如何選擇抗生素

如何選用抗生素

王煉紅解讀

解讀內(nèi)容：

抗生素的分類及特點細菌的耐藥機制目前常見的耐藥問題藥敏結(jié)果的解釋

抗生素的分類：

1.β-內(nèi)酰胺類

2.糖肽類

3.氨基糖甙類

4.大環(huán)內(nèi)酯類

5.四環(huán)素類

6.磺胺類

7.喹諾酮類

8.其他單一藥物類（氯霉素類、林可霉素類、呋喃類等等）

一、β內(nèi)酰胺類：

1.青霉素類

2.β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物

3.頭孢類

4.單環(huán)內(nèi)酰胺類

5.青霉烯類（一）青霉素類：

1、青霉素G：

抗菌譜：窄譜，對G+球菌及少數(shù)G-球菌（腦膜炎雙球菌、淋球菌）、放線菌、螺旋體、G+桿菌（白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌）有效，對G-桿菌及產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的G+球菌無效。

作用機理：抑制細菌細胞壁的合成。

作用特點：一般情況下透過血腦屏障，但濃度低，腦膜炎時通透性增加，csf中濃度高。

副作用：過敏，不能用于鞘內(nèi)注射。

2、半合成青霉素：共同特點：與血漿蛋白結(jié)合力高，難透過血腦屏障。種類：（1）氨基青霉素（氨芐西林、阿莫西林）：抗菌譜：廣譜，偏重G-菌。產(chǎn)道、腸道、膽道感染可選用。對綠膿、金葡菌及產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的G-桿菌無效。（2）羧基青霉素（羧芐西林、替卡西林）及脲基青霉素（阿洛西林、美洛西林、哌拉西林）：抗菌譜：對G-桿菌（包括綠膿）及產(chǎn)青霉素酶的金卜有效。

（3）耐青霉素酶的青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、奈夫西林）抗菌譜：集中在G+球菌，包括產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌。

（二）頭孢類第一代頭孢(頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢拉定、頭孢唑啉等）抗菌譜：廣譜，偏G+菌，對腎有一定毒性。口服劑型為先鋒Ⅵ及頭孢羥氨芐。

第二代頭孢(頭孢西丁、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢尼西等)

抗菌譜：廣譜，對G+菌不如第一代，對G-菌不如第三代，對綠膿、沙雷氏菌有效，無腎毒性，與青霉素有交叉過敏。第三代頭孢：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定（復(fù)達興）、頭孢達胺、頭孢咪唑、頭孢哌酮、頭孢唑肟。頭孢哌酮：廣譜，對G+、G-菌均有效，包括綠膿、厭氧菌。適應(yīng)于呼吸道、尿路、腹腔感染，無腎毒性。頭孢他定：廣譜，比氨基糖甙類毒性輕，小兒、老人均能耐受。第四代頭孢：頭孢匹羅、頭孢吡肟(馬斯平)、頭孢唑蘭、頭孢瑟利、頭孢立定。特點：對細菌細胞膜的穿透性更強，與β-內(nèi)酰胺酶的親和力減低，對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性更強，對強致病菌如金葡菌等的抗菌作用增強，特別對鏈球菌、肺炎鏈球菌有很強抗菌活性；與第三代頭孢有交叉耐藥。亞胺培南(泰能)、美洛培南(美平)等。特點：與青霉素類結(jié)構(gòu)稍有不同，此類抗生素對β-內(nèi)酰胺酶的水解具有更強的抵抗力，使得它們對許多G+菌和G-菌有廣譜抗菌活性，對ESBLs菌有效。注意：當(dāng)用亞胺培南3-7天無效時，應(yīng)盡早考慮以下可能：MRSA、耐藥銅綠、TB、真菌、CMV、卡氏肺。（三）青霉烯類：氨曲南—唯一的單環(huán)內(nèi)酰胺類，僅對需氧的G-菌有顯著活性。（四）單環(huán)內(nèi)酰胺類（五）β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物：

酶抑制劑三種：克拉維酸/棒酸舒巴坦三唑巴坦/他唑巴坦常用的復(fù)合制劑有：氨芐西林/舒巴坦——舒氨西林阿莫西林/棒酸——安滅菌替卡西林/棒酸——特美汀頭孢噻肟/舒巴坦——舒噻肟先鋒必/舒巴坦——舒普深哌拉西林/他唑巴坦——他唑西林二、糖肽類：萬古霉素，壁霉素(替考拉寧)

機理：抑制細菌細胞壁合成，作用位點與β-內(nèi)酰胺類不同?？咕V：對青霉素過敏的G+菌對β-內(nèi)酰胺類耐藥的G+菌耐苯唑西林的金葡菌（MRSA）均有效某些腸球菌副作用：腎毒性（經(jīng)腎排泄，血透透不出）；耳毒性，ⅣDrip過快時可引起上身潮紅，BP下降(紅人綜合癥)。作用特點：快速殺菌，對酶穩(wěn)定，蛋白結(jié)合力低，血中有效濃度低，體內(nèi)分布廣，腦膜炎時csf中可達到有效濃度?？诜晃眨捎糜趥文ば阅c炎。壁霉素(替考拉寧)：抗菌活性比萬古強數(shù)倍，對部分VRE有效，主要從腎排泄，進csf不多，不良反應(yīng)比萬古小。三、氨基糖甙類：慶大霉素、鏈霉素、妥布霉素、卡那霉素、丁胺卡那、奈替米星等作用機理：在核糖體水平抑制蛋白質(zhì)的合成，低濃度—抑菌，高濃度—殺菌，由于他們受氨基糖甙滅活酶的影響各不同，致使抗菌譜有些差異。抗菌譜：主要為G-桿菌或者與作用于細胞壁的抗生素協(xié)同，聯(lián)合使用以治療某些耐藥的G+菌，如腸球菌。作用特點：不透過血腦屏障副作用：①腎毒性，②耳毒性，③N-M阻滯，可引起呼吸肌麻醉，致呼吸停止。丁卡：G-桿菌及部分G+球菌（金葡菌），對慶大及妥布耐藥的G-桿菌感染使用丁卡往往有效。但對慶大及丁卡均有效時，宜選用慶大。慶大：對呼吸道感染無效，不能代替青霉素。四、大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等機理：在核糖體水平上抑制細菌蛋白質(zhì)的合成?？咕V：G+菌，低濃度-抑菌劑，高濃度-殺菌劑。副作用：胃腸道反應(yīng)大，孕婦不宜，靜脈給藥時高濃度引起靜脈炎。五、四環(huán)素類：

代表藥：四環(huán)素、米諾環(huán)素、多西霉素等。作用機理：在核糖體水平抑制G+和G-菌蛋白質(zhì)合成?？咕V：廣譜，對衣原體、支原體、立克次體、螺旋體均有效。副作用：胃腸道反應(yīng)重、二重感染、兒童牙齒發(fā)育受影響六、磺胺類：作用機理：抑制細菌的葉酸代謝抗菌譜：廣譜，對G+菌、G-菌，衣原體，某些原蟲（弓形蟲）均有效作用特點：可透過腦脊液，是流腦首選藥物，csf中濃度可達血中40~80%。副作用：WBC↓溶血藥物熱腎損（堿化尿液，減少腎損）七、喹諾酮類：諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等作用機理：抑制細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性，不同藥物有不同抗菌譜，應(yīng)分別進行試驗抗菌譜：廣譜（G+、G-菌尤對腸桿菌科有效）作用特點：口服吸收完全，半衰期長，組織和細胞內(nèi)濃度高，療效好。兒童孕婦不宜，神經(jīng)病變不宜。氟羅沙星、洛美沙星：對G+球菌作用加強，比環(huán)丙沙星至少強4倍，增強了對厭氧作用，半衰期大大增強。八、其他單一藥物類：（一）氯霉素：廣譜，偏G-菌，對厭氧菌效果好，影響蛋白質(zhì)合成，分布廣泛，csf中濃度高，胸水腹水濃度高。乳汁、胎盤易透過，故妊娠，哺乳期間禁用（二）林可類：林可霉素、氯林可霉素作用機理：抑制DNA合成林可：抗菌譜主要為G+菌，對厭氧菌有效氯林可：對G+菌有效，對厭氧菌尤有效，對G-菌無效（三）呋喃妥因：在核糖體水平上抑制蛋白質(zhì)的合成與組裝，僅用于治療泌尿道感染，因為它在其他體液中的濃度極低。新型抗菌藥物利奈唑胺：對耐藥葡萄球菌對耐藥腸球菌均有良好的療效。對耐藥肺炎鏈球菌對厭氧菌亦具抗菌活性。對革蘭陰性菌作用差達托霉素:MRSA、感染性心內(nèi)膜炎

細菌耐藥機制：

（一）細菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶，使抗菌藥物失活或結(jié)構(gòu)改變——最主要的耐藥機制（二）細菌藥物作用靶位改變或數(shù)目改變，使之不與抗菌藥物結(jié)合

（三）細菌細胞膜滲透性改變，使抗菌藥物不能進入菌體內(nèi)

（四）細菌主動將藥物外排機制，細菌通過主動外排作用，將藥物排出菌體之外。

（五）細菌生物被膜的形成，細菌分泌細胞外多糖蛋白復(fù)合物將自身包繞形成細菌生物被膜，也是導(dǎo)致耐藥的原因之一

1．β－內(nèi)酰胺酶：多數(shù)臨床常見致病菌均可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，由革蘭陽性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶以葡萄球菌屬產(chǎn)生的青霉素酶最重要，而在革蘭陰性菌中，超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）愈來愈受到重視，主要由腸桿菌科細菌如肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希氏菌等細菌產(chǎn)生，ESBLs大部分由質(zhì)粒介導(dǎo)，近年來，在革蘭陰性桿菌中高水平表達的染色體介導(dǎo)的AmpC酶已漸成為臨床上面臨的嚴重治療問題。AmpC酶為不被克拉維酸抑制的頭孢菌素酶，可引起革蘭陰性桿菌對第三代頭孢菌素及單環(huán)類抗生素耐藥。2.氨基糖苷類鈍化酶

某些G－菌、金葡菌和腸球菌產(chǎn)生，目前有三類：乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC）、磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）、核苷轉(zhuǎn)移酶（AAD），分別通過乙酰化作用、磷酸化作用和核苷化作用滅活此類抗生素。氨基糖苷類抗菌藥物鈍化酶可修飾抗菌藥物分子中某些保持抗菌活性所必須的基團，使其與作用靶位核糖體的親和力大為降低。3．氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶

某些G－菌、葡萄球菌和D群鏈球菌產(chǎn)生，使氯霉素失去抗菌活性。4.紅霉素酯酶和其他滅活酶某些G－菌如大腸，鏈球菌和葡萄球菌產(chǎn)生。目前常見耐藥問題：一、耐苯唑西林的葡萄球菌(MRS)（一）耐藥機制葡萄球菌染色體上編碼產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白2（PBP2）的一段外源性基因（MecA基因），通過位于染色體的輔助基因，調(diào)節(jié)基因得以表達PBP2，導(dǎo)致和β－內(nèi)酰胺類藥物的親合力降低。（二）意義MRS通常對多種抗生素耐藥，包括其他β－內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素類和四環(huán)素類。多重耐藥常提示有MRS的可能。若為MRS株，則對所有的β－內(nèi)酰胺類抗生素均無臨床療效，體外測試敏感應(yīng)報告為耐藥。MRS輕度感染者：可用利福平、復(fù)方新諾明或環(huán)丙沙星治療。MRS嚴重全身感染：必須用萬古霉素

二、超廣譜β－內(nèi)酰胺酶(ESBLs)

Extended-spectrumβ-lactamases（一）特點：

1．主要由克雷伯菌屬和大腸埃希氏菌等腸桿菌科細菌產(chǎn)生。

2．由質(zhì)粒介導(dǎo)，往往由普通的β－內(nèi)酰胺酶基因TEM-1、TEM-2和SHV-1突變而來，分類學(xué)上屬于2be組酶。3.可被克拉維酸抑制。4.臨床上應(yīng)報告對所有青霉素類、頭孢菌素和氨曲南耐藥。（二）治療原則：推薦使用的抗生素：碳青霉烯類抗生素，如亞胺培南、美羅培南；氨基糖苷類抗生素，如阿米卡星；頭霉烯類抗生素，如頭孢西丁；β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑等。三、高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)（一）定義是由革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶，后來發(fā)現(xiàn)也可由質(zhì)粒編碼。常由陰溝腸桿菌、枸櫞酸桿菌等腸桿菌科細菌產(chǎn)生。（二）特點：

1．不被克拉維酸（CA）所抑制，舒巴坦和三唑巴坦的抑制效果亦很差，但可被低濃度的氨曲南或鄰氯西林抑制。

2．三代頭孢菌素是弱的誘導(dǎo)劑，如不正確使用三代頭孢菌素，能產(chǎn)生突變的耐藥株，導(dǎo)致耐藥菌的流行。抗生素持續(xù)高產(chǎn)染色體介導(dǎo)的AmpC酶質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶ESBLS三代頭孢耐藥耐藥／中介／敏感耐藥／中介／敏感四代頭孢敏感敏感耐藥／中介／敏感頭霉菌素耐藥耐藥敏感碳青霉烯敏感敏感敏感CA抑制陰性陰性陽性

（三）AmpC酶和ESBLS的區(qū)別（四）治療原則：不宜使用三代頭孢菌素；鄰氯西林體外實驗?zāi)芤种艫mpC酶活性，但臨床上無治療效果；β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑不應(yīng)用于治療高產(chǎn)AmpC酶耐藥株感染，且克拉維酸是很強的誘導(dǎo)劑；碳青霉烯類抗生素治療效果最好；四代頭孢菌素與AmpC酶的親合力低，且能快速通過細菌的外膜屏障，與PBP結(jié)合，可作為經(jīng)驗用藥。四、碳青酶烯類水解酶能明顯水解碳青霉烯類抗生素的β－內(nèi)酰胺酶，在Bush分類中屬B組金屬酶五、氨基糖苷類高水平耐藥(HLAR)的腸球菌

當(dāng)抑菌環(huán)≥10mm時，提示腸球菌對慶大霉素敏感，其可與青霉素、氨芐西林協(xié)同用藥。無抑菌環(huán)形成則不能，提示無協(xié)同作用。

嚴重的腸球菌感染，如心內(nèi)膜炎，需要用青霉素或氨芐西林加一種氨基糖苷類抗生素聯(lián)合治療

六、耐萬古霉素的腸球菌(VRE)

VRE的檢測方法：紙片擴散法VRE可分為VanA,VanB,VanC三型。VRE感染的危險因素:頭孢菌素、萬古霉素的大量使用、住院時間長、嚴重疾患等。

七、耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRP)1．耐藥機制：PBP的改變2．用苯唑西林代替青霉素測試青霉素的敏感性，此法僅適用于無生命危險感染的患者。臨床常見多重耐藥菌的藥物選擇幾種高度耐藥菌感染的抗菌藥選用耐藥菌

宜選藥物

可選藥物

葡萄球菌屬

甲氧西林耐藥萬古（或去甲萬古）霉素替考拉寧、利奈唑胺、SMZ/TMP、磷霉素、利福平、夫西地酸（后四者用于聯(lián)合治療）

萬古霉素耐藥利奈唑胺肺炎鏈球菌

青霉素高度耐藥(PRSPMIC≥2.0mg/L)萬古（或去甲萬古）霉素頭孢曲松、頭孢噻肟、左氧氟沙星耐青霉素、紅霉素、四環(huán)素、氯霉素、SMZ/TMP萬古（或去甲萬古）霉素±利福平

左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星幾種高度耐藥菌感染的抗菌藥選用耐藥菌

宜選藥物

可選藥物

糞腸球菌

青霉素及氨芐西林耐藥（產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶）萬古（或去甲萬古）霉素氨芐西林/舒巴坦、尿路感染可用呋喃妥因或磷霉素萬古霉素及氨基糖苷類耐藥（不產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶）青霉素及氨芐西林利奈唑胺屎腸球菌萬古霉素及氨基糖苷類高度耐藥青霉素及氨芐西林尿路感染可用呋喃妥因或磷霉素幾種高度耐藥菌感染的抗菌藥選用耐藥菌

宜選藥物

可選藥物

青霉素類及萬古霉素及氨基糖苷類高度耐藥利奈唑胺肺炎克雷伯菌屬

第三、四代頭孢菌素或氨曲南耐藥（產(chǎn)ESBL株）

替卡西林/克拉維酸或哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦

美羅培南、亞胺培南、帕尼培南、厄他培南

鮑曼不動桿菌

碳青霉烯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、第三代頭孢菌素等多重耐藥株

氨芐西林/舒巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦均±氨基苷糖類粘菌素或多粘菌素

幾種高度耐藥菌感染的抗菌藥選用耐藥菌

宜選藥物

可選藥物

銅綠假單胞菌頭孢他啶、頭孢哌酮耐藥哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸±氨基糖苷類美羅培南、亞胺培南、帕尼培南碳青霉烯類耐藥環(huán)丙沙星+抗銅綠假單孢菌氨基糖苷類哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸碳青霉烯類、頭孢他啶、頭孢哌酮均耐藥多粘菌素B或粘菌素

藥敏規(guī)則Yersinia

pestis耶爾森氏菌表2K(表2)所有β內(nèi)酰胺類抗菌素對于沙門菌屬和志賀菌屬分離株，只有氨芐西林、喹諾酮和甲氧芐啶／磺胺