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細胞信息傳遞第十五章CellCommunicationandSignalTransduction

英國詩人JohnDonne:“Nomanisanisland”Cell:Nocellisanisland概述單細胞生物

——直接作出反應多細胞生物

——通過細胞間復雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機體活動。外界環(huán)境變化時細胞信息傳遞方式①通過相鄰細胞的直接接觸②通過細胞分泌各種化學物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細胞的代謝和功能具有調(diào)節(jié)細胞生命活動的化學物質(zhì)稱為信息物質(zhì)跨膜信號轉(zhuǎn)導的一般步驟特定的細胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴散或血循環(huán)到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結(jié)合受體對信號進行轉(zhuǎn)換并啟動細胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細胞產(chǎn)生生物學效應

第一節(jié)

信息物質(zhì)SignalMolecules

一、細胞間信息物質(zhì)定義細胞間信息物質(zhì)(extracellularsignalmolecules)是由細胞分泌的調(diào)節(jié)靶細胞生命活動的化學物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。

化學性質(zhì)*蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細胞因子、胰島素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）*類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等（一）神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號(synapticsignal)特點由神經(jīng)元細胞分泌；通過突觸間隙到達下一個神經(jīng)細胞；作用時間較短。例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等分類（二）內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號(endocrinesignal)特點由特殊分化的內(nèi)分泌細胞分泌；通過血液循環(huán)到達靶細胞；大多數(shù)作用時間較長。

例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等按內(nèi)分泌激素的化學組成分為含氮激素如腎上腺素、甲狀腺、促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長激素等

類固醇激素如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等

按激素受體的分布部位：胞內(nèi)受體激素:

甲狀腺素、類固醇激素

胞膜受體激素:

除甲狀腺素外其他的含氮激素

（三）局部化學介質(zhì)又稱旁分泌信號(paracrinesignal

特點由體內(nèi)某些普通細胞分泌；不進入血循環(huán)，通過擴散作用到達附近的靶細胞；一般作用時間較短。例如生長因子、前列腺素等。（四）氣體信號

例如*

NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO*血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO

其他有些細胞間信息物質(zhì)能對同種細胞或分泌細胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(autocrinesignal)有些細胞間信息物質(zhì)可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。

二、細胞內(nèi)信息物質(zhì)定義細胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecules)

第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導刺激細胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細胞調(diào)控信號的化學物質(zhì)?；瘜W性質(zhì)無機離子：如

Ca2+

脂類衍生物：如DAG、Cer糖類衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信號蛋白分子※第三信使(thirdmessenger)

負責細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因(immediate-earlygene)的編碼蛋白質(zhì)。在細胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等?！诙攀?secondarymessenger)細胞間信息物質(zhì)影響細胞功能的途徑種類信息物質(zhì)受體引起細胞內(nèi)的變化神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸、–氨基丁酸質(zhì)膜受體影響離子通道關(guān)閉生長因子類胰島素樣生長因-1、表皮生長因子、血小板衍生生長因子質(zhì)膜受體引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變細胞的代謝和基因表達激素蛋白質(zhì)、多肽及氨基酸衍生物類激素類固醇激素、甲狀腺素質(zhì)膜受體胞內(nèi)受體同上調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄維生素

維生素A、維生素D

胞內(nèi)受體

同上

目錄第二節(jié)

受體Receptor能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱

配體(ligand)。受體的定義是細胞膜上或細胞內(nèi)能特別識別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細胞內(nèi)部，進而引起生物學效應的特殊蛋白質(zhì)，個別是糖脂。

根據(jù)細胞定位一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能存在于細胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號的方式又分為三大類：離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜受體。（一）膜受體(membranereceptor)目錄1.環(huán)狀受體——配體依賴性離子通道

乙酰膽堿受體2.G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七個跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentinereceptor)

G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚?；?。目錄受體結(jié)構(gòu)的特點*

受體的N端可有不同的糖基化。

*

受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。

*

胞內(nèi)的第二和第三個環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián)。

*

C-末端的高度保守的Cys殘基在腎上腺素能α受體、腎上腺素能β受體和視紫質(zhì)受體中可被棕櫚?；煞€(wěn)定受體胞內(nèi)部分的三級結(jié)構(gòu)。*

受體的C-末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個Thr和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋白——β-視紫紅質(zhì)抑制蛋白（arrestin）結(jié)合，使受體不能再活化G蛋白而失活?！鵊蛋白(guanylatebindingprotein)是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白，由、、三個亞基組成。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變目錄RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP信息傳遞過程中的Ｇ蛋白此類受體的信息傳遞可歸納為激素受體Ｇ蛋白酶第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物學效應3.單個跨膜螺旋受體含TPK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長因子IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子FGF:成纖維細胞生長因子目錄與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體insulingrowthfactorreceptor,IGF-R表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）目錄自身磷酸化(autophosphorylation)

當配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalyticreceptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)

*

受體跨膜區(qū)由22～26個氨基酸殘基構(gòu)成一個α-螺旋，高度疏水。

*

胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。

*

胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱SH1,Scrhomology1domain，與Src的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源）位于C末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個功能區(qū)。

受體結(jié)構(gòu)*

該受體的下游常含有

SH2結(jié)構(gòu)域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合SH3結(jié)構(gòu)域能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrinhomologydomain)識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的βγ復合物結(jié)合,還能與帶電的磷脂結(jié)合TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受體目錄4.具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體胞外胞內(nèi)膜受體可溶性受體PKHGCGC具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)

PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域

GC：鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域目錄⑴

受體的結(jié)構(gòu)（二）胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)位于細胞漿和細胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。高度可變區(qū)位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)含有鋅指結(jié)構(gòu)激素結(jié)合區(qū)位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)核受體結(jié)構(gòu)示意圖目錄⑵

相關(guān)配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等⑶

功能多為反式作用因子，當與相應配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。

二、受體作用的特點高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性配體濃度受體飽和度（％）配體－受體結(jié)合曲線

三、受體活性的調(diào)節(jié)磷酸化與脫磷酸化作用膜磷脂的代謝的影響酶促水解作用Ｇ蛋白的調(diào)節(jié)第三節(jié)信息的傳遞途徑

SignalTransductionPathway

一、膜受體介導的信息傳遞

cAMP-蛋白激酶途徑–Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑

cGMP-蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶途徑核因子途徑

TGF-β途徑（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途徑組成胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶(adenylate

cyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)1.cAMP

的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylate

cyclase,AC)2．cAMP的作用機理PKA的激活R調(diào)節(jié)亞基C催化亞基目錄RR（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）R：調(diào)節(jié)亞基C：催化亞基cAMP蛋白激酶AＣＣ3．PKA的作用⑴

對代謝的調(diào)節(jié)作用通過對效應蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對糖原代謝的影響腎上腺素＋受體腎上腺素·受體復合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA目錄受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。(2)對基因表達的調(diào)節(jié)作用GsACATPcAMPCCRRCC蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細胞膜核膜ＣＣ結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)（二）Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑1.Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)(1)DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG+IP３除PLC能特異性地水解PIP2生成DAG外，還可通過下面途徑生成DAG。磷脂酰膽堿(PC)磷脂酸(PA)+膽堿DAG磷脂酶D(PLD)

DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細胞內(nèi)

Ca2+釋放②調(diào)節(jié)基因表達PKC對基因的活化分為早期反應和晚期反應。

(2)PKC的結(jié)構(gòu)與生理功能①調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC對基因的早期活化和晚期活化目錄2.Ca2+－鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶(Ca2+－

CaM激酶途徑)鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)有四個Ca2+結(jié)合位點。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。組成（三）cGMP-蛋白激酶G途徑受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate

cyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)組成cGMP的合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5′-GMP使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化PKG的功能NOGCPKG

蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜*生理效應：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。

（四）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine–proteinkinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶分類受體型TPK（位于細胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、kit、fins等）編碼的受體非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2域

(srchomology2domain