工藝路線的設(shè)計(jì)選擇與改革

工藝路線的設(shè)計(jì)選擇與改革第一頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué)是研究藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程及實(shí)現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學(xué)。研究對(duì)象：合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程第二頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué)分析化學(xué)有機(jī)合成化學(xué)物理化學(xué)化工過(guò)程與設(shè)備有機(jī)化學(xué)藥物化學(xué)第三頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日研究?jī)?nèi)容：1）化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)及選擇方法。2）化學(xué)合成制藥的工藝研究技術(shù)，反應(yīng)條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務(wù)。3）中試放大，生產(chǎn)工藝規(guī)程，安全生產(chǎn)技術(shù)。4）“三廢”防治。一、概述第四頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日一、概述化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)1）和人類生活休戚相關(guān)的，長(zhǎng)盛不衰，長(zhǎng)期高速發(fā)展的工業(yè)。2）以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。3）利潤(rùn)比較高，專利保護(hù)周密，競(jìng)爭(zhēng)激烈的工業(yè)。2.其在化學(xué)工業(yè)中地位第二或第三名。第五頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日一、概述國(guó)外化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨勢(shì)新藥研究開發(fā)競(jìng)爭(zhēng)加劇巨型企業(yè)增多。重視科技信息，開展預(yù)測(cè)及新藥評(píng)價(jià)工作。第六頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日我國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展和前景仿制為主，現(xiàn)已行不通。創(chuàng)制，難度大。中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)出路在哪里？

“有所為，有所不為”方針加強(qiáng)中藥二次創(chuàng)新摒棄悲觀情緒，積極行動(dòng)未來(lái)仍屬于中國(guó)一、概述第七頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日一、概述全合成－化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)合成和物理處理過(guò)程制得。半合成—由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過(guò)程制得。化學(xué)制藥工藝上，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成路線稱為該藥物的工藝路線或技術(shù)路線。第八頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日一、概述理想的藥物工藝路線

1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；

4）可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒；

5）設(shè)備要求不苛刻；

6）三廢少，易于治理

7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；

8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理第九頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日一、概述藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇的一般程序：

1）必須先對(duì)類似的化合物進(jìn)行國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。

2）優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實(shí)可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來(lái)源的技術(shù)路線。

3）寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對(duì)比試驗(yàn)）第十頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日二、文獻(xiàn)查閱內(nèi)容1．藥理和臨床試驗(yàn)的情況，包括藥理作用、藥物代謝及其特點(diǎn)和適應(yīng)癥，臨床治療效果、毒性和副作用，劑型、劑量和用法，以及與同類其他藥物相比較的優(yōu)缺點(diǎn)等。2．國(guó)內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的各種合成路線和制備方法，包括有關(guān)原輔材料的來(lái)源、制備等。第十一頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日3．有關(guān)各步化學(xué)反應(yīng)的原理、技術(shù)條件、影響因素和操作方法。尤其對(duì)于有希望用于工業(yè)生產(chǎn)的合成路線中每一步化學(xué)反應(yīng)和所需的重要設(shè)備，如耐高溫、高壓、高真空以及深度冷凍等特殊要求的設(shè)備問(wèn)題等，更應(yīng)詳細(xì)查閱。二、文獻(xiàn)查閱內(nèi)容第十二頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日4．原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)，包括光譜數(shù)據(jù)、化工常數(shù)以及各種有毒物質(zhì)的毒性作用和防護(hù)方法等。對(duì)于文獻(xiàn)中尚無(wú)記載者，必要時(shí)應(yīng)列人試驗(yàn)研究計(jì)劃內(nèi)進(jìn)行測(cè)定。5．產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法以及原輔材料和中間體的規(guī)格、要求等，有些新藥和新產(chǎn)品文獻(xiàn)上尚無(wú)規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)擬定分析研究項(xiàng)目。二、文獻(xiàn)查閱內(nèi)容第十三頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)工藝路線的設(shè)計(jì)第十四頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日一藥物工藝路線設(shè)計(jì)的意義1）滿足含量少的具有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的天然藥物的需求2）根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，必須及時(shí)申請(qǐng)專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計(jì)研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。3）引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。第十五頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日

在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。1）對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時(shí)，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。二、藥物結(jié)構(gòu)剖析方法第十六頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對(duì)稱合成等。二、藥物結(jié)構(gòu)剖析方法第十七頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥共同化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為2位芳香基取代丙酸第十八頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日

藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法有：類型反應(yīng)法、倒推法、逐步綜合法、模擬類推法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等。三、藥物工藝路線設(shè)計(jì)方法第十九頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日（一）類型反應(yīng)法

類型反應(yīng)法——指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。主要包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換。保護(hù)的合成反應(yīng)單元。對(duì)于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。

第二十頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日（一）類型反應(yīng)法例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過(guò)烷基化反應(yīng)形成。第二十一頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日

此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無(wú)水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。第二十二頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日Friedel－Crafts反應(yīng)線路2

此法合成路線較短，原輔材料來(lái)源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點(diǎn)：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來(lái)環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問(wèn)題。第二十三頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日線路3

本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過(guò)兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應(yīng)來(lái)合成關(guān)鍵中間體2－5。盡管此路線長(zhǎng)，但是實(shí)踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒(méi)有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts第二十四頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日（二）倒推法所謂倒推法就是從最終產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，以藥物的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮前一步的中間體是什么，并經(jīng)過(guò)什么反應(yīng)得到最終產(chǎn)物；接著再?gòu)倪@中間體的結(jié)合點(diǎn)考慮其前一步的中間體是什么和利用什么反應(yīng)得到的。如此繼續(xù)推導(dǎo)上去，直到最初一步是可購(gòu)得的化工原料為止。C－N，C—S，C—O等碳雜鍵第二十五頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例：乙胺嘧啶的合成

根據(jù)嘧啶的合成規(guī)律，嘧啶環(huán)中有易形成的C-N鍵，故可采用N-C-N與C-C-C兩部分通過(guò)縮合反應(yīng)而得。第二十六頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日1、嘧啶環(huán)的合成

-丙酰基-對(duì)氯苯乙腈

第二十七頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日2、-丙?；?對(duì)氯苯乙腈的合成

第二十八頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日（三）逐步綜合法逐步綜合法即將藥物分子從易拆鍵處拆開分為兩個(gè)（或兩個(gè)以上）部分，首先分別合成出這兩部分（即中間體），然后將它們連接起來(lái)包括基本骨架的構(gòu)成、功能基的生成與轉(zhuǎn)化

第二十九頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日1、基本骨架的構(gòu)成芳香環(huán)，可采用苯或苯的衍化物或同系物為原料合成。對(duì)于雜環(huán)化合物，一是以天然來(lái)源（如吡啶)，二是采用縮合方式或環(huán)合方式來(lái)合成，而接合部位選在碳原子與雜原子結(jié)合點(diǎn)處。骨架是脂鏈化合物或脂環(huán)化合物，C-C鍵形成的化學(xué)反應(yīng)第三十頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日生成碳-碳鍵的反應(yīng)可分為四類：1、親電-親核反應(yīng)2、加成環(huán)合反應(yīng)（如迪爾斯-阿爾德反應(yīng)等）3、轉(zhuǎn)位反應(yīng)[如阿恩特-艾斯特爾特（Arndt-Eistert)反應(yīng)等）4、氧化還原反應(yīng)（如丙酮被鎂汞齊還原為片吶醇的反應(yīng)等）。其中尤以親電-親核反應(yīng)應(yīng)用最多。第三十一頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例1：維生素A的合成第三十二頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日第三十三頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例2：己烷雌酚合成

對(duì)稱分子第三十四頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例3：地衣酸的合成第三十五頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日2、功能基的生成與轉(zhuǎn)化(1)功能基的定位(a）鄰位效應(yīng)通過(guò)取代基的掩蔽作用，減少鄰位體的生成，增加高比例對(duì)位體。

氯霉素第三十六頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例2：安妥明的合成

老工藝第三十七頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日新工藝第三十八頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日（b）引人臨時(shí)基團(tuán)

事先在原有取代基的對(duì)位臨時(shí)引入某種基團(tuán)以占據(jù)該位置后，使取代反應(yīng)發(fā)生在鄰位，然后再將臨時(shí)占據(jù)的基團(tuán)除去，便得到所需要的化合物。一般采用磺化法引人磺酸基，達(dá)到目的后，再在酸性下加熱將其從苯環(huán)上脫除。第三十九頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例1：鄰苯二胺的合成第四十頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例2：甲氧芐胺嘧啶的合成第四十一頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日（2）功能基的活化a、親電取代反應(yīng)反應(yīng)物分子中若有供電基團(tuán)時(shí)，則反應(yīng)部位的電子密度增大，有利于親電取代反應(yīng)的進(jìn)行；反之，若有吸電基團(tuán)存在時(shí)，則不利于親電反應(yīng)。另一方面，從親電試劑看來(lái)，它的正電性越大，則進(jìn)攻能力越強(qiáng)。第四十二頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例：對(duì)硝基--乙酰氨基苯乙酮

第四十三頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日(b)親核取代反應(yīng)采取增強(qiáng)反應(yīng)中心碳原子的正電性或增強(qiáng)親核試劑的負(fù)電性兩種方法活化功能基，以提高反應(yīng)速率和收率。

第四十四頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例：3-氯二苯胺的合成

第四十五頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日（c）-碳原子上氫的反應(yīng)活性

用-氫原子的反應(yīng)活性，并考慮它們的合成途徑和反應(yīng)方法。有時(shí)反應(yīng)活性較低，則需增強(qiáng)，有時(shí)反應(yīng)活性過(guò)強(qiáng)，則需采取適當(dāng)措施加以抑制。第四十六頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例1：甲氧芐氨嘧啶(TMP)合成

氰乙酸酯較用丙二酸酯為好，這不僅由于前者的氫原子的反應(yīng)活性較后者的為高，反應(yīng)收率可達(dá)94％，而且在以后酯基的轉(zhuǎn)變上也較用后者為簡(jiǎn)便。

第四十七頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例2：對(duì)硝基--乙?；?羥甲基苯丙酮

副產(chǎn)物第四十八頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日（d）催化劑（e）改變反應(yīng)條件（3）功能基的保護(hù)（4）多個(gè)功能基的引入考慮基團(tuán)間的電子效應(yīng)和立體效應(yīng)的相互影響以及依次引入時(shí)的基團(tuán)保護(hù)問(wèn)題。第四十九頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例：三尖杉酯堿側(cè)鏈的合成

側(cè)鏈分子中有五個(gè)功能基，其中C2上的甲基和醇羥基可由鹵甲烷制成的格氏試劑與C2上的羰基進(jìn)行反應(yīng)而得；而C5上的羥基與乙酸甲酯基可由C5上的羰基的化合物與鹵代乙酸甲酯通過(guò)列福爾馬斯基反應(yīng)得到。第五十頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日

羧基上R的引入可通過(guò)酯化反應(yīng)完成。

C2羰基的形成可考慮采用C2為羰基的化合物為起始原料，而C2的羰基與C5的羰基可利用C4上-氫原子的反應(yīng)活性與草酸二乙酯通過(guò)克萊森縮合反應(yīng)生成。這里還存在功能基保護(hù)問(wèn)題。例：三尖杉酯堿側(cè)鏈的合成第五十一頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日第五十二頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日(5)功能基的轉(zhuǎn)化(a)氨基的轉(zhuǎn)化(b)羧基的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化成羧酸衍生物，如酯、酰氯、酰胺及酐等。而轉(zhuǎn)變的一些基團(tuán)還可進(jìn)一步變成醇基、醛基、氨基等基團(tuán)。第五十三頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日(c)鹵素的轉(zhuǎn)化第五十四頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日(d)氯甲基的轉(zhuǎn)化不僅增加一個(gè)碳原子，還可將氯原子轉(zhuǎn)變-OH，-CN，-CHO，-NHZ以及H等功能基。第五十五頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日（四）模擬類推法鹽黃連素工藝路線的設(shè)計(jì)就是模擬巴馬汀的合成方法做出;它們都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有異喹啉環(huán)的特點(diǎn)。第五十六頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日原工藝第五十七頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日巴馬汀的合成

第五十八頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日新工藝第五十九頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日

在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計(jì)藥物工藝路線時(shí)，還必需和已有的方法對(duì)比，并注意對(duì)比類似化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點(diǎn)在于類比和對(duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。如諾氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工藝路線比較。第六十頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日第六十一頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日第六十二頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日

近年來(lái)工藝路線有較大改進(jìn)，由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯為起始原料。第六十三頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)立體化學(xué)控制與不對(duì)稱合成第六十四頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日1）遵循一定規(guī)則，把與手性中心相連的四個(gè)原子或原子團(tuán)（a，b，c，d）確定一個(gè)次序，如a>b>c>d。2）將次序最小的基團(tuán)（d）指向離開我們的方向（對(duì)面），然后觀察剩余基團(tuán)的排列。沿最優(yōu)先基團(tuán)a到b到c，如果是順時(shí)針?lè)较蚺帕?，則為R型（右），反之S型（左）。一、R,S命名規(guī)則第六十五頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日1）異構(gòu)體具有相同的活性，如布洛芬，少見。2）異構(gòu)體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬;其對(duì)映體諾夫特則為鎮(zhèn)咳藥，少見。3）一個(gè)異構(gòu)體有效，另一個(gè)異構(gòu)體無(wú)效，這種情況最常見。4）其中一個(gè)異構(gòu)體有效，另一個(gè)異構(gòu)體可致不良副作用，例如左旋多巴（Levodopa）的D－異構(gòu)體就與細(xì)胞減少癥有關(guān)；左旋咪唑的D－異構(gòu)體與嘔吐的副反應(yīng)有關(guān)。二、藥物手性對(duì)映體活性第六十六頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日1）不對(duì)稱合成難度較大2）拆分難度相對(duì)容易，目前的主要手段。它可分為四種方法：

1）播種結(jié)晶法。

2）形成非對(duì)稱異構(gòu)體結(jié)晶拆分法

3）微生物或酶作用下的不對(duì)稱分解法

4）色譜分離法三、手性控制第六十七頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分1．非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法本法對(duì)外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。它是利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑（即光學(xué)拆分劑）作用以生成兩種非對(duì)映體，然后利用這兩種物質(zhì)的某些理化性質(zhì)（如溶解度、熔點(diǎn)和旋光度等）的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們分離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+).第六十八頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日光學(xué)拆分劑的選擇可根據(jù)下列幾點(diǎn)進(jìn)行：（a）拆分劑必須是易與消旋體形成非對(duì)映體，同時(shí)又易于被除去者。（b）拆分劑與消旋體形成的兩種非對(duì)映異構(gòu)體之間的溶解度性質(zhì)差別越大越有利于拆分。（c）拆分劑必須是來(lái)源方便，價(jià)格低廉，而在拆分后又能接近定量地回收，反復(fù)使用者。（d）拆分劑的光學(xué)純度以用高純度者為宜。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

1、非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法第六十九頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日用于拆分消旋酸的堿類拆分劑有麻黃堿、假麻黃堿、士的寧、馬錢子堿、奎寧、辛可尼定等旋光性生物堿，以及合成的-苯基乙胺、1-苯基-2-氨基丙烷、薄荷胺以及L-（＋）-氨基醇等。用于拆分消旋堿的酸類拆分劑有樟腦-10-磺酸、酒石酸及其二乙酰、二苯甲酰等衍生物、蘋果酸、吡咯酮-5-羧酸，阿糖酸、扁桃酸等。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

1、非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法第七十頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日

在消旋體過(guò)飽和溶液中加人其中一種（左旋或右旋）純單旋體作為晶種使同種旋光體析晶，迅速過(guò)濾，再往濾液中加人一定量消旋體，則溶液中的另種對(duì)映體（右旋或左旋）達(dá)到過(guò)飽和，一經(jīng)冷卻，該單旋體便結(jié)晶析出，如此反復(fù)操作，便可連續(xù)拆分交叉獲得左旋體和右旋體。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

2、誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法第七十一頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日誘導(dǎo)結(jié)晶法僅適用于兩種對(duì)映晶獨(dú)立存在的消旋混合物的光學(xué)拆分。本法所用的溶劑有水，水-鹽酸，水-甲酸銨，甲醇-水，異丙醇-水等。四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

2、誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法第七十二頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

3、消旋混合物的判定熔點(diǎn)曲線法第七十三頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日溶解度曲線法四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

3、消旋混合物的判定第七十四頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)晶水判斷法是分別測(cè)定消旋體與其相應(yīng)單旋體中結(jié)晶水的含量，如果兩者結(jié)晶水的含量相同，則表示該消旋體為消旋混合物。密度判別法是分別測(cè)定消旋體與其相應(yīng)單旋體的密度，如果兩者相同，則該消旋體也是消旋混合物。測(cè)定紅外光譜結(jié)晶學(xué)方法四、光學(xué)異構(gòu)體的拆分

3、消旋混合物的判定第七十五頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日

五、不對(duì)稱轉(zhuǎn)化

是指光學(xué)不穩(wěn)定的一對(duì)消旋體，在某種手征性的影響下，受到立體化學(xué)的不均一作用，在這兩種光學(xué)異構(gòu)體的立體構(gòu)型達(dá)到平衡以前，發(fā)生了向一方轉(zhuǎn)化的變化現(xiàn)象。

第七十六頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例1：苯絲氨酸的合成

蘇型（唯一產(chǎn)物）赤型第七十七頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例2：吐根堿原料－苯并喹嗪的合成

兩個(gè)手征性中心（C3、C11）一對(duì)消旋體第七十八頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日第七十九頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日六、不對(duì)稱誘導(dǎo)（一）利用反應(yīng)物本身手征性中心的不對(duì)稱誘導(dǎo)天然吐根堿的合成第八十頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日第八十一頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日克拉姆（Cram）的不對(duì)稱誘導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則用途：分子中手征性中心相鄰處為羰基的化合物，在對(duì)羰基進(jìn)行加成，還原以及格氏反應(yīng)等以引進(jìn)一個(gè)新的手征性中心時(shí)第八十二頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容：若化合物分子中的羰基與手征性中心相鄰，并位于手征性中心上的兩個(gè)比較小基團(tuán)（M,S）的中間的構(gòu)型狀態(tài)，則進(jìn)入基從障礙最小的S基團(tuán)一側(cè)向雙鍵接近。若（X）為消旋體（Xa和Xb）時(shí)則占優(yōu)勢(shì)地生成一對(duì)旋光異構(gòu)體（Ⅺ）和(Ⅻ)。而另一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體的生成量卻很少。克拉姆（Cram）的不對(duì)稱誘導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則第八十三頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日(二)利用反應(yīng)物本身剛體結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱誘導(dǎo)具有環(huán)狀或雙鍵的剛體結(jié)構(gòu)化合物，由于其分子不能自由旋轉(zhuǎn)而產(chǎn)生空間構(gòu)型上的差異，在化學(xué)反應(yīng)中常能導(dǎo)致占優(yōu)勢(shì)地生成一定的立體構(gòu)型旋光異構(gòu)體六、不對(duì)稱誘導(dǎo)第八十四頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例：氯霉素合成中間體—蘇型-1-對(duì)-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成

順式體（先形成）

反式體（主產(chǎn)物）第八十五頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日化合物（Ⅳ）在開環(huán)時(shí)幾乎定量地保持其構(gòu)型不變；這證明分子中二氧六環(huán)的開環(huán)只在2,3-位C-O鍵上發(fā)生，而不涉及3,4-位的C-O鍵第八十六頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日七、不對(duì)稱合成

(一)利用手征性試劑前手征性物質(zhì)的分子在手征性試劑的作用下進(jìn)行不對(duì)稱合成，能占優(yōu)勢(shì)地生成一種手征性化合物。第八十七頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日

前手征性分子是指具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團(tuán)的相鄰碳原子上有兩個(gè)氫原子的化合物。這類前手征性分子很多，主要有醛、酮、-羰基羧酸、烯烴、不飽和羧酸、席夫堿、環(huán)己酮以及羧酸等。手征性試劑種類很多，有手征性格氏試劑、手征性醇鋁、手征性醇?xì)浠囦X、手征性醇、手征性胺、氨基酸（如L-脯氨酸）、手征性肼化物以及蒎烷基硼氫試劑等。七、不對(duì)稱合成第八十八頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例1：（-）-2-丁醇的合成

（＋）-蒎烷基硼氫試劑順式丁烯-2第八十九頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日例2：D-氨基酸的合成

第九十頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日(二)利用微生物的手征性合成

18-甲基炔諾酮

第九十一頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日前手征性二酮還原異構(gòu)體產(chǎn)物

17-羥基物（Ⅲ,Ⅴ）可以環(huán)合成為天然構(gòu)型物第九十二頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日化合物Ⅲ的合成第九十三頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日第九十四頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日(三)利用手征性催化劑

L一多巴

第九十五頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)工藝路線的選擇

第九十六頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日一、原輔材料供應(yīng)

首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來(lái)源和供應(yīng)情況。有些化工原輔材料一時(shí)得不到供應(yīng)，則要考慮自行生產(chǎn)的問(wèn)題；同時(shí)，還要考慮原輔材料的價(jià)格以及運(yùn)輸?shù)确矫娴膯?wèn)題。第九十七頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日二、合成步驟、操作方法與收率

假設(shè)這兩條路線的各步收率都一樣（例如都是80％）第九十八頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日三、單元反應(yīng)的次序安排

A法為主第九十九頁(yè)，共一百一十二頁(yè)，2022年，8月28日