斑塊逆轉(zhuǎn)與他汀類

斑塊逆轉(zhuǎn)與他汀類藥物概述斑塊與ACS他汀類在逆轉(zhuǎn)斑塊中的作用泡沫細胞脂質(zhì)條紋中間階段損傷動脈粥樣化纖維斑塊復合病變破裂

從十幾歲開始

從30歲開始

從40歲開始

主要為脂肪積聚平滑肌細胞和膠原栓塞出血內(nèi)皮功能不全ModifiedfromPepine,CJ,AmJCard,1998冠心病發(fā)病自然史

動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生始于內(nèi)皮損傷動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展內(nèi)皮損傷炎性細胞進入內(nèi)皮下單核細胞和淋巴細胞趨化細胞粘附分子表達增加巨噬細胞吞噬氧化LDL指紋和脂質(zhì)斑塊形成泡沫細胞形成LDL顆粒的致動脈粥樣硬化作用黏附分子單核細胞內(nèi)膜血管腔內(nèi)皮細胞LDLLDLMCP-1巨噬細胞MODIFIED

LDL細胞因子泡沫細胞細胞增殖基質(zhì)降解生長因子金屬蛋白酶ACS是以急性心肌缺血

為共同特征的一組臨床綜合征Plaque

ruptureStableanginaUAOldtermNon-

Q-waveMIQ-waveACS是動脈粥樣硬化血栓形成事件的重要臨床表現(xiàn)CannonCP.JThrombThrombolysis1995;2:205–218.STEMIST段抬高心肌梗死NSTEMI非ST段抬高心肌梗死NewtermUA不穩(wěn)定心絞痛Circulation.2000;101:598-603.斑塊大小與冠脈事件呈正相關(guān)多數(shù)心肌梗死由輕度狹窄引起Pooleddatafrom4studies:Ambroseetal,1988;Littleetal,1988;Nobuyoshietal,1991;andGiroudetal,1992.

FalkEetal,Circulation,1995.維持斑塊的生物學穩(wěn)定性是治療的關(guān)鍵狹窄嚴重時的斑塊,急性改變少見輕中度狹窄時的斑塊,常為多發(fā)性輕中度狹窄時的斑塊,引發(fā)大多數(shù)臨床事件

治療易損斑塊--ACS治療關(guān)鍵斑塊生物學特征決定臨床結(jié)果– T淋巴細胞–巨噬細胞泡沫細胞–激活平滑肌細胞– 正常平滑肌細胞穩(wěn)定斑塊活動性斑塊Lumenareaof

detailLumenLipidcoreLipidcore58歲男性患者,有心梗史的血管造影和血管鏡影像非犯罪病變處10-12的多個不穩(wěn)定斑塊帶有血栓(紅色)的犯罪病變(#8)非犯罪病變處1-7的多個不穩(wěn)定斑塊美國心臟病學會.2001;37:1284-1288.多數(shù)ACS存在多發(fā)性不穩(wěn)定斑塊ACS發(fā)生機制ACS大多是由于冠狀動脈內(nèi)粥樣斑塊不穩(wěn)定、破裂基礎(chǔ)上誘發(fā)急性血栓形成所致發(fā)生機制EC功能障礙分泌多種因子+斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)內(nèi)含大量炎性細胞斑塊不穩(wěn)定破裂多種活性物質(zhì)和組織因子大量釋放瀑布樣凝血反應(yīng)內(nèi)源性外源性局部血栓形成ACS發(fā)生概述斑塊與ACS他汀類在逆轉(zhuǎn)斑塊中的作用他汀類：多方位抗動脈粥樣硬化藥物降脂作用4S試驗降低TC和LDL-C，降低冠心病死亡率，比傳統(tǒng)類降脂藥物更為有效降脂外作用抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能并穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等作用他汀類藥物調(diào)脂以外的作用獨特的穩(wěn)定斑塊作用不抑制平滑肌細胞增生，加強斑塊帽，抑制斑塊破裂對中心脂質(zhì)的消耗和穩(wěn)定作用抑制巨噬細胞等獨特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1減少炎癥反應(yīng)恢復內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮依賴血管擴張改善血管反應(yīng)*關(guān)于以上4項作用和作用機理，他汀之間有顯著的差異他汀類調(diào)脂以外作用的循證證據(jù)MAAS--辛伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化的作用IVUS研究--辛伐他汀治療逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化REVERSAL研究--大劑量他汀對動脈粥樣斑塊的作用MRI研究--辛伐他汀治療促使動脈粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)CASHMERE--阿托伐他汀對頸動脈內(nèi)膜中膜厚度的作用隨機,雙盲,多中心研究,研究在多大程度上、以何種速度降低血脂可以使彌散性和局灶性冠狀動脈粥樣斑塊消退381名冠心病患者隨機接受飲食治療加辛伐他汀20mg/天或飲食治療加安慰劑治療觀察4年.基線、2年和4年接受定量冠脈血管造影,評估平均及最小管腔直徑和平均管腔狹窄EffectOfSimvastatinOnCoronaryAtheroma:TheMulticentreAnti-AtheromaStudy(MAAS）Lancet1994;344:633-38MAAS--辛伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化的作用40例患有高脂血癥，缺血性心臟病，和未接受血管重建的冠脈狹窄不顯著的男性ACS患者基線,低脂飲食3個月后接受辛伐他汀40mg/天治療12個月接受冠狀動脈血管內(nèi)超聲（IVUS)檢查，評估斑塊＋中膜的體積,外彈性膜體積和管腔體積改變RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatinASerialIntravascularUltrasoundStudy.Circulation.2004;110:265-270.IVUS研究

--辛伐他汀治療逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化治療12個月LDL-C降低

46.3%辛伐他汀能顯著縮小斑塊體積REVERSAL研究阿托伐他汀80mg/日普伐他汀40mg/日P<0.02與基線相比p=0.98與基線比p=0.001JAMA.2004斑塊體積變化，%隨機、雙盲對照設(shè)計，502例穩(wěn)定型冠心病患者隨機分為2組，分別應(yīng)用大劑量阿托伐他汀(80mg/d)與常規(guī)劑量普伐他汀(40mg/d)治療隨訪18個月，應(yīng)用IVUS檢測冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積的變化。IVUSVSREVERSALIVUSREVERSAL入選病人冠心??；TC5.0mmol/l;LDL-C>3.5mmol/l冠脈內(nèi)狹窄<50％冠心病例數(shù)/隨訪時間40/12個月655/18個月治療用藥ZOC40mgProva40mgVs.Atova

80mg療效LDL-C：-46.3%TC:-31%LDL-C:-25%Vs-46.3%TG:-7%Vs-20%HDL-C:+6%Vs+3%CRP:-5%Vs-36%主要結(jié)果斑塊面積較基線顯著下降6.3%斑塊進展強化組較一般治療組有顯著差別斑塊總體積較基線下降0.4%P=NSJAMA.2004JensenLO,etal.Circulation,2004;110:265-270LipidLoweringbySimvastatinInducesRegressionofHumanAtheroscleroticLesionsTwoYears’Follow-UpbyHigh-ResolutionNoninvasiveMagneticResonanceImaging.Circulation.2002;106:2884-2887.MRI研究--辛伐他汀治療促使動脈粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)21位無癥狀,未治療血脂異?；颊?同時有通過超聲或MRI確認的動脈粥樣斑塊(44個主動脈斑塊,32個頸動脈斑塊),LDL-C>130mg/dl,主動脈斑塊≥4.0mm,頸動脈斑塊≥2.0mm在基線和每6個月,MRI觀察這些患者的斑塊,共2年舒降之20-80mg153例有家族性高脂血癥的患者經(jīng)過6周洗脫期，2年辛伐他汀80mg的治療，通過超聲評估頸動脈和股動脈的內(nèi)膜-中膜厚度的平均變化RegressionofCarotidandFemoralArteryIntima-MediaThicknessinFamilialHypercholesterolemia.ArchInternMed.2003;163:1837-1841國際治療檔案2003;163:1837-1841超聲研究--辛伐他汀(80mg)的IMT消退研究CASHMERE

CarotidAtorvastatinStudyinHyperlipidemicPost-MenopausalWomen:aRandomizedEvaluationofAtorvastatinVersusPlacebo研究目的：

評價阿托伐他汀80mg與安慰劑在中度高膽固醇血癥的絕經(jīng)后婦女中對頸動脈內(nèi)膜中膜厚度(cIMT)的作用，療程12個月研究人群

399例絕經(jīng)后婦女，年齡≤70歲；LDL-C≥130-190mg/dL(3.37-4.92mmol/L)，TG≤4g/L(4.52mmol/L)，入組前節(jié)食六周（隨機前一年內(nèi)采用他汀類藥物治療超過3個月，或者在隨機抽樣前的6個星期內(nèi)服用過任何降血脂藥者均被排除出本研究）研究設(shè)計

隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、研究者主導型研究（比利時12個中心；法國54個中心，荷蘭3個中心）研究期限

第一例患者于2003年1月17日入組，最后一例患者于2006年7月14日結(jié)束觀察SimonTetal.,Fundamental&ClinicalPharmacology18(2004)131–138andPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReportCASHMERE:基線資料安慰劑(n=206)阿托伐他汀(n=192)年齡(歲)57.757.1總膽固醇(mmol/L)6.4966.465甘油三酯(mmol/L)1.3561.351HDLchol(mmol/L)1.7161.738LDLchol(mmol/L)4.1484.108hs-CRP(mg/L)1.932.17cIMT(SD-mm)0.6825(0.104)0.6981(0.118)P=NSforallPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReportCASHMERE:十二個月時的治療變化安慰劑(基線)安慰劑(第12月)阿托伐他汀(基線)阿托伐他汀(第12月)治療差異總膽固醇(mmol/L)6.56.46.54.6p<0.0001甘油三酯(mmol/L)1.361.411.361.08p<0.0001HDL-C(mmol/L)1.721.751.71.77ns(p=0.277)LDL-C(mmol/L)4.183.984.12.36p<0.0001hs-CRP(mg/L)1.932.272.172.46ns(p=0.702)cIMT(SD-mm)0.6825(0.104)0.6960(0.118)0.6981(0.118)0.7102(0.117)P=0.288(ns)PfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport有創(chuàng)無創(chuàng)QCAIVUSMRIIMT辛伐他?。ㄊ娼抵┮恢碌陌邏K研究證據(jù)對動脈粥樣硬化斑塊一致的治療益處劑量（d）20mg--40mg--80mg明顯優(yōu)于其它他汀類藥物Why等效LDL-C劑量的辛伐他汀與阿托伐他汀

HDL-C與ApoA-I*:p<0.05;***:p<0.001CurrentMedicalResearchandOpinionVol.17,No.1,2001,43-50辛伐他汀可以顯著提高

膽固醇逆向轉(zhuǎn)運功能*:p<0.05ABCA1:ATP-bindingcassetteA1;LXRα=LiverXreceptorαCNT=ControlGroup;DM=DMwithnormolipidemia;DMHL=DMwithuntreatedHyperlipidemia;DMST=DMwithhyperlipidemiatreatedwithSimvastatin5-10mg/day相比沒有他汀治療的糖尿病高血脂患者,辛伐他汀可以顯著提高此類患者膽固醇逆向轉(zhuǎn)運過程中需要的多種生物活性分子的表達JAtherosclerThromb2008;15:000-000辛伐他汀可以有效升高對心血管具有更好保護作用的HDL2SILHOUETTE研究CURREN