中樞神經(jīng)系統(tǒng)中酪蛋白激酶2的特點與功能,神經(jīng)生物學論文

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中酪蛋白激酶2的特點與功能,神經(jīng)生物學論文摘要：蛋白激酶CK2是一種普遍存在的多效性絲/蘇氨酸蛋白激酶,在非神經(jīng)細胞中發(fā)揮重要作用。近年來研究證實CK2在神經(jīng)系統(tǒng)中也扮演不可或缺的角色:CK2在大腦中大量表示出,底物諸多,通過磷酸化底物介入多種信號通路;在神經(jīng)元中,CK2存在于突觸和細胞核等多種基質(zhì),并證實其介入調(diào)制神經(jīng)元發(fā)育與生長、突觸構(gòu)成、突觸傳遞、突觸的可塑性、學習與記憶等生理活動;一些神經(jīng)因子或化合物可通過CK2起著神經(jīng)營養(yǎng)或保衛(wèi)作用。本文將對CK2的生物學特性及神經(jīng)生物學功能研究的最新進展作一綜述。本文關(guān)鍵詞語：酪蛋白激酶;CK2;神經(jīng)元;突觸傳遞;神經(jīng)保衛(wèi);Abstract：ProteinkinaseCK2isakindofubiquitousmultipotentserine/threonineproteinkinase,whichplaysanimportantroleinnon-nervouscells.RecentstudieshaveconfirmedthatCK2alsoshowsindispensableeffectsinthenervoussystem:(1)CK2isabundantlyexpressedinbrainandmodulatesplentifulsubstratesviaphosphorylationparticipatinginmanysignalingpathways;(2)CK2existsinsynapses,nucleiandothersubstratesinneurons,andhasbeenprovedtobeinvolvedinneuronalphysiologicalactivitiessuchasdevelopmentandgrowth,synaptogenesisandsynaptictransmission,synapticplasticity,learningandmemory;(3)someneurokinesorcompoundscouldplayneurotrophicorneuroprotectiverolesthroughCK2.ThisreviewwillfocusonthelatestadvancesinthebiologicalcharacteristicsandneurobiologicalfunctionsofCK2.Keyword：Caseinkinase;CK2;Neuron;Synaptictransmission;Neuroprotection;酪蛋白激酶(Caseinkinase,CK)是一種多功能高度保守的絲/蘇氨酸磷酸轉(zhuǎn)移酶，在真核生物和酵母中大量表示出、廣泛分布[1]。與大多數(shù)蛋白激酶一樣，CK最初是根據(jù)其純化所需的底物(酪蛋白)而命名的，但后來證實酪蛋白并非CK在細胞內(nèi)的天然生理性底物。因而，有學者提出為避免對CK的生理功能產(chǎn)生誤解，不再稱其為酪蛋白激酶，只繼續(xù)沿用其簡稱CK[2]。CK1、CK2能夠通過二乙氨基乙基纖維素(DEAE-cellulose)色譜分析法分離純化。CK1是用DEAE-cellulose在單價離子密度接近于0.007～0.13M時洗提出來的，CK2是在0.15～0.22M之間提取出來的。大量證據(jù)表示清楚CK2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量表示出，并且介入神經(jīng)發(fā)育、突觸生成、突觸傳遞、突觸的可塑性調(diào)節(jié)等，并且在阿爾茨海默病、局灶性腦缺血、慢性酒精成癮等疾病的病理生理機制中起著一定的作用。1、CK2生物學特點1.1、組成和構(gòu)造CK2全酶是由2個催化亞基和2個調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成的異源四聚體，催化亞基為、，調(diào)節(jié)亞基為。當前已發(fā)現(xiàn)3種四聚體，包括22，22和2。但是CK2并非必須以全酶形式存在并發(fā)揮催化作用。在某些物種和某些細胞中可能缺乏某種亞基，假如蠅和非洲爪蟾蜍的CK2缺少亞基[2]。在豬的肝臟、盤基網(wǎng)柄菌、霉菌等細胞中還存在著僅由亞基構(gòu)成的非典型構(gòu)造。另外，在細胞中還存在著大量游離的亞基，數(shù)量遠多于結(jié)合亞基構(gòu)成復(fù)合體的亞基[3]。CK2的各個亞基在進化上高度保守。首先，亞基的序列在哺乳動物和其他物種(釀酒酵母菌、玉米、果蠅等)間序列同源性較高;其次，和亞基的序列盡管在羧基端有些不同，但兩者的構(gòu)造非常相近;最后，亞基的cDNA順序在果蠅、小鼠、大鼠、豬、牛和人類之間也高度一致[1,4]。1.2、轉(zhuǎn)錄信息CK2、和亞基是3個獨特基因的產(chǎn)物。從酵母菌到人類的多個物種已明確了幾個編碼CK2亞基的基因。CK2基因定位在染色體20p13，由13個外顯子組成，具有一個稱作管家基因的啟動子區(qū)域，以及一個高GC含量、缺少TATA盒的多GC盒區(qū)域。CK2基因在染色體6p21上，其外顯子含有3個轉(zhuǎn)錄起始位點和1個翻譯起始位點。除此之外，它的啟動子區(qū)域包含多重GC盒、CpG島和非典型位點的CAAT盒等。另外，CK2基因定位在染色體16上。CK2各個亞基的基因構(gòu)造高度保守，進化時間接近3千萬年[5]。采用Northernblot技術(shù)已檢測了多個物種的CK2、和亞基的mRNA。然而，各個亞基mR-NA的比例與蛋白質(zhì)水平的比例并不相符，其原因可能是1)由于mRNA有不同的非編碼區(qū)域，因此穩(wěn)定性、核質(zhì)轉(zhuǎn)運、翻譯效率都可能不同，因此影響各個亞基的翻譯;2)CK2各亞基mRNA還具有信號分子和核定位序列的編碼區(qū)域，在經(jīng)核質(zhì)轉(zhuǎn)運等處理后可能有的被水解或保存至翻譯。1.3、組織與細胞分布在大多數(shù)組織中CK2的兩個催化亞基、其一占優(yōu)，有報道在脾臟、心臟、大腦中亞基mRNA水平更高層次，而在肝、卵巢中亞基mRNA占優(yōu)。但是亞基mRNA水平與、亞基的mRNA總量并不相符，亞基的轉(zhuǎn)錄水平與和亞基的轉(zhuǎn)錄水平可相差10倍。原因可能包括mRNA的穩(wěn)定性、翻譯效率有差異，且催化亞基并不都與亞基結(jié)合成全酶而存在，因而，mRNA的拷貝數(shù)量并不能反映組織中CK2的分子水平[6]。檢測大鼠多種組織中CK2活性，證實在大腦和睪丸中CK2活性最高。皮質(zhì)、中隔、海馬、尾殼核、丘腦、嗅球、小腦等腦區(qū)以及脊髓，均有較高的CK2活性。CK2免疫反響陽性普遍達到大鼠的大腦[1,3]。CK2亞細胞分布的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在胞質(zhì)和胞核中均有CK2免疫反響陽性。在增殖細胞中CK2在細胞核中有較強的活性，且細胞核中發(fā)現(xiàn)了多種CK2的底物，也證實了CK2在核質(zhì)和核仁內(nèi)可能具有一定的功能。在指數(shù)增生期的細胞中，CK2在細胞核中的水平約為細胞質(zhì)水平的3～15倍，CK2胞核/胞質(zhì)比值及全細胞總量約為靜止細胞的2倍，根據(jù)檢測手段和細胞狀態(tài)的不同而略有差異。這與CK2在G0/G1生長期之后遷移出細胞核相一致。在增殖期小鼠神經(jīng)母細胞瘤細胞中，CK2主要定位在核中，而在有絲分裂后開場分化的細胞中CK2開場由核遷移至細胞質(zhì)。在大鼠的尾殼核中檢測CK2的亞細胞分布，發(fā)現(xiàn)細胞質(zhì)中CK2活性約占全細胞的45%，在粗略突觸構(gòu)造提取物中CK2活性占1/3，另約10%存在于細胞核中[1,3]。CK2在分化終末的成熟神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、突觸、軸突及軸丘中的分布，均提示CK2在神經(jīng)元中發(fā)揮重要作用[6]。游離的CK2、、亞基在胞質(zhì)和胞核中均有分布，以亞基在細胞核中最多[7]。2、CK2的神經(jīng)生物學功能CK2磷酸化底物的絲氨酸/蘇氨酸殘基，其底物上的共有辨別序列為S/T-X-X-E/D。當前已經(jīng)知道的CK2底物多達300多種，很多常見的天然蛋白質(zhì)具有CK2的共有辨別序列，新的CK2底物也在不斷發(fā)現(xiàn)中[8]。CK2及其底物不僅在非神經(jīng)組織廣泛分布，在神經(jīng)系統(tǒng)中也有大量表示出和分布。與非神經(jīng)組織相比，神經(jīng)組織中的CK2底物并無本質(zhì)上的差異，如介入DNA轉(zhuǎn)錄和翻譯的底物基本一致。CK2通過磷酸化底物，調(diào)制底物的活性或穩(wěn)定性，進而發(fā)揮作用[9]。2.1、介入調(diào)控神經(jīng)元發(fā)育與分化CK2及其底物介入神經(jīng)元發(fā)育、分化的各個階段，包括神經(jīng)發(fā)生、軸突分支、生長錐活動和突觸聯(lián)絡(luò)的構(gòu)成[10]。通過顯微注射CK2亞基mRNA的反義寡核苷酸鏈或某亞基的抗體等研究方式方法，發(fā)如今非神經(jīng)細胞中細胞核內(nèi)的CK2對于細胞增殖具有重要作用，是由G0期向G1期轉(zhuǎn)化所必需的[2]，盡管神經(jīng)元并不存在增殖的問題，但對神經(jīng)元的發(fā)育研究仍有一定的指示作用。CK2可通過底物介入神經(jīng)元發(fā)育與分化，其底物中介入調(diào)控神經(jīng)元分化的有核因子B的抑制蛋白(inhibitorofNF-B,IB)、Cut同源構(gòu)造域蛋白(cuthomeodomainprotein)、類固醇激素受體等，介入調(diào)控神經(jīng)突生成、特異性突觸聯(lián)絡(luò)的底物包括微管相關(guān)蛋白-1B(Microtubule-associatedprotein-1B,MAP-1B)、生長相關(guān)蛋白-43(Growthassociatedprotein-43,GAP-43)、cAMP依靠的蛋白激酶(cAMP-dependentproteinkinase,PKA)等[11]。如突觸相關(guān)蛋白102(Synapse-associatedprotein102,SAP102)是發(fā)育早期高度表示出的一種支架蛋白，在突觸發(fā)生經(jīng)過中介入谷氨酸受體的轉(zhuǎn)運及突觸靶向調(diào)控。人類SAP102的突變可導致智力障礙。CK2可磷酸化SAP102C端選擇性剪接區(qū)域內(nèi)的絲氨酸632位點，通過后者的磷酸化調(diào)節(jié)SAP102的運動，并促進SAP102的突觸富集[12]。細胞周期素F(CyclinF)蛋白為泛素蛋白連接酶復(fù)合體的組分，介入蛋白酶體的泛素化降解經(jīng)過，為CCNF(CyclinF)基因的編碼產(chǎn)物。CK2可磷酸化CyclinF的絲氨酸621位點，進而調(diào)制泛素蛋白連接酶(cyclinF)復(fù)合體的E3連接酶活性。CyclinF的絲氨酸621位點若發(fā)生突變，CK2不能使其磷酸化，則賴氨酸48位點的泛素化活性加強[13]。CC-NF基因突變和CyclinF功能異常為散發(fā)或者家族性的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(Amyotrophiclateralsclerosis,ALS)伴發(fā)額顳癡呆(frontotemporaldementia,FTD)的共有突變型和病理表現(xiàn)[14]。少突膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄因子(Oligodendrocytelineagetranscriptionfactor2,Olig2)也是CK2的底物，CK2可磷酸化Olig2的三絲氨酸模體(S10、S13、S14)，調(diào)制其膠質(zhì)源性致分裂功能。在脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育經(jīng)過中，Olig2可保持神經(jīng)前體細胞的繁衍擴增能力，保證前體細胞增殖分化為神經(jīng)元或少突膠質(zhì)細胞，但是Olig2也是膠質(zhì)瘤的病理機制之一[15]。2.2、介入調(diào)控突觸信息傳遞CK2存在于神經(jīng)元的細胞核和細胞質(zhì)中，同時也清楚地定位于質(zhì)膜以及突觸后成分上[16]，并且在突觸小體中有較強的活性。CK2在調(diào)節(jié)離子型谷氨酸受體-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionatereceptor,AMPA)和N-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDA)功能活動中發(fā)揮重要作用，通過調(diào)節(jié)AMPA及NMDA受體的表示出及功能特性，進而影響神經(jīng)元的興奮性和突觸傳遞。AMPA及NMDA受體均為CK2底物，其活性受CK2調(diào)節(jié)，抑制CK2可降低NMDA受體活性[17]。在體內(nèi)外，CK2可磷酸化NMDAR的NR2B亞基及突觸后致密蛋白-95(postsynapticdensity-95,PSD-95)，導致受體與PSD-95互相作用中斷，進而使受體在細胞外表表示出減少[18]。這種內(nèi)化經(jīng)過是對受體激活的反響，表示清楚CK2介入NMDA受體脫敏。另外，CK2通過活性誘導的鈣內(nèi)流激活Ca2+/鈣調(diào)素依靠性蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulindependentproteinkinaseⅡ，CaMKⅡ)，將CK2與NR2B結(jié)合到一個三聚體復(fù)合物中，也是CK2促使NMDANR2B亞基內(nèi)化的原因之一。固然NMDA受體的NR2A亞基不是CK2的底物，但它仍可遭到CK2的間接調(diào)節(jié)，由于磷酸化依靠的NR2B內(nèi)吞作用導致突觸處NR2A在膜上表示出增加。從NR2B到NR2A的這種轉(zhuǎn)換是至關(guān)重要的，并且與胚胎發(fā)育期間CK2表示出的激增相對應(yīng)。在下丘腦神經(jīng)元中也檢測到這種CK2依靠的由NR2B到NR2A亞基的轉(zhuǎn)換，可使神經(jīng)元興奮性增加。另有報道，CK2可磷酸化AMPA受體亞基GluA1，促進后者在細胞外表積聚[19]。在神經(jīng)組織中，牽涉突觸信息傳遞的CK2底物除了谷氨酸受體以外，還包括另一類膜蛋白電壓門控鈉通道(Voltage-gatedNa+channel,NAvs)，以及介入突觸囊泡重攝取的蛋白質(zhì)，如突觸結(jié)合蛋白(synaptotagmin)、動力蛋白1(dynamin1)。CK2直接磷酸化電壓門控鈉通道NAv1，進而加強其與錨蛋白(ankyrin)的結(jié)合并在軸突始段積累，這是動作電位快速傳播所必需的條件[20]。CK2抑制劑可通過消除CK2介導的成纖維細胞生長因子14(fibroblastgrowthfactor14,FGF14)受體磷酸化，并減少FGF14與電壓門控鈉通道NAv1.2和1.6的互相作用，進而降低神經(jīng)元的興奮性[20]。突觸結(jié)合蛋白為單次跨膜蛋白，包含一個胞質(zhì)磷脂結(jié)合區(qū)域，此區(qū)域介入介導突觸囊泡與突觸前膜的互相作用，而動力蛋白1則通過調(diào)節(jié)PKC磷酸化及鈣離子流進而調(diào)節(jié)突觸囊泡再循環(huán)。CK2可磷酸化突觸結(jié)合蛋白的磷脂辨別位點，并磷酸化動力蛋白1，抑制后者對蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)的磷酸化作用，進而介入突觸囊泡胞吐及內(nèi)吞的突觸前調(diào)節(jié)，聯(lián)絡(luò)突觸囊泡再循環(huán)的不同信號通路[1]。這是CK2通過調(diào)制底物磷酸化進而改變其活性，產(chǎn)生相應(yīng)生物學效應(yīng)的典型代表之一。神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscularjunction,NMJ)是一種特殊的突觸，即突觸前神經(jīng)元與效應(yīng)器之間的突觸。已證實CK2在NMJ處大量分布，可與肌特異性受體酪氨酸激酶(musclespecificreceptortyrosinekinase,MuSK)受體互作并使其磷酸化，進而阻止NMJ的分裂。CK2與NMJ處信息傳遞相關(guān)的多種蛋白存在互作，包括N型乙酰膽堿受體的/亞基、蓬亂蛋白(dishevelled,Dsh)，并與締合蛋白(Rapsyn)、Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1(Ras-relatedC3botulinumtoxinsubstrate1,Rac1)、14-3-3蛋白、接頭蛋白Dok-7(Docking-7)有較強的互作。CK2還可磷酸化14-3-3的絲氨酸235位點以及Dok-7的多個絲氨酸位點。Dok-7與肌管膜上乙酰膽堿受體表示出密切相關(guān)，磷酸化型Dok-7較野生型可顯著加強乙酰膽堿受體在肌管膜上的富集，進而介入調(diào)控NMJ的信息傳遞經(jīng)過[21]。2.3、介入調(diào)節(jié)學習與記憶記憶是編碼和連接感覺印象的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中特定突觸上的長期活動變化，而長時程加強(longtermpotentiation,LTP)為研究脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)的記憶程序的主流模型。CK2可通過調(diào)節(jié)LTP、突觸可塑性介入調(diào)節(jié)學習與記憶。在誘導海馬LTP期間，高頻電刺激后5min可檢測到CK2活性的瞬時升高。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)以活性依靠的方式釋放，并且通過激活CK2對突觸可塑性起著調(diào)節(jié)作用，并呈劑量依靠[1]。因而，CK2本身的活性調(diào)節(jié)是以突觸活性依靠的方式進行的。除此之外，CK2抑制劑5,6-二氯-1--d-核糖基苯并咪唑(5,6-dichloro-1--d-ribofuranosylbenzimidazole,DRB)可減少恐懼動機誘發(fā)的學習。與上述發(fā)現(xiàn)不一致的是，也有報道轉(zhuǎn)染CK2顯性失活的突變體可加強空間學習[22]。但不管結(jié)果怎樣，CK2確實介入調(diào)節(jié)學習與記憶。CK2的底物中與突觸可塑性相關(guān)的包括，介入突觸囊泡膜交換和神經(jīng)遞質(zhì)釋放的蛋白磷酸酶2A(proteinphosphatasetype2A,PP2A)，一些蛋白激酶如PKA、轉(zhuǎn)錄因子如cAMP反響元件結(jié)合蛋白(cAMP-responsiveenhancerbindingprotein,CREB)，以及某些牽涉基因表示出和蛋白質(zhì)合成的蛋白底物，對于LTP建立和記憶穩(wěn)固均有重要意義。CK2還通過磷酸化作用修飾NMDA受體，后者在突觸可塑性中起重要作用[1]。CK2選擇性抑制劑DRB和4,5,6,7-四溴苯并三唑(4,5,6,7-tetrabromobenzotriazole,TBB)可顯著抑制海馬腦片NMDA受體依靠的LTP,DRB還抑制NMDA受體介導的突觸傳遞，但是NMDA受體無關(guān)的LTP并不受影響。因而，可揣測CK2以NMDA受體為主要靶點調(diào)節(jié)突觸可塑性。固然長時程抑制(long-termdepression,LTD)和LTP都與NMDA受體介導的鈣離子流有關(guān)，但LTD并不受CK2抑制劑的影響，原因可能是CK2主要調(diào)制突觸上的NMDA受體，而非突觸外存在的NMDA受體，而突觸外受體是介導LTD的主要成分?？纱yCK2對LTP的選擇性調(diào)節(jié)是由于其對NMDA受體的選擇性調(diào)節(jié)，即CK2通過選擇性修飾突觸部位的NMDA受體，以受體定位特異性的方式選擇性地影響LTP[23]。2.4、神經(jīng)營養(yǎng)與保衛(wèi)某些神經(jīng)營養(yǎng)因子如BDNF、神經(jīng)營養(yǎng)素(neurotrophin,NT)等是已經(jīng)知道的各類型神經(jīng)元分化和存活所必需的。BDNF、NT-3、NT-4可激活海馬CK2，上調(diào)其活性。CK2還可通過上調(diào)PTEN(geneofphosphateandtensionhomologydeletedonchromosometen)磷酸化水平、改變PTEN穩(wěn)定性，促進BDNF和神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor,NGF)發(fā)揮神經(jīng)保衛(wèi)作用，促進海馬神經(jīng)元存活[24]。在腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)CK2表示出或活性水平與神經(jīng)元損傷程度相關(guān)。在短暫性腦缺血模型中，腦缺血損傷敏感區(qū)域CK2有明顯下調(diào)，而在腦缺血損傷抵抗區(qū)域CK2有一定水平的上調(diào)。大鼠在體局灶性腦缺血模型中，CK2表示出水平自腦缺血2h開場下降，其下調(diào)持續(xù)至再灌注72h[25]。而在全腦缺血模型中，齒狀回中檢測到CK2活性上調(diào)[26]。采用CK2抑制劑(2E)-3-(2,3,4,5-四溴苯肼)-2-丙烯酸((2E)-3-(2,3,4,5-tetrabromophe-nyl)-2-propenoicacid,tetrabromocinnamicacid,TB-CA)可造成神經(jīng)元，主要是灰質(zhì)損傷。相反地，在白質(zhì)中CK2抑制可保衛(wèi)白質(zhì)成分[27]。更重要的是，在腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)CK2介入多個信號通路，對神經(jīng)元保衛(wèi)具有重要作用。CK2活性下調(diào)與磷酸化絲裂原活化蛋白激酶MKK(3/6)、p38、組蛋白去乙酰酶活性抑制有關(guān)。CK2是氧化應(yīng)激機制中NADPH氧化酶的負性調(diào)節(jié)子，CK2抑制誘發(fā)NADPH氧化酶2(NOX2)激活，促進了活性氧釋放及促凋亡因子從線粒體中釋放，最終發(fā)生神經(jīng)元凋亡。另外，發(fā)現(xiàn)多種天然或合成物質(zhì)可通過CK2發(fā)揮神經(jīng)保衛(wèi)作用。神經(jīng)肽Apelin-13可通過其本身受體/G蛋白/CK2保衛(wèi)神經(jīng)元，對抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導的凋亡[25]。一種新的外消旋3-n-丁基苯酞類似物5d可通過正性調(diào)控CK2抑制NADPH氧化酶[28]。西洛他唑的保衛(wèi)機制包括最大鉀通道開放、上調(diào)CK2磷酸化、下調(diào)PTEN磷酸化。上述結(jié)果提示CK2介入多種信號通路，可作為神經(jīng)營養(yǎng)與保衛(wèi)的靶點。3、小結(jié)與瞻望蛋白激酶CK2自上世紀被發(fā)現(xiàn)以來，其相關(guān)研究主要在非神經(jīng)細胞方面，然而近來的研究表示清楚CK2在神經(jīng)系統(tǒng)中也發(fā)揮著重要作用。CK2在幾乎所有神經(jīng)組織中大量表示出，且底物繁多。也就是講，CK2與其他蛋白激酶如PKC和PKA一樣，不管存在于胞質(zhì)或其他區(qū)室中，可通過調(diào)制底物的磷酸化水平發(fā)揮作用。鑒于CK2底物多達365種，CK2及其底物可介入廣泛而互相穿插的信號通路，在神經(jīng)元的發(fā)育、分化、存活以及突觸信息傳遞、突觸可塑性等功能機制中均承當著重要角色。假如一個信號目的包含多重信號調(diào)控位點需要其激活，則該信號就可能通過磷酸化這些位點，進而激活目的。這種機制高效但繁復(fù)，可能造成多條通路互相穿插，因而激活或者抑制該信號目的可能造成多個預(yù)期外的靶點外效應(yīng)，而CK2就屬于這種信號目的[29]。因而，將來的主要研究目的應(yīng)當細化CK2相關(guān)的信號途徑，明確CK2及其底物磷酸化的調(diào)節(jié)作用，實現(xiàn)CK2信號的微調(diào)，更好地研究CK2在神經(jīng)系統(tǒng)中的生理、病理生理作用及機制，開發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病新的治療靶點。以下為參考文獻[1]ScheepstraM,HekkingKFW,vanHijfteL,etal.Bivalentligandsforproteindegradationindrugdiscovery[J].ComputStructBiotechnolJ,2022,17:160-176.DOI:10.1016/j.csbj.2022.01.006.[2]SuhasKS,ParidaS,GokulC,etal.Caseinkinase2inhibitionimpairsspontaneousandoxytocin-inducedcontractionsinlatepregnantmouseuterus[J].ExpPhysiol,2021,103(5):621-628.DOI:10.1113/EP086826.[3]CastelloJ,RagnauthA,FriedmanE,etal.CK2-anemergingtargetforneurologicalandpsychiatricdisorders[J].Pharmaceuticals(Basel),2021,10(1):E7.DOI:10.3390/ph10010007.[4]CannonCM,TrembleyJH,KrenBT,etal.EvaluationofproteinkinaseCK2asatherapeutictargetforsquamouscellcarcinomaofcats[J].AmJVetRes,2021,78(8):946-953.DOI:10.2460/ajvr.78.8.946.[5]FranchinC,BorgoC,CesaroL,etal.Re-evaluationofproteinkinaseCK2pleiotropy:newinsightsprovidedbyaphosphoproteomicsanalysisofCK2knockoutcells[J].CellMolLifeSci,2021,75(11):2018-2026.DOI:10.1007/s00018-017-2705-8.[6]BitirimCV,TuncayE,TuranB.DemonstrationofsubcellularmigrationofCK2localizationfromnucleustosarco(endo)plasmicreticuluminmammaliancardiomyocytesunderhyperglycemia[J].MolCellBiochem,2021,443(1/2):25-36.DOI:10.1007/s11010-017-3207-6.[7]BattistuttaR,LolliG.StructuralandfunctionaldeterminantsofproteinkinaseCK2:factsandopenquestions[J].MolCellBiochem,2018,356(1/2):67-73.DOI:10.1007/s11010-011-0939-6.[8]BuontempoF,McCubreyJA,OrsiniE,etal.TherapeutictargetingofCK2inacuteandchronicleukemias[J].Leukemia,2021,32(1):1-10.DOI:10.1038/leu.2021.301.[9]TakaiT,MatsudaT,MatsuuraY,etal.Caseinkinase2phosphorylatesandstabilizesC/EBPinpancreaticcells[J].BiochemBiophysResCommun,2021,497(1):451-456.DOI:10.1016/j.bbrc.2021.02.108.[10]Sanchez-PonceD,MuozA,GarridoJJ.Caseinkinase2andmicrotubulescontrolaxoninitialsegmentformation[J].MolCellNeurosci,2018,46(1):222-234.DOI:10.1016/j.mcn.2018.09.005.[11]BenderM,SchwindL,GrundmannD,etal.ImpactofproteinkinaseCK2inhibitorsonproliferationanddifferentiationofneuralstemcells[J].Heliyon,2021,3(6):e00318.DOI:10.1016/j.heliyon.2021.e00318.[12]WeiZ,WuGY,ChenBS.RegulationofSAP102synaptictargetingbyphosphorylation[J].MolNeurobiol,2021,55(8):6215-6226.DOI:10.1007/s12035-017-0836-4.[13]LeeA,RaynerSL,DeLucaA,etal.CaseinkinaseⅡphosphorylationofcyclinFatserine621regulatestheLys48-ubiquitylationE3ligaseactivityoftheSCF(cyclinF)complex[J].OpenBiol,2021,7(10):170058.DOI:10.1098/rsob.170058.[14]WilliamsKL,ToppS,YangS,etal.CCNFmutationsinamyotrophiclateralsclerosisandfrontotemporaldementia[J].NatCommun,2021,7:11253.DOI:10.1038/ncomms11253.[15]ZhouJ,TienAC,AlbertaJA,etal.Asequentiallyprimingphosphorylationcascadeactivatesthegliomagenictranscriptionfactorolig2[J].CellRep,2021,18(13):3167-3177.DOI:10.1016/j.celrep.2021.03.003.[16]SotoD,PancettiF,MarengoJJ,etal.ProteinkinaseCK2inpostsynapticdensities:phosphorylationofPSD-95/SAP90andNMDAreceptorregulation[J].BiochemBiophysResCommun,2004,322(2):542-550.DOI:10.1016/j.bbrc.2004.07.158.[17]LeoL,WeissmannC,BurnsM,etal.Mutantspastinproteinspromotedeficitsinaxonaltransportthroughanisoform-specificmechanisminvolvingcaseinkinase2activation[J].HumMolGenet,2021,26(12):2321-2334.DOI:10.1093/hmg/ddx125.[18]Sanz-ClementeA,GrayJA,OgilvieKA,etal.ActivatedCaMKⅡcouplesGluN2Bandcaseinkinase2tocontrolsynapticNMDAreceptors[J].CellRep,2020,3(3):607-614.DOI:10.1016/j.celrep.2020.02.011.[19]LussierMP,GuXL,LuW,etal.Caseinkinase2phosphorylatesGluA1andregulatesitssurfaceexpression[J].EurJNeurosci,2020,39(7):1148-1158.DOI:10.1111/ejn.12494.[20]HsuWC,ScalaF,NenovMN,etal.CK2activityisrequiredfortheinteractionofFGF14withvoltage-gatedsodiumchannelsandneuronalexcitability[J].FASEBJ,2021,30(6):2171-2186.DOI:10.1096/fj.202100161.[21]HerrmannD,StraubingerM,HashemolhosseiniS.ProteinkinaseCK2interactsattheneuromuscularsynapsewithRapsyn,Rac1,14-3-3,andDok-7proteinsandphosphorylatesthelattertwo[J].JBiolChem,2021,290(37):22370-22384.DOI:10.1074/jbc.M115.647610.[22]HanB,FangY,FengM,etal.Brainmembraneproteomeandphosphoproteomerevealmolecularbasisassociatingwithnursingandforagingbehaviorsofhoneybeeworkers[J].JProteomeRes,2021,16(10):3646-3663.DOI:10.1021/acs.jproteome.7b00371.[23]