熱射病發(fā)病機制的研究進展文獻綜述,臨床醫(yī)學碩士論文

熱射病發(fā)病機制的研究進展文獻綜述,臨床醫(yī)學碩士論文本篇論文目錄導航：【第1部分】【第2部分】【第3部分】【第4部分】【第5部分】熱射病發(fā)病機制的研究進展文獻綜述熱射病發(fā)病機制的研究進展內(nèi)容摘要：熱射病〔包括円射病〕是重癥中暑的最嚴重的類型，亦稱中暑性高熱，為致命性中暑，如不及時搶救常危及生命或遺留較嚴重的后遺癥，給患者、家庭及社會造成重大負擔。人們對熱射病的認識已有數(shù)個世紀，但并未明確認識其詳細的發(fā)病機制。本文綜合國內(nèi)外學術(shù)進展對熱射病的發(fā)病機制進行綜述，以期將熱射病發(fā)病機制的基礎(chǔ)研究與臨床應用相結(jié)合，尋求更有效的治療途徑。本文關(guān)鍵詞語：熱射病發(fā)病機制膿毒血癥中暑是高溫高濕環(huán)境下由熱平衡失調(diào)和〔或〕水鹽代謝紊亂等引起的一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和〔或〕心血管系統(tǒng)障礙為主要表現(xiàn)的急性熱疾病。中暑按病情嚴重程度分為前兆中暑、輕癥中暑和重癥中暑，后者又根據(jù)臨床表現(xiàn)特點不同分為熱射病〔包括日射病〕、熱疫攣和熱衰竭，熱射病是重癥中暑中病情最嚴重的一種。國外文獻對熱射病的定義為：暴露于高熱環(huán)境〔經(jīng)典型/非勞力型〕或高強度體力勞動〔勞力型〕條件下，出現(xiàn)中心體溫升高超過4〔rc及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而引起譫妄、驚厥或者昏迷等異常感覺和狀態(tài)的一種重癥疾病[1].熱射病分為兩類：經(jīng)典型熱射病和勞力性熱射病。經(jīng)典型熱射病多發(fā)生于幼小、年老、免疫力低下、有基礎(chǔ)疾病的人，是長時間暴露于高溫環(huán)境造成。而勞力性熱射病是由于長時間于高溫高濕的環(huán)境中從事高強度的體能作業(yè)造成，多發(fā)生于軍事人員、健康中青年人、運發(fā)動等。由于在高溫、高濕和強烈的太陽直射環(huán)境下，機體通過傳導、對流、轄射及蒸發(fā)4種散熱途徑被切斷，外界大量的熱傳入人體，加上勞動時代謝產(chǎn)熱量增髙，人體對熱應激的兩種生理防御機能〔血液循環(huán)調(diào)節(jié)和出汗調(diào)節(jié)〕都缺乏以對抗強大的熱應激，致使體內(nèi)積熱，核心體溫升高，體溫調(diào)節(jié)中樞崩淸，最終發(fā)展為熱射病。熱射病起病急劇，危險性極大，不僅體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能失調(diào)，常伴有循環(huán)系統(tǒng)、體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等的損害，甚至發(fā)生急性器官功能衰竭。熱射病的主要前驅(qū)異常感覺和狀態(tài)為頭痛、頭暈、嚴重口渴、惡心、嘔吐等。若無干涉可隨之出現(xiàn)忽然停止出汗，溫急劇升高，可伴有呼吸淺快、注意力不集中、躁動不安、意識模糊、記憶減退、譫妄、驚厥、四肢抽搐直至昏迷。主要體癥可見：瞳孔縮小，瞳孔反射及膝跳反射減弱或消失，脈搏微弱不規(guī)則，甚至出現(xiàn)不規(guī)則的呼吸，這是極其危險的表征。尿中出現(xiàn)蛋白、紅、白細胞及尿中氯離子、鈉離子減少是重要的生化指標。上述定義或分型更多的是基于中暑的外在表現(xiàn)，而對發(fā)病機制和本質(zhì)特征的反映并不明顯?，F(xiàn)將國內(nèi)外熱射病發(fā)病機制的研究總結(jié)如下。1直接熱損傷機制1.1體溫調(diào)節(jié)功能障礙人體維持機體在37C的相對恒定的溫度是在體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)控下通太多種因素的介入而實現(xiàn)的。體溫調(diào)節(jié)中樞主要位于視前區(qū)一下丘腦〔preopticanteriorhypothalamus,PO/AH〕，它接受來自外周和深部溫度信息，通過神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子、中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)等的共同作用，在體溫調(diào)定點的限制下，實現(xiàn)體溫調(diào)節(jié)。正常情況下，體溫小幅度升高〔〈10就會刺激機體使體溫調(diào)節(jié)中樞作出應答內(nèi)臟血管收宿〔尤其是腸道和腎臟〕，皮膚及肌肉血管擴張，血液重新分布；機體同時啟動熱發(fā)汗機制，此為熱環(huán)境中機體散熱的主要途徑〔機體通過傳導、對流、福射及蒸發(fā)4種途徑散熱〕，體內(nèi)的熱量通過汗液蒸發(fā)散發(fā)到環(huán)境中，假如相對溫度、濕度過高，汗液分泌量大于蒸發(fā)量，機體失水多但起不到散熱作用稱之為無效性汗分泌，造成熱蓄積，進而導致體溫調(diào)節(jié)中樞崩漬[3].熱量不能及時從體內(nèi)散發(fā)出去，體溫每5min便會升高rC],體溫長時間維持在4〔rC以上，便會導致熱射病的發(fā)生。下丘腦內(nèi)不同神經(jīng)遞質(zhì)的受體亞型有不同的調(diào)節(jié)作用下丘腦中腎上腺素受體以a2、e受體為主，0受體并不介入體溫調(diào)節(jié)，兒茶酷胺在體溫調(diào)節(jié)中樞的作用經(jīng)a2受體介導。5-HT2受體介導體溫升高[6],相反5-HTiA受體引起體溫下降，并且體溫下降可被5-HTiA受體措抗劑抑制。炎性細胞因子在調(diào)節(jié)發(fā)熱中起著重要作用，當前有研究提出了下面3個假設(shè)：①炎性因子經(jīng)過血液循環(huán)，作用于腦內(nèi)具有密集血管構(gòu)造而缺少血腦屏障的室周器〔circumven-tricularorgans,CVOs〕〔終板血管區(qū)、穹隆下器官、最后區(qū)〕，室周器內(nèi)的細胞可通過十分的受體辨別信號分子并進行信息傳遞；②盧員內(nèi)組織內(nèi)皮細胞或血管周圍細胞上的十分受體與炎癥因子結(jié)合，并向中樞傳遞信號③細胞因子可通過特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入血腦屏障④神經(jīng)傳遞假講[內(nèi)毒素進入肝臟被Kupffer細胞攝取后，產(chǎn)生激活的補體，補體又作用于Kupffer細胞，使其釋放前列腺素PGE2,PGE,激活局部迷走神經(jīng)，神經(jīng)沖動投射至視前區(qū)下丘腦前部，通過下丘腦內(nèi)去甲腎上腺素與受體結(jié)合激活發(fā)熱途徑。1.2直接熱損傷學講人類在臨界高體溫閾值41.6C?42C下，可持續(xù)45min?8h.在49C-5〔rC的情況下，5min內(nèi)就會發(fā)生細胞不可逆性壞死高熱直接作用于組織細胞的時間和組織細胞熱敏感性決定了組織損傷程度的高低。持續(xù)高熱導致熱休克蛋白失去保衛(wèi)作用導致細胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性，使細胞膜喪失其穩(wěn)定性，細胞膜的完好性遭到毀壞，細胞骨架損傷塌陷，酶及線粒體功能障礙，最終致細胞快速死亡.2內(nèi)毒素模型學講2.1內(nèi)毒素近期關(guān)于熱休克發(fā)病機制的研究顯示機體對熱應激的反響是極其復雜的，最被認可的模型假講是類膿毒血癥現(xiàn)象。正常情況下，數(shù)百種生活在腸道中的革蘭陰性菌釋放的血菜脂多糖〔lipopolysaccha-ride,LPS〕，又稱類毒素，很少通過腸道粘膜屏障進入血液循環(huán)引發(fā)臨床異常感覺和狀態(tài)，即便有少量進入體循環(huán)也會被肝臟及時清理，而不影響中樞或循環(huán)系統(tǒng)。熱射病時，患者血菜中內(nèi)毒素的濃度顯著增高，遠高于其常規(guī)的致死濃度1ng/ml[5].給予抗脂多糖抗體預處理后，當猴的核心體溫〔coretemperature;Tc〕升高到43.5C時，相較于對照組16%的存活率，實驗組存活率達100%,盡管實驗組所有猴在Tc繼續(xù)升高至43.8C時死亡，但在給予相應處理后其生存時間較對照組延長5倍[37].這也驗證了類膿毒血癥假講模型。熱射病時，機體應對熱應激的正常反響是內(nèi)臟血管的血液被重新分配到外周血管以輔助散熱，機體為應對高熱致炎癥因子激活⑴，炎性因子反過來使熱休克蛋白合成上調(diào)。隨著熱負擔的增加，機體血液重新分布及出汗蒸發(fā)等方式消耗更多的液體及電解質(zhì)，使內(nèi)臟有效循環(huán)血量銳減，內(nèi)臟缺血并高熱損傷、氧化應激、再灌注損傷以及炎性細胞募集等作用下，小腸粘膜屏障完好性遭到毀壞，大量LPS進入門脈循環(huán)，超出肝臟及免疫系統(tǒng)的去除能力，進而進入血液循環(huán)產(chǎn)生了內(nèi)毒素血癥，導致全身炎癥性反響，急性期炎癥反響的進一步放大而使其類似膿毒血癥，引起了組織細胞壞死、DIC、橫紋肌溶解癥、MODS以及其他的常見熱射病異常感覺和狀態(tài)⑴。2.2炎性細胞因子熱射病時LPS進入血液循環(huán)，而循環(huán)中LPS激活了急性炎癥性反響，中性粒細胞和單核細胞是機體炎癥反響急性期主要炎癥細胞，LPS誘導其產(chǎn)生多種細胞因子，如：TNF-a,IL-6、IL-1,等。TNF_a與IL-1促進了炎癥反響，并導致機體發(fā)熱，稱之為促炎細胞因子。抗炎細胞因子IL-Ira、IL-6、IL-10、sTNF-rl、STNF-r2的作用主要為對抗調(diào)節(jié)TNF-a,IL-1.TNF-a釋放增加主要促進IL-1的產(chǎn)生和炎癥反響，誘導機體產(chǎn)生酸中毒，引起血管擴張及細胞壞死，TNF-a還增加血管內(nèi)皮細胞通透性，毀壞內(nèi)皮屏障，導致血漿丟失血容量減少引起失血性休克[17].在TNF-a基因敲除小鼠中，內(nèi)毒素誘導產(chǎn)生的急性期細胞因子可被阻止[18],這講明TNF-a在熱射病病程中起著關(guān)鍵的作用。IL-1可使機體產(chǎn)生低血壓，毀壞心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定性，其通過IL-8或直接刺激骨髓中性粒細胞釋放，促進了炎癥反響。由此，IL-1與TNF-a在類膿毒血癥的急性時相中起協(xié)同作用。IL-6是由IL-1、TNF-a誘導產(chǎn)生，是抗炎細胞因子可抑制IL-1及TNF-a的表示出，可以調(diào)控其它炎細胞因子水平，緩解炎癥反響，促進肝內(nèi)急性期反響蛋白合成，加強機體抗感染、抗損傷的能力其濃度與熱射病的嚴重性呈正相關(guān)[21〕21].2.3熱休克蛋白熱休克蛋白〔heatshockorstressproteins,HSPs〕分子量大小在27-llOkDa之間，根據(jù)其大小及功能分為5群〔見表1〕。在正常情況下，HSPs作為分子伴侶，維持蛋白質(zhì)構(gòu)象和協(xié)助蛋白轉(zhuǎn)運；在應激狀態(tài)下，機體立即啟動進化上最古老的細胞保衛(wèi)機制一熱休克反響〔heatshockresponse,HSR〕，阻止蛋白聚合、重疊，并促進不可逆的變性蛋白降解。很多研究已證實重癥中暑時存在全身內(nèi)毒素血癥[1522]和循環(huán)中細胞因子升高[15].HSR通過阻止內(nèi)毒素進入血液循環(huán)以及抑制隨后出現(xiàn)的炎癥放大的級聯(lián)反響，在維護腸道粘膜的完好性上存在至關(guān)重要的間接作用，HSPs在內(nèi)毒素血癥及炎癥細胞因子反響經(jīng)過中扮演重要角色，HSP經(jīng)過中最主要的成分是熱休克蛋白70〔heatshockprotein70,Hsp70〕和熱休克轉(zhuǎn)錄因子-1〔heatshocktranscriptionfactor1,HSF-1〕，熱射病時細胞內(nèi)升高的HSP70與腸道上皮細胞通透性降低密切相關(guān)[23],因而，HSP70的聚集與內(nèi)皮屏障的完好性相關(guān)提示多細胞生物耐熱性與HSPs有關(guān)。HSP保衛(wèi)粘膜屏障可能是通過穩(wěn)定細胞骨架或者細胞間的連接起作用，這兩種途徑也是阻止內(nèi)毒素易位的重要因素。HSP27介入一些細胞因子〔IL-1TNF-a〕的信號轉(zhuǎn)導熱誘導機體細胞因子表示出上調(diào)激活HSP27,反過來，HSP27又穩(wěn)定細胞肌動蛋白微絲[25],因而直接熱效應或細胞因子表示出上調(diào)，誘導細胞HSPs聚集減輕腸道屏障的損傷，進而使機體適應于升高的溫度。HSP除了介導的屏障完好性，而且介入機體對內(nèi)毒素的耐受性，細胞內(nèi)HSP基因的過度表示出及HSPs的聚集使動物[2627]和細胞_對內(nèi)毒素產(chǎn)生耐受性。巨噬細胞刺激使HSPs聚集導致炎癥因子〔IL-1TNF-a〕轉(zhuǎn)錄抑制及分泌減少[29].同樣，在經(jīng)歷了熱應激并產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥的動物，聚集的HSP70使循環(huán)中TNF-a減少.除此之外，HSPs的細胞聚集使細胞抵抗TNF-a的細胞毒性作用[31],最終TNF-a和IL-1上調(diào)HSPs[2432].綜上所述，熱休克蛋白的反響與調(diào)控內(nèi)毒素耐受性、細胞因子產(chǎn)物和細胞因子敏感性的細胞因子途徑密切相聯(lián)，至于細胞因子途徑中HSPs直接介入還是只是華而不實的重要標志物還有待研究。綜上所述，HSPs的聚集可減輕高熱引起的可逆性上皮通透性；HSP70的集聚可增加細胞及動物對內(nèi)毒素的耐受性2.4運動因素流行病學研究表示清楚，長時間的劇烈運動可增加上呼吸道感染的風險_.這講明長時間的劇烈運動可能抑制了機體的免疫系統(tǒng)的功能，進而增加了感染時機。研究證實運動對免疫系統(tǒng)具有抑制作用，研究表示清楚運動打破Th,與Th2細胞間的調(diào)節(jié)平衡、抑制NK細胞的細胞毒活性、抑制淋巴細胞增殖反響，運動因素就是通過以上三個途徑影響免疫功能W3.1?細胞的主要功能是細胞免疫，Th2細胞主要介入了體液免疫。劇烈運動時Th,細胞免疫被抑制，進而刺激產(chǎn)生更多的作2細胞因子〔如：IL-6TNF-a〕。Th,介導的細胞免疫被抑制后將增加機體感染的時機，減弱免疫系統(tǒng)去除血液循環(huán)中LPS的能力。Th2介導的體液免疫與細胞因子〔IL-lra、IL-6、IL-10、sTNF-rl、STNF_r2〕在內(nèi)毒素引發(fā)的急性炎癥性反響中起著重要作用。正常情況下，NK細胞通過細胞毒活性效應可直接去除血液中的內(nèi)毒素，B淋巴細胞活化后產(chǎn)生抗體與LPS構(gòu)成抗原抗體復合物而被去除。劇烈運動后2小時內(nèi)，淋巴細胞增殖反響較運動前顯著減弱，而且NK細胞的細胞毒活性也降低43%-61%,這種抑制NK細胞毒性和淋巴細胞的增殖反響的現(xiàn)象反映了運動因素抑制了機體對抗LPS的作用。劇烈訓練后，即便在訓練有素的運發(fā)動中，血清中的抗LPS抗體〔IgGIgM〕濃度也明顯下降[35].另外，研究發(fā)如今運動經(jīng)過中，腸道的血流量減少約80%,腸道的缺血缺氧可致便血、腹瀉、腸痙攣等表現(xiàn)，這種腸道血流的減少可持續(xù)到運動停止后90min:除此之外，熱應激使血液重新分布進一步加重內(nèi)臟缺血。因而，劇烈運動和高熱共同導致腸道損傷、毀壞腸道粘膜完好性，為腸道細菌易位產(chǎn)生LPS釋放入體循環(huán)奠定基礎(chǔ)，而運動對免疫功能的抑制作用，降低了體內(nèi)對LPS的去除能力，增加了感染的時機，促進并加重了內(nèi)毒素血癥的發(fā)生、發(fā)展。隨著全球溫室效應的加劇，高溫氣候及熱浪襲擊已對人類尤其地處熱帶、亞熱帶地區(qū)的居民造成嚴重危害，熱射病越來越引起全球人們的重視。總結(jié)上述熱射病的發(fā)病機制：高熱、運動導致小腸粘膜屏障通透性降低，引發(fā)內(nèi)毒素血癥，激發(fā)炎癥介質(zhì)的大量釋放，引發(fā)全身炎癥反響綜合癥，進而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、凝血功能障礙、橫紋肌溶解等多器官功能障礙甚至多器官衰竭。中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是熱射病一個特征性的異常感覺和狀態(tài)，如注意力不集中、記憶減退、易激惹、譫妄、驚厥、昏迷等，神經(jīng)系統(tǒng)損傷并出現(xiàn)精神異常感覺和狀態(tài)是熱射病的關(guān)鍵指征，熱射病病人首先表現(xiàn)的就是精神異常感覺和狀態(tài)。熱射病患者體液大量丟失，血液濃縮，血液黏度增高，同時高熱損傷血管內(nèi)皮，加之內(nèi)毒素引發(fā)全身炎癥反響綜合癥，共同激活凝血途徑，這是熱射病