格林-巴利綜合征研究進展

格林-巴利綜合征(Guillain-Barrésyndrome，GBS)由Guillain、Barré二氏及第三作者Strohl在1916年首先描述。數(shù)十年來，國內(nèi)外學(xué)者對這種原因不明的綜合征做了大量的病因?qū)W、病理學(xué)研究，現(xiàn)認為是由體液免疫和細胞免疫共同介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。本病在我國一些地區(qū)較常見。隨著研究手段的不斷發(fā)展與完善，對本病的發(fā)病機制的研究有了較大進展，主要有以下方面。GBS發(fā)病機制研究進展GBS的亞型

GBS即急性感染性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病，經(jīng)典型者也稱作急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(AcuteInflammatoryDemyelinatingPolyneuropathy，AIDP)，其病理特點為周圍神經(jīng)血管周圍淋巴細胞、巨噬細胞炎性浸潤，伴節(jié)段性脫髓鞘。

近十年來，一些神經(jīng)病學(xué)家又發(fā)現(xiàn)，部分臨床診斷為GBS的患者其電生理和病理學(xué)改變與經(jīng)典型GBS(即AIDP)有顯著不同。這部分患者的病理改變主要表現(xiàn)為前根和周圍運動神經(jīng)原發(fā)性軸索變性，少見節(jié)段性脫髓鞘和炎性細胞浸潤，后根和感覺神經(jīng)正常。電鏡下，髓鞘結(jié)構(gòu)基本完整，巨噬細胞進入相對完整的髓鞘而直接包繞、破壞軸索。電生理方面的表現(xiàn)不是AIDP型表現(xiàn)的運動、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢,末端潛伏期延長，F(xiàn)波延長或消失，而是運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度正?；騼H輕度減慢，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及波幅正常，但運動誘發(fā)波幅明顯降低，提示軸索的數(shù)目減少。

據(jù)此，國內(nèi)李春巖教授與國際著名神經(jīng)病學(xué)專家Mckhann、Asbury等聯(lián)合提出了急性運動軸索型神經(jīng)病(Acutemotoraxonalneuropathy，AMAN)。日本、印度、墨西哥、歐洲和北美均有類似報道。也有學(xué)者報告急性運動感覺性軸索型GBS(AcuteMotor-SensoryAxonalNeuropathy,AMSAN)。Miller-Fisher綜合征也被認為是GBS的一個亞型，其主要表現(xiàn)眼外肌麻痹、共濟失調(diào)和腱反射喪失三聯(lián)征，伴有腦脊液蛋白細胞分離現(xiàn)象，可伴有肢體肌力輕度減弱。前驅(qū)感染與GBS發(fā)病在GBS病例回顧中可以發(fā)現(xiàn)，大約有1/3到半數(shù)的患者發(fā)病前的一段時間內(nèi)有前驅(qū)消化系統(tǒng)感染癥狀，如腹痛、腹瀉等，有約另1/3患者有上感發(fā)熱、周身不適的表現(xiàn)。因而早就認為GBS發(fā)病與感染有關(guān)。近年來國內(nèi)外均有報告發(fā)現(xiàn)空腸彎曲菌(Campylobacterjejuni，Cj)感染在GBS患者中占有相當?shù)谋壤?，國?nèi)外學(xué)者報告的GBS患者中，有Cj感染證據(jù)者在15～91%。認為本病有相當部分病例與Cj感染有密切關(guān)系。

Cj為革蘭氏陰性菌，歸于彎曲菌屬，適于在微氧環(huán)境生長。Cj與其它革蘭氏陰性致病菌相似，其菌體表面含有內(nèi)毒素，化學(xué)結(jié)構(gòu)是脂多糖。有人用特殊方法研究了脂多糖的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)在能夠引起GBS的幾種Cj亞型中，其所含脂多糖成分具有與人神經(jīng)細胞膜上一種與神經(jīng)功能密切相關(guān)的糖脂——神經(jīng)節(jié)苷脂相同的抗原決定蔟。據(jù)此推測，由于這種交叉抗原性，人的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體極易攻擊自身的外周神經(jīng)而致病。我們把從GBS患者分離的Cj提取出脂多糖，注射給動物而成功誘發(fā)其自身免疫攻擊，產(chǎn)生類似GBS患者的外周神經(jīng)病變。血清學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)許多GBS患者有較高滴定度的抗Cj抗體及抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1、GD1a、GD1b等自身抗體。

不同亞型GBS的免疫病理

國外學(xué)者應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)證實，早期AMAN病變中IgG和補體活性產(chǎn)物C3d沉積在運動神經(jīng)軸膜上，最集中的部位是郎飛結(jié)區(qū)軸膜，而髓鞘內(nèi)外板均無免疫物質(zhì)的沉積。補體活化產(chǎn)物可作為趨化劑吸引巨噬細胞至郎飛結(jié)區(qū)。在許多運動神經(jīng)纖維結(jié)區(qū)有巨噬細胞聚集并穿過雪旺細胞的基底膜，包圍結(jié)區(qū)軸索。繼之通過結(jié)區(qū)進入結(jié)間體髓鞘腔內(nèi)軸索周圍間隙，包繞、破壞軸索。

對早期AIDP(發(fā)病后3～9天內(nèi)死亡)尸檢標本的觀察發(fā)現(xiàn)由抗體介導(dǎo)的補體活性產(chǎn)物C3d及其終末復(fù)合物C5b-9在有髓神經(jīng)纖維雪旺細胞的表面及髓鞘外板層沉積，引起髓鞘空泡樣變性。隨后淋巴細胞、巨噬細胞浸潤，巨噬細胞伸出指狀突起從髓鞘外板層撕剝吞噬髓鞘，使軸索裸露，重時繼發(fā)軸索損害。

由此推測在AMAN型和AIDP型GBS中，免疫攻擊的靶抗原可能不同，因而造成損傷的部位不同。GBS發(fā)病的宿主因素

在臨床和實驗研究中，我們觀察到這樣一個事實，同一Cj菌株感染宿主后(例如都出現(xiàn)腹瀉)并不都出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害。這說明宿主對病原體入侵所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)可能存在個體差異。HLA即人類的主要組織相容性抗原，在抗原識別、提呈，免疫應(yīng)答與調(diào)控，破壞外來抗原靶細胞等方面具重要作用。

HLA的遺傳區(qū)即人類的主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)，位于第6對染色體短臂，包含大約4百萬個堿基，迄今已檢出80多個座位，而一個座位上又可有多個等位基因，已發(fā)現(xiàn)的等位基因總數(shù)已達494個，新的基因還在不斷發(fā)現(xiàn)。因此，HLA是人類基因組中目前所知的最復(fù)雜、最具多態(tài)性的復(fù)等位基因遺傳系統(tǒng)。1973年發(fā)現(xiàn)強直性脊柱炎與HLA-B27高度關(guān)聯(lián)，使得HLA成為第一個被發(fā)現(xiàn)與疾病發(fā)生有明確關(guān)系的遺傳系統(tǒng)，受到醫(yī)學(xué)界極大關(guān)注。目前，已發(fā)現(xiàn)70多種疾病與HLA多態(tài)性相關(guān)聯(lián)，其中大多數(shù)是自身免疫病。GBS發(fā)病與HLA分型的關(guān)系目前還沒有明確定論，已有零散的研究報告。但由于HLA在不同種族甚至不同地理區(qū)域其分布不同以及分型復(fù)雜等原因，研究的結(jié)果亦有較大差別。這也是目前的前沿課題之一。GBS的診斷與鑒別診斷GBS的診斷標準一般臨床上診斷本病可根據(jù)：病前1～4周有感染史；急性或亞急性起病；四肢對稱性弛緩性癱瘓，可有顱神經(jīng)損害，可有末梢型感覺障礙；常有腦脊液蛋白細胞分離現(xiàn)象；神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常，包括F波潛伏期延長，正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓神經(jīng)等肢體神經(jīng)的傳導(dǎo)速度減慢。1990年美國國立衛(wèi)生研究院組織以Asbury為首的委員會修訂了GBS的診斷標準，科學(xué)性較強?？隙ㄔ\斷要點強力支持診斷要點應(yīng)對診斷提出疑問的要點否定GBS診斷的要點GBS與其他疾病的鑒別

周期性麻痹：亦稱周期性癱瘓，其發(fā)病機制為鉀代謝與分布異常。臨床以肢體對稱性弛緩性癱瘓為主要表現(xiàn)，腱反射多減弱或消失，少數(shù)嚴重病例可出現(xiàn)呼吸肌麻痹。沒有顱神經(jīng)損害和感覺障礙，腦脊液正常。病前常有過飽、飲酒、勞累史。如果以往有過發(fā)作史則更易想到本病。國內(nèi)幾乎僅見低鉀型，發(fā)作時血鉀降低，心電圖亦有低鉀性改變。

多發(fā)性肌炎：合并皮膚損害時稱皮肌炎。部分患者不表現(xiàn)常見的肌肉疼痛、壓痛，而以肌肉無力為突出表現(xiàn)，可為對稱性，多以近端肌無力為著。少數(shù)嚴重病例可有呼吸肌麻痹。腦脊液正常。如合并皮膚損害或肌肉握痛、壓痛，較易鑒別。鑒別困難時可行肌電圖檢查，可表現(xiàn)為肌源性異常或肌源性/神經(jīng)源性混合異常。肌肉活檢可見病理改變主要是肌纖維的變性、壞死和再生，伴有肌肉間質(zhì)淋巴細胞為主的炎細胞浸潤。

重癥肌無力全身型：可表現(xiàn)四肢對稱性無力，呈弛緩性癱瘓。但一般起病較慢，癥狀有晨輕暮重的波動特點，疲勞試驗和新斯的明試驗陽性。電生理檢查，重復(fù)電刺激可見運動誘發(fā)電位波幅衰減超過10%。血清抗乙酰膽堿受體抗體測定多為陽性。

急性脊髓炎：高位脊髓炎可有四肢癱瘓，早期為脊髓休克期，肌張力低，呈弛緩性。但同時伴有水平面型深淺感覺喪失和大、小便功能障礙。脊髓休克期過后肢體肌張力升高，腱反射亢進，病理反射陽性。鑒別不難。其他需鑒別疾病有脊髓灰質(zhì)炎、肉毒中毒、血卟啉病及農(nóng)藥中毒等。經(jīng)典型GBS(AIDP)與AMAN亞型的鑒別

由于AIDP和AMAN在臨床表現(xiàn)方面相似或相同，僅以臨床表現(xiàn)難于區(qū)分，而病理學(xué)檢查又難于成為常規(guī)，依靠電生理學(xué)結(jié)果進行分型就成了臨床較易接受的方法。目前電生理學(xué)分型標準尚不統(tǒng)一。1997年Cornblath依據(jù)AIDP和AMAN尸檢資料與生前電診斷資料的對比，參考以往其他專家的有關(guān)診斷標準提出了如下區(qū)分兩型GBS的電診斷標準。

上述標準尚不能將所有GBS患者劃入兩型，部分GBS患者的電生理表現(xiàn)介于兩型之間。GBS治療研究進展

對GBS的治療近來也有認識上的改變。國外傾向于摒棄糖皮質(zhì)激素療法而改用血漿交換和/或大劑量人血免疫球蛋白靜脈注射療法。血漿交換療法(plasmaexchange,PE)

又稱血漿清除療法(plasmapheresis)，即用正常人血漿制品或晶體溶液置換患者異常血漿，或用選擇性血漿分離法清除患者血漿中致病物質(zhì)，把正常成分回輸給患者。

本療法的治療機制可能包括去除致病的抗體、循環(huán)中的免疫復(fù)合物和毒素，緩解疾病的嚴重狀態(tài)；使單核-巨噬系統(tǒng)功能恢復(fù)正常；使患者血中數(shù)目和功能異常降低的抑制性T細胞恢復(fù)正常而獲得療效。

本法僅適用于病情嚴重的GBS及慢性復(fù)發(fā)性脫髓鞘神經(jīng)病，在疾病早期尤在發(fā)病2周內(nèi)應(yīng)用效果較明顯。血漿交換量成人一般為30～50ml·kg-1·次-1，隔日一次，一療程3～5次。缺點是需特殊設(shè)備及專業(yè)人員操作，費用高。副作用可有枸櫞酸中毒、低蛋白血癥、過敏、高凝狀態(tài)及低血容量、低血壓、心動過緩等。免疫球蛋白靜脈注射療法(IVIG)

IVIG療法的可能機制是，對自然殺傷細胞的非特異性作用，誘導(dǎo)非特異性抑制性淋巴細胞的活性增高；FC段受體的阻滯或