體外診斷試劑

一、腫瘤標(biāo)志物類定量檢測試劑注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定性結(jié)果的一致性分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進(jìn)行四格表卡方或kappa檢驗(yàn)以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。定量值相關(guān)性和一致性分析用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在一定差異，因此，建議對總體濃度范圍進(jìn)行區(qū)間分層統(tǒng)計(jì)，對不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析以更好的驗(yàn)證兩種試劑的相關(guān)性。二、 乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸定量檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。兩組數(shù)據(jù)結(jié)果的相關(guān)性、線性回歸的結(jié)果。對相關(guān)性及線性方程的顯著性檢驗(yàn)，驗(yàn)證兩種試劑定量結(jié)果的一致性。陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進(jìn)行四格表卡方或kappa檢驗(yàn)。另外考慮到對不同樣本類型的檢測結(jié)果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以對考核試劑的臨床性能進(jìn)行綜合分析。三、 人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床研究注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（1）數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或驗(yàn)證鑒別以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改等。（2）一致性分析和相關(guān)性相關(guān)性主要包括陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間。一般可采用四格表卡方檢驗(yàn)或kappa檢驗(yàn)對兩種試劑定性檢測結(jié)果的一致性進(jìn)行分析。對于定量試劑，應(yīng)選用特定的數(shù)據(jù)分析模型（如Bland-Altman模型）對兩種試劑定量分析結(jié)果的一致性進(jìn)行分析。同時，還應(yīng)采用回歸分析的方法分析兩種試劑檢測結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是對比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，并給出a和b的95%（或99%）置信區(qū)間。由于對不同的HIV-1基因型或者不同濃度區(qū)間樣本，試劑的性能可能存在一定差異，因此，建議對總體樣本，按照濃度范圍和/或基因型進(jìn)行區(qū)間分層統(tǒng)計(jì)，對不同區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性和一致性分析，以更好地驗(yàn)證兩種試劑的相關(guān)性。四、 流行性感冒病毒核酸檢測試劑注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進(jìn)行四格表卡方或kappa檢驗(yàn)以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。另外考慮到對不同樣本類型以及不同年齡段人群的檢測結(jié)果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同年齡段人群分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以對考核試劑的臨床性能進(jìn)行綜合分析。五、 流行性感冒病毒抗原檢測試劑注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定性結(jié)果的一致性分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進(jìn)行四格表卡方或kappa檢驗(yàn)以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。另外考慮到對不同樣本類型以及不同年齡段人群的檢測結(jié)果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同年齡段人群分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以對考核試劑的臨床性能進(jìn)行綜合分析。六、 流式細(xì)胞儀配套用檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。相關(guān)性和一致性分析可以采用線性回歸的方式驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式列出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外考慮到某些檢測指標(biāo)在不同的樣本濃度區(qū)間、不同年齡段人群或不同疾病來源的樣本可能有較明顯的差異，因此，如有必要，建議以上述相關(guān)要素為依據(jù)分組并對各組數(shù)據(jù)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以更好的驗(yàn)證兩種試劑的相關(guān)性。七、 病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定性結(jié)果的一致性分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進(jìn)行四格表卡方或kappa檢驗(yàn)以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。另外考慮到對不同樣本類型以及不同人群的檢測結(jié)果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同人群分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以對考核試劑的臨床性能進(jìn)行綜合分析。八、 弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒2型抗體及IgG抗體親合力檢測試劑注冊申報(bào)資料技術(shù)指導(dǎo)原則5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如檢測結(jié)果一致性分析、ROC分析和陰性/陽性符合率等。對于本類定性檢測試劑對比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，常選擇配對2X2表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進(jìn)行x2檢驗(yàn)或kappa檢驗(yàn)以檢驗(yàn)兩種檢測試劑檢測的一致性。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并驗(yàn)證其一致性是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以kappa檢驗(yàn)為例，除應(yīng)計(jì)算kappa值外，還應(yīng)對總體kappa值與“0”之間的差別是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。對于半定量檢測試劑對比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，應(yīng)在上述統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分布特點(diǎn)，采person相關(guān)系數(shù)等統(tǒng)計(jì)方法對考核試劑檢測值與對比試劑檢測值線性相關(guān)關(guān)系進(jìn)行分析。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評價(jià)考核試劑與對比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。對于定量檢測試劑對比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的一致性，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)，選擇適用的回歸分析方法，如Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析等。（3）臨床研究結(jié)果及分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對灰區(qū)樣本、異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。結(jié)果的一致性分析計(jì)算陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間。采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對定性檢測試劑進(jìn)行一致性評價(jià)，對半定量檢測試劑進(jìn)行線性相關(guān)性分析，對定量檢測試劑進(jìn)行一致性分析。另外考慮到對不同樣本類型以及不同人群的檢測結(jié)果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同人群分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以對考核試劑的臨床性能進(jìn)行綜合分析。九、天津市體外診斷試劑（第二類產(chǎn)品）臨床研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則五、試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析（一）對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法。1、 對定性試劑，應(yīng)分析考核試劑的敏感性、特異性、陽性預(yù)期值、陰性預(yù)期值、陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間、考核試劑和對比試劑的一致性（如kappa值）。2、 對定量試劑，應(yīng)分析考核試劑陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間、考核試劑和對比試劑的一致性（如kappa值）等之外，還應(yīng)該分析考核試劑與對比試劑的相關(guān)性、線性回歸、定量準(zhǔn)確性及一致性（如Bland-Altman模型），如入選樣本存在不同分型還應(yīng)進(jìn)行分組分析考核試劑與對比試劑的相關(guān)性、線性回歸、定量準(zhǔn)確性及一致性（如Bland-Altman模型）等。3、 對于對比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對考核試劑和對比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）、回歸方程斜率及y軸截距等指標(biāo)。4、 對于統(tǒng)計(jì)方法的選擇可以選擇多種方法，而不用過于強(qiáng)調(diào)一種方法。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評價(jià)考核試劑與對比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。十、C反應(yīng)蛋白定量檢測試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定量值相關(guān)性和一致性分析用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在一定差異，因此，建議對總體濃度范圍進(jìn)行區(qū)間分層統(tǒng)計(jì)，對不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析以更好的驗(yàn)證兩種試劑的相關(guān)性。從以上的原則中可以看出，對于診斷試劑的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析基本是一致的，對于定性試劑，主要是1、陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間。2、行四格表卡方或kappa檢驗(yàn)以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。做完這些統(tǒng)計(jì)應(yīng)該是足夠了。這些在IVDstatistics中都有體現(xiàn)。這里探討幾個統(tǒng)計(jì)技術(shù)方面的話題：1、 95%的可信區(qū)間：目前有好幾種算法：可參見程序和幫助文件：個人感覺最常用的是二項(xiàng)分布法，這個算法應(yīng)該是最準(zhǔn)確的算法，但只能用程序算；另外用比較多的Wald法（點(diǎn)估計(jì)，近似正態(tài)分布法？），這個算法最簡單，但準(zhǔn)確度較低。2、 配對卡方檢驗(yàn)（McNemar）在國內(nèi)的教科書中，都是用傳統(tǒng)的公式，b+cv40時用校正公式。但在不同的程序中，并不相同，SPSS只采用精確概率法，MedCalc在＜25時用精確概率法，而在＞25時用校正的公式，而SAS好象只用傳統(tǒng)的公式計(jì)算。這里我無法認(rèn)定用哪種算法好，但應(yīng)都有道理，不能認(rèn)定為錯。我想可能理論上精確概率法最好，但只能用程序算,另外對于很大的數(shù)據(jù)，可能出現(xiàn)無法計(jì)算的情況。3、 一致性檢驗(yàn)這是指導(dǎo)原則中的必選項(xiàng)之一。然而在一般的教科書中，只對Kappa系數(shù)計(jì)算進(jìn)行了說明，對于其95%的可信區(qū)間和非0檢驗(yàn)提的很少。統(tǒng)計(jì)上Kappa系數(shù)不只應(yīng)用于配對的四格表，對于半定量的有序數(shù)據(jù)同樣適用，反過來可認(rèn)為四格表是有序數(shù)據(jù)的最簡單的特例。在這里要注意的事Kappa的標(biāo)準(zhǔn)誤有兩個，分別用于可信區(qū)間和非0檢驗(yàn)，計(jì)算公式不同，SPSS和MedCalc都沒能同時給出計(jì)算值，另有限的幾篇中文期刊文章竟然不少用錯了。關(guān)于這兩個Se的計(jì)算公式在程序的幫助里可以找到，Se（K）用于計(jì)算可信區(qū)間，Se0（K）用于非0的檢驗(yàn)。定量試劑的臨床統(tǒng)計(jì)：1、 以上指導(dǎo)原則均指出要進(jìn)行回歸分析，即計(jì)算回歸方程y=a+bx，相關(guān)系數(shù)（R）或R2；從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度，對方程進(jìn)行檢驗(yàn)，即a,b的檢測，得出直線相關(guān)關(guān)系是否成立。事實(shí)上對方程的檢驗(yàn)，對比的檢驗(yàn)，還有對r值的檢驗(yàn)結(jié)果和意義都是一樣的，該檢驗(yàn)和算法在方法上沒有什么異義，教科書以及多數(shù)的軟件結(jié)果都是一樣的。在統(tǒng)計(jì)上，應(yīng)該同時對這些值的95%CI進(jìn)行計(jì)算，并作散點(diǎn)圖，顯示出更多或更直觀的結(jié)果。注意的是如果數(shù)據(jù)不呈正態(tài)分布，此時r值不應(yīng)采用簡單相關(guān)系數(shù)，而應(yīng)計(jì)算秩（spearman）相關(guān)系數(shù)。2、 Bland-Altman分析：這在部分的指導(dǎo)原則中指出來了。Bland-Altman分析主要是作一個圖，用差值或比值等，一般來說界外值在5%以內(nèi)，說明一致性較好，但沒有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。不過從圖上可以直觀的看出數(shù)據(jù)的離散程度。3、 檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，配對定量的數(shù)據(jù)需不需要t檢驗(yàn)？從以上的指導(dǎo)原則上看并沒有要求?？赡芤?yàn)槭翘?xí)慣了吧，大多數(shù)人都可能會進(jìn)行t檢驗(yàn)，在算法上，t檢驗(yàn)相對簡單，也沒有什么爭議。但如果數(shù)據(jù)差值不呈正態(tài)分布，理論上應(yīng)用秩和檢驗(yàn)。4、 定量數(shù)據(jù)的描述：拿到一組數(shù)據(jù)后，應(yīng)對基本的情況進(jìn)行描述，描述的量比較多，不過個人覺得太多也沒有必要，在IVDstatistics中，提供均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、偏度、峰度，我想應(yīng)該足夠了，另外一個較為形象的描述是作直方圖。有些指導(dǎo)原則里寫了說樣本應(yīng)盡量均勻分布，我想這一點(diǎn)是很難做到的，非生理的疾病值不會按統(tǒng)計(jì)學(xué)上理想的狀態(tài)分布，以偏態(tài)分布居多。如果做不到均勻分布，但我想要考察試劑的性能，高、中、低值的相對連續(xù)的分布不能有所缺失，用直方圖可以直觀的表示出來。5、 正態(tài)分布：這是進(jìn)行以上一些檢驗(yàn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的基本要求。正態(tài)分布算法很多，目前認(rèn)為較好的算法是W檢驗(yàn)和D'Agostino檢驗(yàn)。在計(jì)算方面，正態(tài)分布的計(jì)算很復(fù)雜，只有用程序進(jìn)行計(jì)算。但也有人說，對于正態(tài)分布，不用太過計(jì)較，t檢驗(yàn)等即使非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，計(jì)算結(jié)果也不會有大的出入。5、定量試劑的定性計(jì)算：這個在不少的指導(dǎo)原則中都提出來了，個人覺得應(yīng)該對于有參考值的試劑應(yīng)同時進(jìn)行定性的統(tǒng)計(jì)。我想進(jìn)行完以上的統(tǒng)計(jì)后，可以形成一個完整的報(bào)告了。半定量試驗(yàn)（有序變量）半定量檢驗(yàn)試劑種類相對應(yīng)該少一些。在臨床統(tǒng)計(jì)上，個人覺得和定性試劑有些接近，或定性試劑是半定量試劑的一個特例。在相關(guān)指導(dǎo)原則上，明確指出統(tǒng)計(jì)方法的比較少。類比于比定性試劑，我想同樣是在3個方面進(jìn)行分析：1） 基礎(chǔ)的計(jì)算，也就是區(qū)間的符合率，這相當(dāng)于定性的陽性或陰性符合率；2） 差異性檢驗(yàn)，在統(tǒng)計(jì)上對有序的變量一般采用秩和檢驗(yàn)方法，而不是卡方檢驗(yàn)。這里需要提出的是，理論上用配對的秩和檢驗(yàn)是最合適的，然而配對的秩和檢驗(yàn)將相同的結(jié)果不列入統(tǒng)計(jì)，只比較有差異的結(jié)果。由于半定量的試劑相同的結(jié)果數(shù)據(jù)很多，顯然這種結(jié)果一些情況下能反映試劑的真實(shí)性能，這一點(diǎn)在很多文獻(xiàn)中都指出來了。個人認(rèn)為采用單向有序的秩和檢驗(yàn)更能反映試劑的實(shí)際性能。在IVDstatistics中，可以計(jì)算這兩種統(tǒng)計(jì)結(jié)果，供研究都選擇。3） Kappa一致性檢驗(yàn)，其意義和定性相同，但對于有序的半定量試劑，理論上應(yīng)采用（線性）加權(quán)的一致性的Kappa一致性檢驗(yàn)。簡單的一致性忽略了數(shù)據(jù)間的聯(lián)系，不如加權(quán)的一致性結(jié)果準(zhǔn)確。通過以上3個方面的分析，足以判定出臨床試驗(yàn)試劑的性能。鑒于快節(jié)奏的工作環(huán)境。IVDstatistics提供的亦是方便、快捷或傻瓜化統(tǒng)計(jì)。提供了完全的WORD生成模板，例如下（自動生成）：蕓豆莢IVD統(tǒng)計(jì)程序定性統(tǒng)計(jì)方法和結(jié)果1、檢測數(shù)據(jù)對照試劑和臨床考核試劑對樣本進(jìn)行配對檢測后，將配對檢測結(jié)果輸入表1：表1：對照試劑和臨床考核試劑配對檢測結(jié)果考核試劑對照試劑+-合計(jì)+A180B5A+B-C8D200C+D合計(jì)A+C188B+D205ABCD注:A、B、C、D分別表示配對檢測的四種結(jié)果參照體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（國食藥監(jiān)械[2007]240號），人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床研究注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則，病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則，流行性感冒病毒檢測試劑注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則等法規(guī)性文件，根據(jù)

表1的數(shù)據(jù)，采用蕓豆莢IVD統(tǒng)計(jì)程序?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行以下統(tǒng)計(jì)分析。2、基礎(chǔ)計(jì)算根據(jù)文獻(xiàn)［1］,基礎(chǔ)計(jì)算結(jié)果如下:表2：檢測數(shù)據(jù)基礎(chǔ)統(tǒng)計(jì)結(jié)果編號數(shù)值比百分率（95%可信區(qū)間）陽性符合率180/18895.74%(91.79%?98.15%)陰性符合率200/20597.56%(94.40%?99.20%)陽性預(yù)期值180/18597.30%(93.81%?99.12%)陰性預(yù)期值200/20896.15%(92.56%?98.33%)總符合率380/39396.69%(94.41%?98.23%)注：結(jié)果和MedCalc相同，95%可信限計(jì)算方法：二項(xiàng)分布法（推薦）3、卡方檢驗(yàn)（McNemar檢驗(yàn)）根據(jù)文獻(xiàn)［1,2］采用配對卡方檢驗(yàn)，建立檢驗(yàn)假設(shè)：H0：兩種試劑總體檢驗(yàn)符合率相同，也：兩種試劑總體檢驗(yàn)符合率不同，a=0.05計(jì)算結(jié)果如下：表3卡方檢驗(yàn)（McNemar檢驗(yàn)）統(tǒng)計(jì)結(jié)果編號統(tǒng)計(jì)值檢驗(yàn)方法精確概率法卡方值無概率值P0.5811檢驗(yàn)結(jié)果P>=0.05，接受H0,兩種試劑總體檢驗(yàn)符合率相同注：依據(jù)不同的檢驗(yàn)方法，結(jié)果和SPSS、SAS等相同4、Kappa一致性檢驗(yàn)根據(jù)文獻(xiàn)［1,3］，計(jì)算Kappa值及標(biāo)準(zhǔn)誤；對Kappa建立檢驗(yàn)檢驗(yàn)假設(shè)：H0：K=0,Kappa值來自0的總體，也：K>0,Kappa值來自非0的總體，a=0.05計(jì)算結(jié)果如下：表4Kappa一致性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果編號統(tǒng)計(jì)值Kappa值0.9337,一致性較好標(biāo)準(zhǔn)誤Se（K）0.018195%可信區(qū)間0.8982?0.9691標(biāo)準(zhǔn)誤Se0（K）0.050檢驗(yàn)值ZZ=18.5115，概率值P=0.0000檢驗(yàn)結(jié)果P<0.05，拒絕HO,Kappa值來自非0的總體注：結(jié)果和SAS,MedCalc相同附：蕓豆莢IVD統(tǒng)計(jì)程序統(tǒng)計(jì)學(xué)方法說明計(jì)算方法均來源于經(jīng)典的文獻(xiàn)或統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，結(jié)果和SPSS，SAS、MedCalc等軟件相同，主要計(jì)算方法如下：基礎(chǔ)計(jì)算：按表1的代號：陽性符合率=A/(A+C)x100%陰性符合率=D/(A+B)x100%陽性預(yù)期值=D/(B+D)x100%陰性預(yù)期值=D/(C+D)x100%總符合率=A+D/(A+B+C+D)x100%率的95%可信區(qū)間采用二項(xiàng)分布法計(jì)算(同MedCalc程序)，公式如下：，，式中a為數(shù)值比分子，n為數(shù)值比分母。卡方檢驗(yàn)依據(jù)參考文獻(xiàn)[1,2],精確概率法檢驗(yàn)(同SPSS程序)計(jì)算方法：X2=x2,自由度v=1。，再根據(jù)卡方X2值和卡方分布函數(shù)計(jì)算出概率值P。Kappa一致性檢驗(yàn)(結(jié)果同SAS，MedCalc等程序)依據(jù)參考文獻(xiàn)3,對于行為i=2，列為j=2排列的數(shù)據(jù)：計(jì)算公式如下：一致性系數(shù)Kappa=式中；用于估計(jì)95%可信限的標(biāo)準(zhǔn)誤計(jì)算公式如下：Se(k)=，式中：Kappa值的95%可信區(qū)間=Kappa+/-1.96Se(k)。Kappa值非0檢驗(yàn)，即檢驗(yàn)Kappa值是否來自為0的總體，即Kappa值的差異是否由抽樣誤差造成的，計(jì)算公式如下：Z=Kappa/Se0(k),式中Se0(k)=，再根據(jù)Z值和標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布函數(shù)，計(jì)算出概率值P。參考文獻(xiàn)1、顏紅主編.醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)(第2版)，人民衛(wèi)生出版社.20102、 劉一斑秀，劉鈞.配對四格表資料差別檢驗(yàn)的精確概率方法，南京大學(xué)學(xué)報(bào).1998,34(5):627-6313、 JosephL.Fleiss.StatisticalMethodsForRatesAndProportions-3Ed,2003598-6074、 體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則(國食藥監(jiān)械[2007]240號)，國家儀器藥品監(jiān)督管理局發(fā)布5、 人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床研究注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則，國家儀器藥品監(jiān)督管理局發(fā)布6、 病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則，國家儀器藥品監(jiān)督管理局發(fā)布7、 流行性感冒病毒檢測試劑注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則，國家儀器藥品監(jiān)督管理局發(fā)布蕓豆莢IVD統(tǒng)計(jì)程序定量統(tǒng)計(jì)方法和結(jié)果（發(fā)現(xiàn)圖片無法貼上來）1、 檢測數(shù)據(jù)對照試劑和考核試劑對樣本進(jìn)行配對檢測后，將配對檢測結(jié)果輸入附表1,參照體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（國食藥監(jiān)械［2007］240號），腫瘤標(biāo)志物類定量檢測試劑注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則，人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床研究注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則，病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則等法規(guī)性文件，根據(jù)附表1的數(shù)據(jù)，采用蕓豆莢IVD統(tǒng)計(jì)程序?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行以下統(tǒng)計(jì)分析。2、 基礎(chǔ)計(jì)算計(jì)算試劑及差值的均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、偏度和峰度，對樣本的基本情況進(jìn)行分析，依據(jù)文獻(xiàn)［1］,計(jì)算結(jié)果如下：表1：基礎(chǔ)計(jì)算結(jié)果編號配對差值組對照組考核組均值-8.650489.000497.650標(biāo)準(zhǔn)差56.641175.150184.888最大值79.000778.000874.000最小值-96.000149.000141.000偏度0.0342-0.18820.0320峰度-1.4534-0.5856-0.4512注：結(jié)果和SPSS，MedCalc相同3、數(shù)據(jù)分布直方圖將檢測數(shù)據(jù)及差值按十等份劃分，作直方圖，直觀顯示樣本及差值的分布情況:圖1：對照試劑值分布直方圖圖2：考核試劑值分布直方圖圖3：檢測差值分布直方圖4、正態(tài)性檢驗(yàn)依據(jù)文獻(xiàn)［2,3］采用D（D'Agostino）檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，以進(jìn)一步選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法,建立假設(shè)：H0：數(shù)據(jù)總體服從正態(tài)分布，H］：數(shù)據(jù)總體服不從正態(tài)分布，a=0.05計(jì)算結(jié)果如下：編號差值對照試劑考核試劑偏度編號差值對照試劑考核試劑偏度G1Z=0.0710,P=0.9434Z=-0.3894,P=0.6970Z=0.0664,P=0.9471峰度G2Z=1.4162,P=0.1567Z=0.7946,P=0.4268Z=0.6783,P=0.4976D'AgostinoX人2=2.0106,P=0.3659X人2=0.7830,P=0.6760X人2=0.4645,P=0.7927檢驗(yàn)結(jié)果P>=0.05,接受H0,服從正態(tài)分布P>=0.05,接受H0,服從正態(tài)分布P>=0.05,接受H0,服從正態(tài)分布注：依據(jù)不同的方法，結(jié)果和SPSS,MedCalc相同5、配對檢驗(yàn)依據(jù)文獻(xiàn)［1］采用配對T檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)，建立假設(shè)：%：兩種試劑檢驗(yàn)結(jié)果相同，Hp兩種試劑檢驗(yàn)結(jié)果不同，a=0.05計(jì)算結(jié)果如下：表3：對照試劑和考核試劑配對檢驗(yàn)結(jié)果編號統(tǒng)計(jì)值配對t檢驗(yàn)t=0.6830,v=19概率值P0.5029結(jié)果p>=0.05,接受H0,兩種試劑檢驗(yàn)結(jié)果相同注：依據(jù)不同的方法，結(jié)果和SPSS，MedCalc相同6、簡單線性回歸分析和散點(diǎn)圖依據(jù)文獻(xiàn)［1］,以對照試劑為自變量X,考核試劑為應(yīng)變量Y,計(jì)算簡單線性回歸方程，并計(jì)算回歸系數(shù)b和截距a的標(biāo)準(zhǔn)誤和置信區(qū)間，并進(jìn)行檢驗(yàn)，建立假設(shè)：回歸模型F檢驗(yàn)和回歸系數(shù)b的t檢驗(yàn)(檢驗(yàn)意義相同)：H0：兩種試劑無直線關(guān)系，H1：兩種試劑直線關(guān)系成立，a=0.05截距a的t檢驗(yàn)：H0：截距與0值無顯著性差異，H1：截距與0值有顯著性差異，a=0.05計(jì)算結(jié)果如下：表4數(shù)據(jù)直線回歸分析結(jié)果編號統(tǒng)計(jì)值編號統(tǒng)計(jì)值回歸檢驗(yàn)回歸方程Y=1.0049X+6.2SS回588543.72,v=1SS剩60942.83,v=18F值173.8316概率P0.0000檢驗(yàn)結(jié)果pv0.05,拒絕H0,兩種試劑直線關(guān)系成立系數(shù)b檢驗(yàn)b=1.0049t值(b)13.1845概率P(b)0.0000系數(shù)bSe0.0762系數(shù)95%CI0.8447?1.165(檢驗(yàn)結(jié)果p<0.05,拒絕H0,兩種試劑直線關(guān)系成立

截距a檢驗(yàn)a=6.2775t值(a)0.1590概率P（a）0.8754截距aSe39.4748截距95%CI-76.6559?89檢驗(yàn)結(jié)果P>=0.05,接受H0,截距與0值無顯著性差異注：結(jié)果和SPSS,MedCalc等相同以對照試劑為自變量（X），考核試劑為應(yīng)變量（Y）,作散點(diǎn)圖如下:圖4兩種試劑配對檢測散點(diǎn)圖7、相關(guān)分析依據(jù)文獻(xiàn)[1],采用簡單（Pearson）相關(guān)方法進(jìn)行分析，計(jì)算相關(guān)系數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)誤并進(jìn)行t檢驗(yàn)，建立假設(shè)：H0：兩種試劑無直線相關(guān)關(guān)系，H1：兩種試劑直線相關(guān)關(guān)系成立，a=0.05（本檢驗(yàn)和回歸系數(shù)b檢驗(yàn)等價(jià)），計(jì)算結(jié)果如下：表4數(shù)據(jù)相關(guān)分析結(jié)果編號統(tǒng)計(jì)值簡單相關(guān)值rr=0.9519；rA2=0.906295%CI0.8802?0.9811t值，概率Pt=13.1845,v=18,P=0.0000檢驗(yàn)結(jié)果P<0.05，拒絕HO,兩種試劑直線相關(guān)關(guān)系成立注：結(jié)果和SPSS，MedCalc相同8、BlandAltam分析依據(jù)文獻(xiàn)[4],以對照試劑和考核試劑配對檢測均值為橫度坐標(biāo)，檢測差值為縱坐標(biāo)，進(jìn)行分析和作圖，結(jié)果如下：表6Bland-Altam分析基本數(shù)據(jù)編號計(jì)算值差值均值-8.650差值標(biāo)準(zhǔn)差56.64195%界值-119.667?102.367界外點(diǎn)數(shù)（比率）0(0.00%)圖5兩種試劑配對檢測Bland-Altam圖附：蕓豆莢IVD統(tǒng)計(jì)程序統(tǒng)計(jì)學(xué)方法說明計(jì)算方法均來源于經(jīng)典的文獻(xiàn)或統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，結(jié)果和SPSS，SAS、MedCalc等軟件相同,主要計(jì)算方法如下：a）基礎(chǔ)計(jì)算依據(jù)文獻(xiàn)［1］和EXCEL,對于數(shù)量為n,值為人一組數(shù)據(jù)：相關(guān)計(jì)算方法:均值：標(biāo)準(zhǔn)差：偏度：Skew=峰度：Kurt=直方圖劃分等份相同的情況下，頻數(shù)和分布圖與EXCEL，SPSS一致。正態(tài)分布依據(jù)文獻(xiàn)3,D'Agostino正態(tài)性檢驗(yàn)，是公認(rèn)較好檢驗(yàn)方法，先測定偏度和峰度，然后計(jì)算出綜合值，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，判定結(jié)果，，式中Zg1,Zg2計(jì)算方法比較復(fù)雜，需編程實(shí)現(xiàn)。本結(jié)果和MedCalc相同。配對檢驗(yàn)依據(jù)文獻(xiàn)1,配對t檢驗(yàn)方法：t=，式中，d為配對差值；再根據(jù)t,v值和分布函數(shù)計(jì)算出對應(yīng)的概率P值。簡單線性回歸分析和散點(diǎn)圖依據(jù)文獻(xiàn)1,配對X,Y的兩組數(shù)據(jù)，線性方程為：Y=a+bX。式中：b=,a=?；貧w模型檢驗(yàn)采用方法分析進(jìn)行：式中：SS回=,SS剩=,為對應(yīng)Y的估算值?；貧w系數(shù)b的標(biāo)準(zhǔn)誤Se(b)=，式中，；回歸系數(shù)b的95%可信區(qū)間為：；檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)，t=b/Se(b),v=n-2。截距a的標(biāo)準(zhǔn)誤Se(a)=；95%可信區(qū)間為：截距a檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)，t=a/Se(a),v=n-2。程序以對照試劑為X,考核試劑為Y作散點(diǎn)圖，和SPSS,EXCEL分布形式一致。相關(guān)分析依據(jù)文獻(xiàn)1,Pearson簡單相關(guān)分析計(jì)算：r=, ,v=n-2,置信區(qū)間計(jì)算：先將r作Z變換，，，再進(jìn)行p變換，計(jì)算出置信區(qū)間：，Bland-Altam分析依據(jù)文獻(xiàn)3,以兩試劑均值為橫度坐標(biāo)，差值為縱坐標(biāo)，差值的均值d±1.96SD作為一致性界限作圖。圖形和MedCalc分布一致。附表1對照試劑和考核試劑檢測原始數(shù)數(shù)據(jù)、差值及備注編號對照試劑考核試劑配對差值差值備注142734879最大值238833751

3360430-704486449375437444-76724658667599630-318186141459307373-661070167625113723165612375399-2413634659-2514611675-6415149227-7816778874-96最小值17469551-8218699708-919562598-362051646056參考文獻(xiàn)1、 顏紅主編.醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)(第2版)，人民衛(wèi)生出版社.20102、 SheskinDJ.Handbookofparametricandnonparametricstatisticalprocedures.3rded.2004.BocaRaton:Chapman&Hall/CRC.3、 Royston,P..RemarkASR94:ARemarkonAlgorithmAS181:TheW-testforNormality.Journalofthe.RoyalStatisticalSociety,1995.44(4):547-551.4、陳卉.Bland-Altman分析在臨床測量方法一致性評價(jià)中的應(yīng)用.中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì).2007.24(3):308-3095、 體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則(國食藥監(jiān)械[2007]240號)，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布6、 腫瘤標(biāo)志物類定量檢測試劑注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布7、 人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床研究注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布8、 病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布

蕓豆莢IVD統(tǒng)計(jì)程序半定量統(tǒng)計(jì)方法和結(jié)果1、檢測數(shù)據(jù)對照試劑和臨床考核試劑對樣本進(jìn)行配對檢測后，按區(qū)間計(jì)算，將檢測結(jié)果輸入表1：表1：對照試劑和臨床考核試劑配對檢測結(jié)果區(qū)間1區(qū)間2區(qū)間3區(qū)間4合計(jì)區(qū)間1102161916153區(qū)間2121331322180區(qū)間365900101區(qū)間419182486147合計(jì)139172146124581注：表中行區(qū)間為考核試劑的檢測結(jié)果，列區(qū)間為對照試劑的檢測結(jié)果參照體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（國食藥監(jiān)械[2007]240號），人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床研究注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則，病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則，流行性感冒病毒檢測試劑注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則等法規(guī)性文件，根據(jù)表1的數(shù)據(jù)，采用蕓豆莢IVD統(tǒng)計(jì)程序?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行以下統(tǒng)計(jì)分析。2、基礎(chǔ)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)根據(jù)文獻(xiàn)[1],基礎(chǔ)計(jì)算結(jié)果如下：表2檢測數(shù)據(jù)基礎(chǔ)統(tǒng)計(jì)結(jié)果區(qū)間編號區(qū)間符合數(shù)比區(qū)間符合率（95%CI）區(qū)間預(yù)期數(shù)比區(qū)間預(yù)期率區(qū)間1102/13973.38%(65.22%?80.51%)102/15366.67%(74.07%)區(qū)間2133/17277.33%(70.33%?83.35%)133/18073.89%(80.14%)區(qū)間390/14661.64%(53.24%?69.56%)90/10189.11%(94.44%)區(qū)間486/12469.35%(60.44%?77.32%)86/14758.50%(66.56%)總符合率411/58170.74%(66.86%?74.41%)注：結(jié)果和MedCalc相同，95%可信限計(jì)算方法：二項(xiàng)分布法（推薦）3、有序等級資料秩和檢驗(yàn)根據(jù)文獻(xiàn)[1],采用配對等級秩和檢驗(yàn)對兩種試劑進(jìn)行檢驗(yàn)，建立假設(shè)：H0：兩種試劑總體檢驗(yàn)符合率相同，Hp兩種試