兒童肝母細胞瘤多學科診療專家共識(完整版)

兒童肝母細胞瘤多學科診療專家共識(完整版)肝母細胞瘤(hepatoblastoma,HB)是兒童期最常見的肝臟惡性腫瘤，90%發(fā)生于5歲以內［1］。該病起病隱匿，早期多無癥狀，約20%的患兒在診斷時已發(fā)生遠處轉移。手術切除腫瘤是HB的重要治療手段，可否完整切除腫瘤是影響預后的關鍵因素，但若診斷明確后直接手術，腫瘤完全切除的比例僅為50%?60%，且單純手術治療的患兒容易術后復發(fā)。手術前化療對于提高外科手術的完整切除率及降低復發(fā)率起到了重要作用，術后化療則可進一步消除原位殘留及遠處轉移病灶。目前以手術聯(lián)合化療為主的多學科診治成為HB治療的標準模式。參照北美兒童腫瘤協(xié)作組和歐洲的國際兒童肝腫瘤協(xié)作組的治療方案，2009年中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會制定了我國《兒童肝母細胞瘤多學科診療規(guī)范》(CCCG-HB-2009)(簡稱武漢方案)，這是我國第一個全國性的HB治療方案，已在全國十余家兒童腫瘤治療中心推廣應用，首次獲得了中國HB兒童療效的分析數(shù)據(jù)，與國外各主要兒童肝腫瘤協(xié)作組的硏究報道相近似［2］。但2009年武漢方案并沒有對HB患兒進行治療前的危險度分層，對于診斷時存在肝臟多發(fā)病灶、血管浸潤、廣泛轉移或復發(fā)的高危HB患兒，療效欠佳，且武漢方案中未闡述肝移植指征。目前國際上兒童肝腫瘤協(xié)作組主要有北美兒童腫瘤協(xié)作組(Children'sOncologyGroup,COG)、國際兒童肝腫瘤協(xié)作組(Societ?Internationaled'OncologiePediatriqueEpithelialLiverTumorStudyGroup,SIOPEL)、德國兒童腫瘤協(xié)作組(GermanSocietyforPediatricOncologyandHematology,GPOH)和日本兒童肝腫瘤協(xié)作組(JapaneseStudyGroupforPediatricLiverTumor，JPLT)，前兩者治療方案的合理性已被廣泛吸收和接受。近年成立的兒童肝腫瘤國際合作組織CHIC(Children'sHepaticTumorInternationalCollaboration)已將上述四大協(xié)作組聯(lián)合起來，開展全球性多中心臨床研究，并實現(xiàn)數(shù)據(jù)共享［3］。因此本共識擬在原武漢方案基礎上，借鑒國際上新的研究進展，并結合我國實際情況，對于治療前分期(PRETEXT)、新輔助化療后的手術前分期(POST-TEXT)以及手術后分期系統(tǒng)、根據(jù)危險度分層化療、手術時機和肝移植指征等方面進行修訂與優(yōu)化，以進一步規(guī)范我國兒童肝母細胞瘤的診斷和治療，實施標準化治療基礎上的個體化治療，從而進一步提高我國肝母細胞瘤兒童的長期無病生存率。1．小于18歲，經切除或活檢獲得病理組織標本而確診的新發(fā)患兒；2．治療前必須明確診斷和分期；3．無嚴重臟器功能不全；4．法定監(jiān)護人簽署化療同意書，愿意接受此方案治療及隨訪。二、治療前檢查?確診檢查：腫塊切除或穿刺活檢可明確診斷。2?分期檢查B型超聲；胸部CT(平掃或增強)；⑶腹部CT增強+血管成像，或腹部MRI增強(選擇性)；全身骨掃描(選擇性)；M、IV期患兒頭部MRI增強(選擇性)。各臟器功能檢查全血象、尿常規(guī)、大便常規(guī)；⑵血生化檢查：甲胎蛋白(AFP)、肝腎功能、肌酐清除率、血/尿陽微球蛋白、電解質系列、血清乳酸脫氫酶(LDH)、鐵蛋白、心肌酶譜、凝血功能；⑶病毒感染檢測：乙肝兩對半、丙肝、CMV、EBV；心電圖，腦電圖(選擇性)；心彩超+心功能；聽力檢查；⑺免疫功能(IgG,IgM,IgA,外周血T、B、NK細胞亞群比例與絕對值)(選擇性)。三、病理組織學檢查?免疫組化檢測甲胎蛋白(AFP)、磷脂酰肌醇蛋白多糖3(glypican3)、p-連接蛋白(B-catenin)、谷氨酰胺合成酶(GS)、波形蛋白(vimentin)、肝細胞抗原(hepatocyticantigen)、INI-1(整合酶相互作用因子)[4]；⑵檢測CK7、CK19、CD34、Ki67有助于提示腫瘤是否向膽管細胞分化、明確肝血竇之間肝細胞索的數(shù)目和腫瘤細胞的增殖指數(shù)。.組織學分型[5,6]⑴上皮型胎兒型a.分化良好的胎兒型（單純胎兒型伴低有絲分裂活性,<2/10高倍視野）；b.擁擠的胎兒型（核分裂活躍,>2/10高倍視野）；c.多形性胎兒型（分化差型）；d.間變性胎兒型（核明顯增大、深染、伴多形性）。胚胎型小細胞未分化型（smallcellundifferentiated,SCU）a.INII陽性b.INI1陰性粗大小梁型膽管母細胞型（2）上皮與間葉混合型伴畸胎樣特征的混合型間質來源（不伴畸胎樣特征）的混合型備注：①如果腫瘤組織中含有間變性的成分，建議描述并列出百分比;②如為穿刺活檢，建議至少送檢5條穿刺標本，每條不少于1.0cmx0.3cm,以代表腫瘤的不同區(qū)域，并包含代表正常組織和腫瘤組織交界處的病變組織。獲得的活細胞成分可供細胞遺傳學分析。四、分期系統(tǒng)1?PRETEXT（治療前）分期與POST-TEXT（化療后的手術前）分期[7,8,9]:

PRETEXT(pretreatmentextentofdisease)僅指治療前腫瘤累及肝臟的范圍，主要用于評估初診手術完整切除的可行性；POST-TEXT(post-treatmentextentofdisease)則是指新輔助化療后肝臟腫塊的累及范圍，主要用于評估延期手術完整切除的可行性(圖1)。各期定義如下：圖1PRE-TEXT及POST-TEXT分期示意圖PRETEXT/POST-TEXTI:腫瘤局限在一個肝區(qū)，相鄰的另外3個肝區(qū)無腫瘤侵犯；⑵PRETEXT/POST-TEXT口：腫瘤累及一個或兩個肝區(qū)，相鄰的另外2個肝區(qū)無腫瘤侵犯；⑶PRETEXT/POST-TEXT皿：2個或3個肝區(qū)受累，另1個相鄰的肝區(qū)未受累；⑷PRETEXT/POST-TEXTIV:腫瘤累及所有4個肝區(qū)。?改良的COGEvans分期系統(tǒng)stageIa:腫瘤完全切除，組織病理學類型為單純胎兒型；⑵stageIb:腫瘤完全切除，除單純胎兒型以外其他組織病理學類型；stage口：腫瘤基本切除，有鏡下殘留；⑷stage皿：腫塊有肉眼殘留；或基本切除伴淋巴結陽性；或腫瘤破裂或腹膜內出血；(5)stageIV:診斷時發(fā)生遠處轉移，不論原發(fā)病灶是否完全切除。五、危險度分層目前認為PRETEXT分期、Evans分期、診斷時AFP水平、病理亞型、是否存在遠處轉移等因素是評估HB預后的重要因素[8,9,10]。綜合SIOPEL及COG協(xié)作組的危險度分層標準[11],并結合我國實際情況，將初診HB患兒分為極低危組、低危組、中危組和高危組(表1)。表1HB危險度分組?極低危組：術后COG分期為stageI且組織病理學類型為分化良好的單純胎兒型患兒。2?低危組符合以下標準任何一條均納入低危組：（1） 血清AFPJOOng/ml的PRETEXTI期或口期，且除外P+（侵犯門靜脈）、V+（侵犯下腔靜脈或者肝靜脈）、M+（遠處轉移）、E+（肝外腹內疾?。?、H+（腫瘤破裂或腹膜內出血）、N+（侵犯淋巴結）；（2） 術后COG分期為stageI期或口期且組織病理學類型為非單純胎兒型和非小細胞未分化型。.中危組符合以下標準任何一條均納入中危組：（1） 術前PRETEXT皿期；（2） 術后COG分期為stageI期或口期且組織病理學類型為小細胞未分化型；⑶術后COG分期為stage皿。.高危組符合以下標準任何一條均為高危組：（1）血清AFP<100ng/ml;⑵術前PRETEXTIV期；⑶術后COG分期為stagelV期；⑷P+（侵犯門靜脈）、V+（侵犯下腔靜脈或者肝靜脈）。六、外科手術原則1?初診手術切除指征美國麻醉師協(xié)會評分1?2級；經影像學評估，殘存肝臟組織大于原體積的35%，功能能夠滿足代謝需要；PRETEXTI、口期的單發(fā)腫瘤病灶，距離重要血管有足夠間隙。1cm)；預計鏡下殘留(COG口期)無需2次手術者。?延期手術指征[12](1)PRETEXT皿期、IV期患兒，在活檢明確診斷先行新輔助化療后，再行延期手術；⑵化療后評估為POST-TEXTI期、口期，或沒有重要血管(門靜脈或下腔靜脈)累及的POST-TEXT皿期患兒，可行肝葉切除或分段切除；對PRETEXTV期和化療后評估為POST-TEXT皿期并伴有下腔靜脈(V+)或門靜脈(P+)累及的患兒，應該盡早轉入具有復雜肝段切除或肝移植能力的醫(yī)院治療；新輔助化療后仍殘留肺或腦單發(fā)轉移病灶者，可行殘留病灶手術切除。七、化療方案[10,13,14,15,16,17,18,19]1．極低危組患兒術后不化療，密切隨訪。2.低危組化療方案(C5V)順鉑(CDDP)，第1天90mg?m-2?d-1,避光持續(xù)靜滴h;5-氟脲嘧啶(5-FU)，第2天,600mg?m-2?d-1,靜滴4h;⑶長春新堿(VCR)，第2天,1.5mg?m-2?d-1,靜推(單次最大劑量S2mg)。每一輪化療間隔3周，且中性粒細胞A1.0x109/L，血小板A100x109/L，肝腎功能正常，可進行下一輪化療。.中危組化療方案(C5VD)順鉑(CDDP)，第1天，90mg?m-2?d-1,避光持續(xù)靜滴A6h;5-氟脲嘧啶(5-FU)，第2天,600mg?m-2?d-1,靜滴4h;⑶長春新堿(VCR)，第2天,1.5mg?m-2?d-1,靜推(單次最大劑量S2mg);⑷阿霉素(Doxo)，第2、3天,d3,25mg?m-2?d-1,靜滴2h。每一輪化療間隔3?4周，且中性粒細胞A1.0x109/L，血小板A100x109/L，肝腎功能、心肌酶譜及心電圖正常，可進行下一輪化療。高危組化療方案(C-CD+ICE)高危組HB治療流程圖見圖2高危組HB治療流程圖(1)術前化療第一輪a.順鉑(CDDP)，第1天，80mg?m-2?d-1,靜滴24h;b.順鉑(CDDP)，第8天，70mg?m-2?d-1,靜滴24h;c.阿霉素(Doxo)，第8、9天，30mg?m-2?d-1，靜滴24h。第二輪a.順鉑(CDDP)，第1、8天，70mg?m-2?d-1,靜滴24h;b.阿霉素(Doxo)，第8、9天，30mg?m-2?d-1，靜滴24h。第三輪a.順鉑(CDDP)，第1、8天，70mg?m-2?d-1,靜滴24h;b.阿霉素(Doxo)，第8、9天，30mg?m-2?d-1，靜滴24h。術后化療：共3輪a.卡鉑(Carbo)，第1天500mg?m-2?d-1，靜滴2h;b.阿霉素(Doxo)，第1、2天，20mg?m-2?d-1,靜滴24h。如術前化療后評估仍無法手術，則改用ICE方案化療a.異環(huán)磷酰胺(Ifos)，第1?5天，1.5g?m-2?d-1,靜滴2?3h;b.卡鉑(Carbo)，第1天，450mg?m-2?d-1，靜滴2~4h;c.足葉乙甙(VP16),第1?3天，100mg?m-2?d-1,靜滴2~4ho2療程后評估手術可行性，術后重復上述ICE方案化療2療程。備注：高危組患兒每一輪化療間隔4周，至中性粒細胞＞1.0x109/L，血小板＞100x109/L，肝腎功能、心肌酶譜及心電圖正常，可進行下一輪化療?；煰煶痰臀＝M：1期手術后化療總療程為4?6個療程；中危組：化療2~4個療程后擇期手術，總療程為6~8個；高危組：化療3~5療程后擇期手術，總療程6~7個療程。八、肝移植原則[20,21,22]1.新輔助化療后評估為POST-TEXTIV期，或POST-TEXT皿期伴有肝靜脈或下腔靜脈等重要血管受累，手術會影響殘存肝臟血供的病例；2．手術切除或化療后不存在肝外病灶和遠處轉移病灶；3．診斷時存在肝外病變的患兒，如果病灶被完全清除，也可行肝移植術。九、療效評估[15]1?完全緩解(CR):體格檢查及CT或MRI顯示腫瘤完全消失，且AFP正常4周以上；.部分緩解(PR):腫瘤縮小＞50%，無任何新發(fā)或疾病進展的證據(jù)；.疾病穩(wěn)定(SD):腫瘤縮小＜50%，無任何