生化第十六節(jié)016

第十六章

肝的生物化學(xué)BiochemistryinLiver肝臟獨(dú)特的形態(tài)結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成：①肝具有雙重血液供給；②含有豐富的血竇，有利于物質(zhì)的交換；

③有肝靜脈和膽道兩條輸出通道；④含有豐富的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。肝具有“物質(zhì)代謝中樞”之稱。第一節(jié)肝的物質(zhì)代謝特點(diǎn)Thecharacteristicsofliverin

MaterialMetabolism一、肝的糖、脂類、蛋白質(zhì)代謝特點(diǎn)（一）肝的糖代謝特點(diǎn)：作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。不同營養(yǎng)狀態(tài)下的糖代謝：飽食狀態(tài)：肝糖原合成↑空腹?fàn)顟B(tài)：肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)：以糖異生為主。（二）肝的脂類代謝特點(diǎn)作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。肝在脂類代謝各過程中的作用：消化吸收：

分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成：

脂肪酸、甘油三酯、酮體、膽固醇、磷脂分解：

脂肪酸的β氧化、膽固醇的降解與排泄、

LDL的降解運(yùn)輸：

合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT（三）、肝的蛋白質(zhì)代謝特點(diǎn)

在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。二、肝的維生素、激素代謝特點(diǎn)

（一）肝的維生素代謝特點(diǎn)

脂溶性維生素的吸收維生素的儲(chǔ)存是VitA、E、K和B12的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所維生素的運(yùn)輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，VitD結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化

VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性維生素→輔酶的組成成分（二）、肝的激素代謝特點(diǎn)激素的滅活(inactivationofhormone)

激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。主要方式：生物轉(zhuǎn)化第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化作用BiotransformationFunctionofLiver一、生物轉(zhuǎn)（biotransformation）的概念非營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)過氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)，使其極性增加或活性改變，而易于排出體外的這一過程稱為生物轉(zhuǎn)化作用。非營養(yǎng)物質(zhì)是指既不能構(gòu)成組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)成分，又不能氧化供能的物質(zhì)。非營養(yǎng)物質(zhì)來源有三：

①體內(nèi)合成的激素、神經(jīng)遞質(zhì)和其他生物活性物質(zhì)；氨基酸分解產(chǎn)生的氨、胺以及膽色素等；②腸道吸收的胺、酚、吲哚、硫化氫等；③由外界進(jìn)入體內(nèi)的藥物、毒物、有機(jī)農(nóng)藥、色素及食品添加劑等。生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)：①多樣性和連續(xù)性。

即一種物質(zhì)在體內(nèi)可進(jìn)行多種生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，且各種反應(yīng)又可按一定順序進(jìn)行。②解毒與致毒的雙重性。

經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化作用，有的毒性減弱或消失（解毒作用），有少數(shù)物質(zhì)的毒性反而出現(xiàn)或增加。二、生物轉(zhuǎn)化的類型第一相反應(yīng)包括氧化、還原、水解反應(yīng)；第二相反應(yīng)稱為結(jié)合反應(yīng)。

有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才最終排出。1、氧化反應(yīng)——最多見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)1）.微粒體依賴P450的加單氧酶系：其中最重要的是依賴P450的加單氧酶。

存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))

組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶

催化的基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O（一）第一相反應(yīng)——氧化、還原、水解反應(yīng)※基本特點(diǎn)能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物

舉例：苯胺對(duì)氨基苯酚多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程目錄2）.線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)

存在部位：線粒體內(nèi)

催化的反應(yīng)催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3）.醇脫氫酶及醛脫氫酶系

存在部位：胞液中

催化的反應(yīng)醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehyde

dehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。2、還原反應(yīng)＊硝基還原酶類

(nitroreductase)＊偶氮還原酶類

(azoreductase)還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類3、水解反應(yīng)＊多種水解酶類結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)（二）第二相反應(yīng)——結(jié)合反應(yīng)1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見的結(jié)合反應(yīng)*葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶目錄*催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UDP-glucuronyl

transferases,

UGT)舉例：+

UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷雌酮2.硫酸結(jié)合反應(yīng)*硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯3.?；磻?yīng)4.谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽目錄6.甲基化反應(yīng)5.甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)影響因素：年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等意義：指導(dǎo)用藥三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素第三節(jié)

膽汁酸代謝MetabolismofBileAcids膽汁酸（bileacids）是膽汁中的主要成分，是脂類物質(zhì)消化吸收所必需的一類物質(zhì)。肝進(jìn)行膽汁酸的合成和排泄構(gòu)成了膽固醇降解的主要途徑，也是清除膽固醇的主要方式。膽汁酸均為24碳膽烷酸的衍生物，按其來源不同可分為初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸兩大類。

按來源分初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)初級(jí)膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。一、膽汁酸的生成（一）初級(jí)膽汁酸的生成膽固醇在肝細(xì)胞中經(jīng)一系列酶的催化轉(zhuǎn)變生成的膽汁酸稱為初級(jí)膽汁酸（primarybileacids）。1．游離型膽汁酸的生成2．結(jié)合型膽汁酸的生成（二）次級(jí)膽汁酸的生成膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸(24C)結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7α-羥化酶過程7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)

由腸道重吸收的膽汁酸（初級(jí)的和次級(jí)的、結(jié)合型的和游離型的）經(jīng)門靜脈重新回到肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)，將游離型膽汁酸再重新合成為結(jié)合膽汁酸，并同新合成的結(jié)合膽汁酸一同再隨膽汁排入腸道，這一過程稱為“膽汁酸的腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）”。二、膽汁酸的生理功用（一）、促進(jìn)脂類的消化吸收（二）、抑制膽汁中膽固醇的析出（三）對(duì)膽固醇代謝的調(diào)控作用第四節(jié)血紅素代謝Metabolismofheme血紅素（heme）是一種鐵卟啉化合物，它是血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化物酶等的輔基。膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。一、血紅素的生物合成（一）、合成原料及部位

部位：

肝、脾、骨髓單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中?；驹希菏歉拾彼?、琥珀酰輔酶A和Fe2+

（二）合成過程（三）血紅素生物合成的調(diào)節(jié)1．ALA合酶

是血紅素合成體系的限速酶，受血紅素的別構(gòu)抑制調(diào)節(jié)。

2．促紅細(xì)胞生成素

3．某些類固醇激素4．殺蟲劑、致癌物及藥物二、血紅素的分解代謝血紅素在體內(nèi)分解代謝的主要產(chǎn)物是膽色素（bilepigment）。它包括膽綠素（biliverdin）、膽紅素（bilirubin）、膽素原（bilinogen）和膽素（bilin）。膽紅素是膽汁中的主要顏色，呈橙黃色，具有毒性，可引起腦組織不可逆的損害。（一）膽紅素的生成人體內(nèi)的膽紅素主要來源于衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解，約占80%，其它20%則由非血紅蛋白血紅素酶類如：細(xì)胞色素、過氧化氫酶、過氧化物酶等裂解而來。衰老的紅細(xì)胞在肝、脾、骨髓的單核-吞噬細(xì)胞的作用下破壞釋放出血紅蛋白，隨后血紅蛋白分解為珠蛋白和血紅素。

血液：主要以膽紅素-清蛋白復(fù)合體的形式存在并進(jìn)行運(yùn)輸。它們的結(jié)合是可逆的，這種結(jié)合不僅增加膽紅素的水溶性，有利于運(yùn)輸，而且不能自由通透各種生物膜。若血漿清蛋白含量降低、結(jié)合部位被其他物質(zhì)所占據(jù)或降低膽紅素對(duì)結(jié)合部位的親和力，均可促使膽紅素從血漿向組織轉(zhuǎn)移。反之，可促使組織中膽紅素向血漿轉(zhuǎn)移。（三）、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)化膽紅素在肝內(nèi)的代謝，包括肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄。1．肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取

肝細(xì)胞對(duì)膽紅素有極強(qiáng)的親和力。

攝入肝細(xì)胞內(nèi)的膽紅素與胞漿中的配體蛋白——Y蛋白（即谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶glutathiones-trandferase，GST）或Z蛋白結(jié)合，被轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而完成攝取過程。2．肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的轉(zhuǎn)化作用膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膽紅素-尿苷二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronyl

transferase,UGT

）的催化下，生成葡糖醛酸膽紅素（bilirubin

glucuronide）。酯型（結(jié)合）膽紅素直接膽紅素3．肝對(duì)膽紅素的排泄（四）膽紅素在腸腔中的轉(zhuǎn)化及腸肝循環(huán)腸道中生成的膽素原約10%～20%可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝。其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)（bilinogen

enterohepaticcirculation）。

大部分膽素原隨糞便排出體外，在腸道下段與空氣接觸，被氧化為膽素。膽素呈黃褐色，是糞便顏色的主要來源。