愛愛醫(yī)資源-狂犬病

程延安教授狂犬病

Rabies概念狂犬病(rabies)又名恐水癥(hydrophobi-a)，是由狂犬病毒所致，以侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主的急性人獸共患傳染病。人狂犬病通常由病獸以咬傷方式傳給人。臨床表現(xiàn)為特有的恐水、怕風(fēng)、恐懼不安、咽肌痙攣、進(jìn)行性癱瘓等。病死率幾乎100％。簡(jiǎn)史我國早在公元前5世紀(jì)《左傳》上已有記載。公元前322年，Aristotle認(rèn)識(shí)到人狂犬病與動(dòng)物狂犬病的關(guān)系。1804年，Zink第一次證明狂犬唾液有傳染性。19世紀(jì)80年代，Pasteur等研制出狂犬疫苗。1903年，Negri發(fā)現(xiàn)Negri小體，使該病的快速鏡檢診斷成為可能。簡(jiǎn)史

全世界均有狂犬病的報(bào)道。據(jù)WHO估計(jì)，每年全世界死于狂犬病的有5萬多人。亞洲為狂犬病嚴(yán)重流行區(qū)，其中印度為發(fā)病率最高的國家，居世界第一位。我國狂犬病流行已久。死亡人數(shù)僅次于印度而居世界第二位。病原學(xué)病原學(xué)狂犬病毒于1962年首次在電鏡下被發(fā)現(xiàn)。

A.Negribody.尼氏小體B.NoticetheabundantRNPintheinclusion.包涵體內(nèi)大量核糖核蛋白C.Buddingrabiesvirus.排出狂犬病病毒病原學(xué)狂犬病毒屬棒狀病毒科(Rhabdoviridae)拉沙病毒屬（Lyssavirus），病毒中心為單股負(fù)鏈RNA?？袢《竞?種主要蛋白：糖蛋白（G）、核蛋白（N）、聚合酶（L）、磷蛋白（NS）和膜蛋白（M）。病原學(xué)狂犬病毒易被滅活。病毒耐低溫。豚鼠接種能分離病毒，也能用地鼠腎細(xì)胞、人二倍體細(xì)胞等細(xì)胞株增殖、傳代。病原學(xué)野毒株的特點(diǎn)為致病力強(qiáng)，自腦外途徑接種后，易侵入腦組織和唾液腺內(nèi)繁殖，潛伏期較長(zhǎng)。固定毒株的特點(diǎn)為毒力減弱，對(duì)人和犬失去致病力，可供制備疫苗。

流行病學(xué)

(一)傳染源

帶狂犬病毒的動(dòng)物是本病的傳染源。本病主要傳染源是狂犬。人狂犬病由其傳播者約占80％～90％，其次是貓、豬及牛、馬等家畜和野獸如狼、狐、狗獾等溫血?jiǎng)游??？袢《究杀幻菜啤敖】怠钡膭?dòng)物所攜帶。

(二)傳播途徑

人主要通過咬傷傳播，也可由帶病毒唾液經(jīng)各種傷口和抓傷、舔傷的粘膜和皮膚而入侵?？袢?、病貓、病狼等動(dòng)物的唾液中含病毒量較大，于發(fā)病前3～5天即具傳染性。(二)傳播途徑其他途徑：1.剝狗皮2.從粘膜入侵3.呼吸道傳播4.移植（三）人群易感性

人對(duì)狂犬病毒普遍易感。患者男多于女，農(nóng)民＞學(xué)生＞兒童＞工人。人被病犬咬后的發(fā)病率約為15％～30％。若及時(shí)傷口處理和接種疫苗后，發(fā)病率可降為0.15％左右。咬傷后是否發(fā)病的有關(guān)因素：①咬傷部位：如頭、面、頸和手指、會(huì)陰部粘膜等末梢神經(jīng)分布豐富部位因潛伏期短易發(fā)??；②咬傷的嚴(yán)重性：創(chuàng)口深而大者或被同一狂犬先咬傷者較后咬傷者的發(fā)病機(jī)會(huì)多。

③局部處理情況：按要求、及時(shí)嚴(yán)格處理傷口者的發(fā)病率低。④

衣著厚受染機(jī)會(huì)少。

⑤注射狂犬疫苗：及時(shí)全程足量注射者，發(fā)病率低。⑥免疫功能低下或免疫缺陷者。

發(fā)病機(jī)制與病理解剖

發(fā)病機(jī)制狂犬病毒自皮膚或粘膜破損處入侵人體后，對(duì)神經(jīng)組織有強(qiáng)大的親和力。主要通過神經(jīng)逆行性向中樞傳播，一般不入血。發(fā)病機(jī)制狂犬病毒致病過程可分為三個(gè)階段：①神經(jīng)外小量增殖期：病毒先在局部傷口附近的橫紋肌細(xì)胞內(nèi)小量增殖，通過和神經(jīng)肌肉接頭的乙酰膽堿受體結(jié)合，侵入附近的末梢神經(jīng)。從局部傷口至侵入周圍神經(jīng)不短于72小時(shí)，最長(zhǎng)可達(dá)1—2周。發(fā)病機(jī)制②侵入中樞神經(jīng)期：病毒沿神經(jīng)的軸索漿向中樞神經(jīng)作向心性擴(kuò)散，以每小時(shí)3mm速度(5cm/d)，復(fù)制緩慢，至脊髓的背根神經(jīng)節(jié)后，再大量繁殖，然后入侵脊髓并很快到達(dá)腦部，波及整個(gè)CNS。主要侵犯腦干和小腦等處的神經(jīng)細(xì)胞，一般不侵入血流。發(fā)病機(jī)制③向各器官擴(kuò)散期：隨后病毒從中樞神經(jīng)向周圍神經(jīng)離心性擴(kuò)散，侵入各器官組織。由于迷走、舌咽及舌下腦神經(jīng)核受損，致吞咽肌及呼吸肌痙攣，可出現(xiàn)恐水，吞咽和呼吸困難等癥狀。交感神經(jīng)受累時(shí)可出現(xiàn)唾液分泌和出汗增多。迷走神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)和心臟神經(jīng)節(jié)受損時(shí)，可引起病人心血管功能紊亂，甚至突然死亡。病理變化主要為急性彌漫性腦脊髓炎，以大腦基地面海馬回和腦干部位（中腦、腦橋和延髓）及小腦損害最為明顯。Negri小體，為狂犬病毒的集落，最常見于海馬的大錐體細(xì)胞和小腦的Purkinje細(xì)胞中。該小體位于細(xì)胞漿內(nèi)，呈圓形或橢圓形，直徑3～10μm，染色后呈櫻桃紅色，具有診斷意義。Negri小體腦細(xì)胞中狂犬病病毒電鏡照片，放大64000倍。環(huán)繞在光滑灰色圓圈周圍的子彈樣顆粒就是狂犬病病毒圓圈是尼氏小體臨床表現(xiàn)

潛伏期：潛伏期長(zhǎng)短不一，5d至19年或更長(zhǎng)，一般為1—3個(gè)月。影響潛伏期長(zhǎng)短的因素為：年齡、傷口部位、傷口深淺、病毒數(shù)量及毒力、是否狼、狐等野生動(dòng)物咬傷、受傷后是否擴(kuò)創(chuàng)處理、是否按種疫苗。(一)前驅(qū)期常有低熱、倦怠、頭痛、惡心、全身不適，類似感冒，繼而出現(xiàn)恐懼不安，煩躁失眠，對(duì)聲、光、風(fēng)等刺激敏感而有喉頭緊縮感。最有意義的早期癥狀是，在愈合的傷口及其神經(jīng)支配區(qū)有癢、痛、麻及蟻?zhàn)叩犬悩痈杏X。本期持續(xù)2～4d。

(二)興奮期表現(xiàn)為高度興奮，突出為極度恐怖表情、恐水、怕風(fēng)，體溫常升高(38～40℃)?？炙疄楸静〉奶卣?，但不一定每例都有。典型患者雖渴極而不敢飲，見水、聞流水聲、飲水、或僅提及飲水時(shí)均可引起咽喉肌嚴(yán)重痙攣。(二)興奮期患者對(duì)外界多種刺激也可引起咽肌痙攣，如怕風(fēng)、怕光、怕聲。嚴(yán)重發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)全身肌肉陣發(fā)性抽搐，因呼吸肌痙攣致呼吸困難和發(fā)紺?；颊呓桓猩窠?jīng)功能?？哼M(jìn)。神志多清晰，少數(shù)病人可出現(xiàn)精神失常。本期約1～3d。

(三)麻痹期患者肌肉痙攣停止，進(jìn)人全身弛緩性癱瘓，患者由安靜進(jìn)入昏迷狀態(tài)，最后因呼吸、循環(huán)衰竭死亡。

該期持續(xù)時(shí)間較短，一般僅為6～18小時(shí)。臨床表現(xiàn)本病全病程一般不超過6d。除上述狂躁型表現(xiàn)外．尚有以脊髓或延髓受損為主的麻痹型(靜型)。

實(shí)驗(yàn)室檢查

（一）周圍血象及腦脊液

白細(xì)胞總數(shù)輕至中度增多(12.0～30.0×109/L)，中性粒細(xì)胞占80％以上。腦脊液細(xì)胞數(shù)可稍增多（大多在200以內(nèi)，以淋巴細(xì)胞為主），蛋白質(zhì)可輕度增高，糖及氯化物正常。（二）病原學(xué)檢查

病毒分離取病人的唾液、，腦脊液、淚液接種鼠腦分離病毒。至少需1周才有結(jié)果。腦組織檢查取動(dòng)物或死者的腦組織作切片染色，鏡檢在神經(jīng)細(xì)胞漿內(nèi)找內(nèi)基小體；或用RT—PCR檢測(cè)狂大病毒核酸，任一項(xiàng)陽性時(shí)可確診。（三）免疫學(xué)檢查

1.抗原檢測(cè)：可取角膜印片、發(fā)根皮膚活檢組織或腦組織通過免疫熒光抗體技術(shù)檢測(cè)抗原，陽性率可達(dá)98%。

2.抗體檢測(cè)：測(cè)定血清中和抗體對(duì)未接種疫苗者有診斷價(jià)值。但由于病程第8天前不易測(cè)出，而患者發(fā)病后很快死亡，故意義不大。

PositivedFANegativedFA

（Thedirectfluorescentantibodytest）直接熒光抗體檢驗(yàn)診斷與鑒別診斷

(一)診斷

1.流行病學(xué)：有被狂犬或病畜咬傷或抓傷史。2.臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)典型癥狀如恐水、怕風(fēng)、咽喉痙攣，或怕光、怕聲、多汗、流涎和咬傷處出現(xiàn)麻木、感覺異常等即可作出臨床診斷。確診：有賴于檢查病毒抗原、病毒核酸或尸檢腦組織中的尼基小體。出現(xiàn)典型癥狀前，即病程早期、兒童、咬傷史不明確者易誤診。（二）鑒別診斷

1.破傷風(fēng)破傷風(fēng)有外傷史，患者牙關(guān)緊閉、苦笑面容及角弓反張等特點(diǎn)，而無高度興奮、恐水癥狀。預(yù)后良好。2.病毒性腦膜腦炎病毒性腦膜腦炎早期多有意識(shí)障礙和腦膜刺激征，對(duì)癥治療后大多康復(fù)。3.脊髓灰質(zhì)炎

治療

治療病死率幾達(dá)100％，以對(duì)癥綜合治療為主，包括：1.嚴(yán)密隔離病人，防止唾液污染，盡量保持病人安靜，減少光、風(fēng)、聲等刺激，狂躁時(shí)用鎮(zhèn)靜劑。2.加強(qiáng)監(jiān)護(hù)治療，包括給氧、必要時(shí)氣管切開，糾正酸中毒，維持水電解質(zhì)平衡。有心動(dòng)過速、心律失常、高血壓等可用β受體阻滯劑或強(qiáng)心劑。有腦水腫時(shí)給予脫水劑。

治療3.免疫及抗病毒治療：①人抗狂犬病球蛋白可直接腦室或頸椎側(cè)方注入脊髓腔；②干擾素300萬—500萬單位肌注；③白細(xì)胞介素2—3萬單位肌注，5—8次為一療程；④狂犬病單克隆抗體，是研究方向。

預(yù)防

應(yīng)以預(yù)防動(dòng)物傳染源的發(fā)生為主。

(一)管理傳染源

禁止或控制養(yǎng)犬。養(yǎng)犬應(yīng)做好預(yù)防接種(大面積給家犬注射獸用狂犬病毒疫苗)，發(fā)現(xiàn)野犬應(yīng)消滅，病死動(dòng)物應(yīng)予焚毀或深埋處理，切勿剝皮，對(duì)進(jìn)口動(dòng)物檢疫。(二)咬傷后的處理原則

在流行區(qū)內(nèi)被犬或其他動(dòng)物咬傷后均應(yīng)及時(shí)有效地處理傷口和進(jìn)行全程免疫。（三）傷口處理

咬傷后及時(shí)（2小時(shí)內(nèi)）嚴(yán)格處理傷口，對(duì)降低發(fā)病率有重要意義。①擠壓傷口：盡力擠壓出血或用火罐拔毒，忌用嘴吮吸傷口以防口腔粘膜感染；②沖洗傷口：用20％肥皂水或0.1％新潔爾滅反復(fù)沖洗至少半小時(shí)，季胺類與肥皂水不可合用；③消毒傷口：用70％酒精擦洗及濃碘酒反復(fù)涂拭；（三）傷口處理④不需縫合：傷口一般不予縫合或包扎以便排血引流，防止病毒傳入神經(jīng)纖維；⑤嚴(yán)重咬傷：若咬傷頭頸部、手指或嚴(yán)重咬傷時(shí)，除用疫苗外，還需用抗狂犬病免疫血清在傷口及周圍行局部浸潤(rùn)注射。傷口如能及時(shí)徹底清洗消毒，可明顯降低發(fā)病率；⑥尚要注意預(yù)防破傷風(fēng)及細(xì)菌感染。（四）預(yù)防接種

1.主動(dòng)免疫：（1）狂犬疫苗：①人二倍體組織培養(yǎng)疫苗（HDCV）：本疫苗優(yōu)點(diǎn)為接種后抗體出現(xiàn)快，在14天時(shí)幾乎達(dá)100%陽轉(zhuǎn)，且抗體水平高，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，5年仍有中和抗體存在，注射后反應(yīng)輕微。（四）預(yù)防接種②初代地鼠腎細(xì)胞組織培養(yǎng)疫苗：加拿大、前蘇聯(lián)1971年開始應(yīng)用，對(duì)6萬名接觸者進(jìn)行預(yù)防注射，至1977年10月，僅發(fā)現(xiàn)2例因狂犬病死亡。該疫苗安全有效、副作用少，國內(nèi)己廣泛應(yīng)用。方法0、3、7、14、30天，各肌注2ml。（四）預(yù)防接種（2）方法：①暴露前預(yù)防：對(duì)高危人群如暴露于狂犬病的工作人員，要預(yù)先作疫苗注射。全程3針，在0、7、21日各肌內(nèi)注射l針(人二倍體細(xì)胞疫苗1ml或地鼠腎細(xì)胞疫苗2m1)。（四）預(yù)防接種②暴露后預(yù)防：全程5針，在0、3、7、14、30日各肌內(nèi)注射l針；如嚴(yán)重咬傷可全程10針，在當(dāng)日至第六日，以及10、14、30、90日各肌內(nèi)注射l針。對(duì)一年內(nèi)接受過全程免疫者，如發(fā)生可疑感染，僅需0、3日各肌內(nèi)注射l針。如免疫超過一年，則需全程免疫。如咬傷后超過48小時(shí)才注射，建議首劑加倍。（四）預(yù)防接種③注射方法：肌內(nèi)注射，成人必須在上臂三角肌內(nèi)，兒童注射于大腿肌內(nèi)前外側(cè)區(qū)，不要在臀部注射。（四）預(yù)防接種2.被動(dòng)免疫：有馬或人源性抗狂犬病毒免疫球蛋白和免疫血清，以人抗狂犬病毒免疫球蛋白（HRIG）為佳?？偭恳话朐趥谶M(jìn)行局部浸潤(rùn)注