第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticalhormones)-甾體類化合物由腎上腺皮質(zhì)分泌的各種類固醇的總稱。概述分類：（按生理作用）鹽皮質(zhì)激素→球狀帶分泌（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）糖皮質(zhì)激素→束狀帶分泌（氫化可的松；可的松等）性激素→網(wǎng)狀帶分泌（雄激素；少量雌激素）水鹽的代謝糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝影響性生理腎上腺皮質(zhì)激素分類及功能

皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C17的β醇酮基C20的羰基34520活性必要集團(tuán)鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2為雙鍵，抗炎作用增強(qiáng)(4-5倍),水鹽代謝作用減弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱抗炎、水鈉潴留作用均增強(qiáng)

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素分泌調(diào)節(jié)生理狀態(tài):物質(zhì)代謝應(yīng)激狀態(tài)：適應(yīng)環(huán)境變化藥理劑量：抗炎、免疫抑制、抗休克CRH：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素

生理作用——影響物質(zhì)代謝1、糖代謝：血糖↑（外周組織對葡萄糖的攝取和利用↓，糖原異生↑，葡萄糖分解↓

），同時糖原合成↑。2、蛋白質(zhì)代謝：負(fù)氮平衡（肝外組織蛋白質(zhì)分解↑，尿中氮排出↑）；大量抑制蛋白質(zhì)合成，生長慢、消瘦、創(chuàng)傷不愈、皮膚變薄。3、脂肪代謝：激活四肢皮下脂酶，脂肪分解并重新向心性分布（水牛背、滿月臉）。4、水鹽代謝：較弱，保鈉排鉀，抑制鈣磷吸收，骨質(zhì)疏松。5、影響核酸代謝→對各種代謝的影響。口服、注射均可吸收：短效制劑口服1-2小時起效，作用持續(xù)8-12小時。分布肝中最多、血漿次之。90%以上與血漿蛋白結(jié)合，80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白（CBG）結(jié)合;10%與白蛋白結(jié)合;10%游離。氫化可的松代謝主要場所是肝臟。與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，隨尿液排出?？傻乃?、潑尼松在肝轉(zhuǎn)化為氫化可的松、潑尼松龍而生效。【藥動學(xué)】抗炎作用免疫抑制作用抗休克作用血液與造血系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨骼和骨骼肌其他【藥理作用】

對抗各種原因（感染、非感染）所致炎癥均有很強(qiáng)的抗炎作用。炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕；炎癥后期延緩肉芽組織生成，抑制瘢痕形成。但降低機(jī)體的防御功能，致感染擴(kuò)散、創(chuàng)口不愈。有一定的退熱作用。1、抗炎作用

抗炎機(jī)制基本機(jī)制：基因效應(yīng)GCS與GR結(jié)合,Hsp90、Hsp70被解離,GCS-GR復(fù)合物活化,進(jìn)入核內(nèi),與靶基因啟動子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(nGRE)結(jié)合,相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少,通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成

1）抑制炎癥細(xì)胞功能①抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出和游走；②抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞因子(TNE)表達(dá)及生物效應(yīng)；③抑制粘附分子及某些趨化因子的表達(dá)→抑制炎癥細(xì)胞向炎癥部位的游走和聚集；④促進(jìn)炎癥細(xì)胞的凋亡:激活caspase和特異性核酸內(nèi)切酶。2）抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放誘導(dǎo)產(chǎn)生脂皮素(為抑制性蛋白)→→抑制PLA2活性→↓花生四烯酸生成→↓PG、白三烯類炎性介質(zhì)合成；同時還可抑制COX-2和iNOs的表達(dá)→↓相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生。3）抑制炎癥效應(yīng)

①

穩(wěn)定溶酶體膜—↓釋放；

②↑血管對兒茶酚的敏感性—↑張力,↓通透性；

③抑制NOS活性，NO生成↓；細(xì)胞免疫及體液免疫過程2、免疫抑制與抗過敏作用活化、增殖與分化有害物質(zhì)、過敏性介質(zhì)釋放

抑制免疫過敏反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)：①抑制巨噬細(xì)胞對抗原吞噬、處理。②阻礙淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，破壞淋巴細(xì)胞③干擾淋巴細(xì)胞的分裂增殖，阻斷單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集，抑制淋巴因子引起的炎癥反應(yīng)。④小劑量抑制細(xì)胞免疫，大劑量抑制體液免疫，抑制抗原抗體反應(yīng)后有害物質(zhì)的釋放。⑤抑制抗原抗體反應(yīng)所致的肥大細(xì)胞脫顆粒現(xiàn)象，從而減少組胺、5-TH、慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等過敏遞質(zhì)的釋放，減輕過敏癥狀。3、抗內(nèi)毒素作用提高機(jī)體對內(nèi)毒素傷害的耐受力緩和機(jī)體對內(nèi)毒素的反應(yīng)緩解毒血癥癥狀不能破壞內(nèi)毒素對外毒素?zé)o效降低了機(jī)體的防御功能內(nèi)毒素是細(xì)菌細(xì)胞壁中的一種成分，叫做脂多糖。脂多糖對宿主是有毒性的。內(nèi)毒素只有當(dāng)細(xì)菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細(xì)胞后才釋放出來，所以叫做內(nèi)毒素。4、抗休克作用機(jī)制：除抗炎、免疫抑制、抗內(nèi)毒素外，有如下因素：①穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的釋放。②降低血管對縮血管物質(zhì)的敏感性，擴(kuò)張痙攣血管，改善微循環(huán)，興奮心臟，加強(qiáng)心肌收縮力。5、允許作用

為其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造條件，如，可增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用和胰高血糖素的血糖升高作用。6、影響血液與造血系統(tǒng)①刺激骨髓造血功能，紅細(xì)胞、血紅蛋白↑，提高運氧能力，有助于機(jī)體應(yīng)激。②提高中性粒細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降；③大劑量使血小板↑，纖維蛋白原濃度↑，縮短凝血時間。

7、中樞神經(jīng)系統(tǒng)

興奮性↑，欣快、激動、失眠，偶誘發(fā)精神失常；降低大腦的電興奮閾，誘發(fā)癲癇；大劑量致兒童驚厥。8、骨骼和骨骼肌長期大量應(yīng)用可致骨質(zhì)疏松。維持肌肉正常功能，缺乏致軟弱疲勞，過量致類固醇肌病。其他促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶的分泌→促進(jìn)消化；退熱作用：嚴(yán)重中毒性感染，抑制體溫中樞對致熱源的反應(yīng)，穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源的釋放；

【用途】替代療法急性嚴(yán)重感染抗休克自身免疫性疾病和過敏性疾病解除炎癥癥狀及抑制瘢痕形成血液病皮膚病眼部疾病腦水腫急性脊髓損傷

1、替代療法替代療法：即用于腎上腺皮質(zhì)功能不全。急性或慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生?。┫俅贵w功能減退癥腎上腺危象腎上腺次全切除術(shù)后。

2、嚴(yán)重感染前提：應(yīng)用足量有效的抗生素控制感染用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用。利用其抗炎、抗內(nèi)毒素、抗休克及增強(qiáng)機(jī)體對應(yīng)激的耐受力等，迅速緩解癥狀，度過危險期。病毒感染一般不用，因其減弱防御功能，有使病毒擴(kuò)散的危險。結(jié)核病的急性期：小劑量、短時期應(yīng)用，退熱，減少滲出、粘連。3、抗休克治療：

感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時、大劑量突擊治療；

過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；

心源性休克，須結(jié)合病因治療；

低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時，合用超大劑量皮質(zhì)激素。

4、自身免疫性疾病、過敏性疾病和器官移植(1)自身免疫性疾病：綜合療法，不宜單用嚴(yán)重類風(fēng)濕性疾病、重癥全身性紅斑狼瘡、硬皮病、腎病綜合征、自身免疫性貧血、風(fēng)濕病、重癥肌無力、多發(fā)性皮肌炎、慢性潰瘍性結(jié)腸炎和慢性活動性肝炎等。(2)過敏性疾?。阂话悴捎每菇M胺藥和擬腎上腺素藥。對危重病例或其他藥物無效時作為輔助治療。如，支氣管哮喘、嚴(yán)重輸血反應(yīng)等的輔助治療。(3)異體器官移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)

5、防止某些炎癥的后遺癥

防止腦膜、胸膜、心包、關(guān)節(jié)及眼部的炎癥損害，早期減少滲出，后期減輕粘連、抑制瘢痕的形成。6、血液病

急性淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴瘤、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜。停藥后易復(fù)發(fā)。7、局部應(yīng)用

接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等；肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部應(yīng)用。負(fù)氮平衡、皮膚變薄向心性肥胖痤瘡、多毛、水腫高血壓、高血脂低血鉀、肌無力高血糖傾向骨質(zhì)疏松1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)征【不良反應(yīng)】一、一般反應(yīng)

２、誘發(fā)或加重感染：或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散如真菌、結(jié)核病灶擴(kuò)散惡化。因為其降低機(jī)體防御功能，不抗病原體。必須給與有效、敏感、足量的抗菌藥物。３、由于水鈉潴留和血脂升高，引起高血壓和動脈粥樣硬化，腦卒中、高血壓性心臟病。4、消化系統(tǒng)并發(fā)癥胃酸↑、胃蛋白酶↑、胃黏液↓，胃腸粘膜抵抗力↓，誘發(fā)或加劇胃及十二指腸潰瘍，消化道出血或穿孔，“甾體激素潰瘍”。少數(shù)誘發(fā)胰腺炎、脂肪肝。5、骨質(zhì)疏松、延緩傷口愈合。6、延緩生長；對孕婦偶引起畸胎。7、可導(dǎo)致白內(nèi)障，糖皮質(zhì)激素性青光眼。8、個別病人有精神或行為的改變，能誘發(fā)精神病或癲癇。

二、停藥反應(yīng)１、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全

長期大量連續(xù)用藥后停藥，由于負(fù)反饋作用所致，遇到應(yīng)激后可發(fā)生腎上腺危象。不可驟然停藥，必須逐步減量。２、停藥反跳與停藥癥狀

癥狀控制之后減量太快或突然停藥，原病復(fù)發(fā)或惡化?？赡芤驗閷λ幬锂a(chǎn)生依賴性或癥狀未被充分控制。

【禁忌癥】抗菌藥物不能控制的病毒、真菌等感染活動性結(jié)核病骨質(zhì)疏松癥腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥嚴(yán)重高血壓、糖尿病、心腎功能不全妊娠早期骨折或創(chuàng)傷修復(fù)期活動性消化性潰瘍