/L）；

C3/C2的濃度為0.75μmol/L（正常范圍0.1-0.6μmol/L）；

血漿同型半胱氨酸高65μmol/L。腦內及髓內長T2信號(顱腦和脊椎MRI)。病例三：繼發(fā)性甲基丙二酸血癥

伴同型半胱氨酸血癥診斷：繼發(fā)性甲基丙二酸血癥伴同型半胱氨酸血癥治療：1.控制飲食，以高糖，正常蛋白為主

2.排出異常代謝產物，以左卡尼丁治療

3.并相應給與B12，葉酸及甜菜堿結果：此例患者易被誤診為脊髓亞急性聯(lián)合變性，而忽略從代謝病角度診

斷。通過干預治療后，原有的缺陷得到緩解。

☆

顱腦MRI

☆頸椎MRI

脊髓亞急性聯(lián)合變性2526左旋肉堿不斷丟失我國慢性腎臟病患病率超過10%，病情惡化將導致尿毒癥的發(fā)生，需要進行血液凈化治療。失衡綜合征血壓改變肌肉痙攣心功能異常營養(yǎng)不良透析并發(fā)癥骨骼肌、心肌無力心血管疾?。ㄐ穆适С＃┠I性貧血透析低血壓代謝性疾病檢測對腎病患者的臨床意義小分子物質缺失左旋肉堿可穩(wěn)定紅細胞的細胞膜，提高紅細胞壽命左旋肉堿可改善透析患者心功能，降低心血管事件發(fā)生率，改善房顫癥狀通過測定500例患者的數(shù)據(jù)：游離肉堿：15.5umol/L乙酰肉堿：10.1umol/L?；笮鈮A/游離左旋肉堿比率：＞0.4于每次透析結束前以2g/次的劑量靜脈推注北京中日友好醫(yī)院28文章發(fā)表SCI文章40余篇累積影響因子近801基金國家自然基金3項省衛(wèi)計委臨床項目基金2項資助總額：300余萬元2獎勵遼寧省自然科學成果一等獎遼寧省醫(yī)學科技獎三等獎3個體化診療研究工作取得的成績臨床研究臨床應用2014年6月代謝性疾病檢測遼寧省腫瘤醫(yī)院遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院經(jīng)濟效益：600余萬元社會效益：臨床檢測2013年5月~至今29Part4代謝性疾病檢測的科研價值30穩(wěn)態(tài)疾病pH滲透壓溫度氨基酸有機酸氨基酸中心法則31WhatcanhappenWhatwillhappenBywhattohappenWhathadhappen代謝組反映表型特征陽性報告代謝性疾病檢測報告代謝性疾病檢測報告單49個單一成分檢測指標44個指標（49個指標取其比值）93個指標檢測報告的價值對代謝性疾病進行診斷尋找疾病相關新的生物標志物對代謝紊亂程度進行評估療效評價34腦卒中