常見病診療規(guī)范經(jīng)驗總結(jié)-再生障礙性貧血診斷與治療中國指南2023年版

再生障礙性貧血診斷與治療中國指南2023年版中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾?。ㄘ氀W組在廣泛征集專家建議和意見的基礎上，結(jié)合再生障礙性貧血（AA）最新診治進展及我國國情對2017年版AA專家共識進行更新，制訂《再生障礙性貧血診斷與治療中國指南（2022年版）》。一、AA概述及發(fā)病機制AA是一種骨髓造血衰竭（BMF）綜合征。其年發(fā)病率在我國為0.74/10萬，可發(fā)生于各年齡組，AA高發(fā)年齡分別為15~25歲的青壯年和65~69歲的老年人，男、女發(fā)病率無明顯差異。AA分為先天性及獲得性。目前認為T淋巴細胞異?；罨⒐δ芸哼M造成骨髓損傷在原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機制中占主要地位，新近研究顯示輔助性T細胞亞群Th1/Th2分化偏移、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）及NK細胞調(diào)節(jié)功能不足、Th17、樹突狀細胞（DC細胞）以及巨噬細胞等功能異常甚至某些遺傳背景都參與了AA發(fā)病。先天性AA較為罕見，主要為范可尼貧血（FA）、先天性角化不良（DKC）、先天性純紅細胞再生障礙（DBA）、Shwachmann-Diamond綜合征（SDS）等。絕大多數(shù)AA屬獲得性，本指南主要討論原發(fā)獲得性AA。二、AA的診斷建議（一）診斷AA的實驗室檢測項目1．推薦檢測項目：①血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)及分類、紅細胞計數(shù)及形態(tài)、HGB水平、網(wǎng)織紅細胞百分比和絕對值、血小板計數(shù)和形態(tài)。②不同平面多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨和胸骨。骨髓涂片分析：造血細胞增生程度；粒、紅、淋巴系細胞形態(tài)和各階段百分比；巨核細胞數(shù)目和形態(tài)；小粒造血細胞面積；是否有異常細胞等。③骨髓活檢：至少取2cm骨髓組織（髂骨）標本用以評估骨髓增生程度、各系細胞比例、造血組織分布（有無灶性CD34+細胞分布等）情況，以及是否存在骨髓浸潤、骨髓纖維化等。④流式細胞術(shù)檢測骨髓CD34+細胞數(shù)量、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）克?。–D55、CD59、Flaer）。⑤肝、腎、甲狀腺功能，病毒學[包括肝炎病毒、EB病毒（EBV）、巨細胞病毒（CMV）、細小病毒B19等]及免疫球蛋白、補體、免疫固定電泳檢查。⑥血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12水平。⑦免疫相關(guān)指標檢測：T細胞亞群（如CD4+、CD8+、Th1、Th2、Treg等）、細胞因子（如IFN-γ、IL-4、IL-10等）、NK細胞亞群、自身抗體和風濕抗體，大顆粒淋巴細胞白血病相關(guān)標志檢測。⑧細胞遺傳學：常規(guī)染色體核型分析、熒光原位雜交[del（7）、del（7q-）、+8、del（5q）、del（20q）等]以及遺傳性疾病篩查（兒童或有家族史者推薦做染色體斷裂試驗），胎兒血紅蛋白檢測。⑨其他：心電圖、腹部超聲、超聲心動圖及其他影像學檢查（如胸部X線或CT等）等。2．建議檢測項目：有條件的醫(yī)院可開展以下項目：①骨髓造血細胞膜自身抗體檢測；②端粒長度及端粒酶活性檢測、端粒酶基因突變檢測；③二代測序（NGS）檢測有無先天性骨髓衰竭性疾病相關(guān)基因突變及克隆造血分子標志。（二）AA診斷標準1．血常規(guī)檢查：全血細胞（包括網(wǎng)織紅細胞）減少，淋巴細胞比例增高。至少符合以下三項中兩項：HGB<100g/L；PLT<50×109/L；中性粒細胞絕對值（ANC）<1.5×109/L。2．骨髓穿刺：多部位（不同平面）骨髓增生減低或重度減低；小?？仗?，非造血細胞（淋巴細胞、網(wǎng)狀細胞、漿細胞、肥大細胞等）比例增高；巨核細胞明顯減少或缺如；紅系、粒系細胞均明顯減少。3．骨髓活檢（髂骨）：全切片增生減低，造血組織減少，非造血細胞增多，網(wǎng)硬蛋白不增加，無異常細胞。4．除外檢查：必須除外先天性（表1）和其他獲得性、繼發(fā)性BMF（表2）。表1

與再生障礙性貧血相鑒別的先天性全血細胞減少癥疾病臨床特征先天性無巨核細胞性血小板減少癥常染色體隱性遺傳，TPO受體c-Mpl基因突變所致；血小板減少或全血細胞減少；骨髓衰竭先天性角化不良癥遺傳方式有X連鎖遺傳、常染色體顯性或隱性遺傳；皮膚色素異常、口腔白斑、指甲營養(yǎng)不良三聯(lián)征；全血細胞減少，肺纖維化等范可尼貧血大部分屬常染色體隱性遺傳，少數(shù)（FANCB亞型）為X連鎖遺傳；主要表現(xiàn)為血細胞減少、先天畸形、幼年癌癥，染色體斷裂試驗陽性，易進展為MDS/AMLRUNX1種系突變血小板減少或全血少，易進展為MDS/AMLGATA-2缺失綜合征反復感染（分枝桿菌、病毒、真菌等），淋巴水腫，疣，肺泡蛋白沉積癥，易進展為MDS/AMLSAMD9/9L異常MIRAGE（骨髓增生異常，感染，生長受限，腎上腺發(fā)育不全，生殖異常，腸?。?，易進展為MDS/AML重癥先天性中性粒細胞減少癥中性粒細胞減少，反復細菌感染先天性中性粒細胞減少伴胰腺功能不全綜合征常染色體隱性遺傳，多數(shù)患者有SBDS基因突變，表現(xiàn)為骨髓衰竭，胰腺外分泌功能不全，易進展為MDS/AML注MDS：骨髓增生異常綜合征；AML：急性髓系白血病表2

與AA相鑒別的其他獲得性或繼發(fā)全血細胞減少癥疾病或臨床表現(xiàn)鑒別要點PNH相關(guān)（AA/PNH）依據(jù)疾病及PNH向AA轉(zhuǎn)化的階段不同，患者的臨床表現(xiàn)不同。檢測外周血紅細胞和白細胞表面GPI錨鏈蛋白可以鑒別低增生性MDS/AML低增生性MDS具備如下特點：增生減低，一系或多系病態(tài)造血；外周血可見幼稚細胞；骨髓活檢可見網(wǎng)狀纖維、CD34+細胞增加以及前體細胞異常定位（ALIP）自身抗體介導的全血細胞減少包括Evans綜合征等?？蓹z測到外周成熟血細胞的自身抗體或骨髓未成熟血細胞的自身抗體，患者可有全血細胞減少并骨髓增生減低，但外周血網(wǎng)織紅細胞或中性粒細胞比例往往不低甚或偏高，骨髓紅系細胞比例不低且易見"紅系造血島"，Th1/Th2降低（Th2細胞比例增高）、CD5+B細胞比例增高，血清IL-4和IL-10水平增高，對糖皮質(zhì)激素和（或）大劑量靜脈滴注丙種球蛋白、CD20單抗、CTX等治療反應較好大顆粒淋巴細胞（LGL）白血病可表現(xiàn)為全血細胞減少，和（或）脾大及B癥狀等。流式細胞術(shù)檢測外周血持續(xù)性LGL數(shù)量增多，TCR基因重排等檢測證實LGL為克隆性增殖霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤可表現(xiàn)為全血細胞減少、骨髓增生減低、骨髓涂片可見局部淋巴瘤細胞浸潤。AA患者淋巴細胞顯著增高，但系正常淋巴細胞，可通過免疫分型和基因重排檢測與淋巴瘤細胞進行區(qū)分。其他如脾腫大等特征也可作為鑒別AA與淋巴瘤的依據(jù)原發(fā)性骨髓纖維化可表現(xiàn)為全血細胞減少，外周血可檢測到淚滴樣異常紅細胞、幼稚粒細胞/幼稚紅細胞，脾腫大。骨髓易干抽，骨髓活檢可見巨核細胞增生和異型巨核細胞，網(wǎng)狀纖維和（或）膠原纖維分枝桿菌感染有時表現(xiàn)為全血細胞減少和骨髓增生減低，可見肉芽腫、纖維化、骨髓壞死和噬血征象。結(jié)核分枝桿菌一般沒有特征性肉芽腫?？顾釛U菌屬于不典型分枝桿菌感染，其常被泡沫樣巨噬細胞吞噬。如果考慮結(jié)核，應進行骨髓抗酸染色和培養(yǎng)神經(jīng)性厭食或長期饑餓可表現(xiàn)為全血細胞減少、骨髓增生減低、脂肪細胞和造血細胞丟失，骨髓涂片背景物質(zhì)增多，HE染色為淺粉色，吉姆薩染色亦可觀察到原發(fā)免疫性血小板減少（ITP）部分AA患者初期僅表現(xiàn)為血小板減少，后期出現(xiàn)全血細胞減少，需與ITP相鑒別。這類AA患者骨髓增生減低、巨核細胞減少或消失。這種表現(xiàn)在ITP中并不常見。可用于鑒別早期AA及ITPMonoMac綜合征骨髓增生減低同時外周血單核細胞減低或極度減低可能提示該診斷注AA：再生障礙性貧血；PNH：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥；GPI：糖基磷脂?；?；MDS：骨髓增生異常綜合征；AML：急性髓系白血病；MonoMac綜合征：分枝桿菌易感的單核細胞缺乏綜合征（三）AA嚴重程度確定（Camitta標準）1．重型AA（SAA）診斷標準：（1）骨髓細胞增生程度<正常的25%；如≥正常的25%但<50%，則殘存的造血細胞應<30%。（2）血常規(guī)需具備下列三項中的兩項：ANC<0.5×109/L；網(wǎng)織紅細胞絕對值<20×109/L；PLT<20×109/L。（3）若ANC<0.2×109/L，則診斷為極重型AA（VSAA）。2．非重型AA（NSAA）診斷標準：未達到SAA。根據(jù)是否依賴血制品輸注，將NSAA分為輸血依賴型（TD-NSAA）和非輸血依賴型（NTD-NSAA），TD-NSAA有向SAA轉(zhuǎn)化風險。成分輸血指征：HGB≤60g/L；PLT≤10×109/L，或PLT≤20×109/L伴有明顯出血傾向。平均每8周至少1次成分輸血且輸血依賴持續(xù)時間≥4個月者稱為TD-NSAA。（四）AA鑒別診斷AA應與其他引起全血細胞減少的疾病相鑒別，見表2。AA屬于BMF。BMF可以分為先天性和獲得性兩種，而獲得性BMF又分為原發(fā)性和繼發(fā)性。1．其他原發(fā)性BMF：其他原發(fā)性BMF主要包括：（1）源于造血干細胞質(zhì)量異常的BMF，包括PNH、骨髓增生異常綜合征（MDS）和意義未明克隆性血細胞減少（CCUS）等；（2）自身抗體介導的BMF；（3）意義未明的血細胞減少（ICUS），是某特定疾病的前期階段，可發(fā)展為MDS或其他血液病，也可能是尚未認知的疾病。2．繼發(fā)性BMF：造成繼發(fā)性BMF的因素較多，主要包括：（1）造血系統(tǒng)腫瘤，如毛細胞白血?。℉CL）、大顆粒淋巴細胞白血?。↙GL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等；（2）其他系統(tǒng)腫瘤浸潤骨髓；（3）骨髓纖維化；（4）嚴重營養(yǎng)性貧血；（5）急性造血功能停滯；（6）腫瘤性疾病因放化療所致骨髓抑制等。三、AA的治療建議（一）AA的治療原則SAA一經(jīng)確診應盡早啟動本病治療，研究顯示SAA診斷30d內(nèi)啟動治療療效明顯優(yōu)于30d后啟動治療組。確診為SAA患者及TD-NSAA的標準療法：對年齡≤40歲且有HLA相合同胞供者的SAA患者，如無活動性感染和出血，首選HLA相合同胞供者造血干細胞移植（MSD-HSCT）。對無HLA相合同胞供者和年齡>40歲的患者首選免疫抑制治療（IST）[抗胸腺/淋巴細胞球蛋白（ATG/ALG）+環(huán)孢素A（CsA）]聯(lián)合促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）和（或）其他促造血的治療方案；HLA相合無關(guān)供者造血干細胞移植（MUD-HSCT）或單倍體造血干細胞移植（Haplo-HSCT）目前提倡適用于IST無效的年輕SAA患者。對NTD-NSAA可采用CsA聯(lián)合TPO-RA和（或）其他促造血治療（圖1）。注SAA：重型再生障礙性貧血；NSAA：非重型再生障礙性貧血；TD-NSAA：輸血依賴非重型再生障礙性貧血；NTD-NSAA：非輸血依賴非重型再生障礙性貧血；HLA：人類白細胞抗原；ATG：抗胸腺細胞球蛋白；CsA：環(huán)孢素A；TPO-RA：促血小板生成素受體激動劑；HSCT：造血干細胞移植；MSD-HSCT：同胞全相合HSCT▲圖1再生障礙性貧血（AA）治療路線圖在一線治療選擇時，除了關(guān)注年齡、是否存在合并癥、疾病的嚴重程度、造血干細胞移植合并癥指數(shù)評分（HCT-CI）外，還需評價是否存在影響預后的其他因素。如存在多個IST預后良好因素（表3），則更傾向于一線使用IST聯(lián)合TPO-RA治療；如存在多項IST預后不良因素，如端粒顯著縮短、不良基因突變（ASXL1、TP53、RUNX1、DNMT3A）、合并難以控制的活動性感染、從NSAA逐漸發(fā)展到SAA等，若條件允許盡量選擇HSCT，TPO-RA聯(lián)合IST選擇需權(quán)衡利弊。無論如何，在TPO-RA聯(lián)合IST療效明顯提升背景下，選擇MUD-HSCT或Haplo-HSCT時，應充分衡量患者風險與獲益。表3

再生障礙性貧血（AA）免疫抑制治療（IST）療效良好的預測因素預測因素1.年齡小2.病情較輕3.網(wǎng)織紅細胞絕對值>25×109/L且淋巴細胞絕對值>1.0×109/L4.染色體異常+8或del（13q）5.存在PIGA基因突變或陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿克隆6.端粒長度不能預測血液學反應，但長端粒組IST后總生存率高7.BCOR和BCORL1突變（二）支持療法1．成分血輸注：紅細胞輸注指征一般為HGB<60g/L。老年（≥60歲）、代償反應能力低（如伴有心、肺疾?。⑿柩趿吭黾樱ㄈ绺腥?、發(fā)熱、疼痛等）、氧氣供應缺乏加重（如失血、肺炎等）時紅細胞輸注指征可放寬為HGB≤80g/L，盡量輸注懸浮紅細胞。存在血小板消耗危險因素（感染、出血、使用抗生素或ATG/ALG等）者或SAA預防性血小板輸注指征為PLT<20×109/L，病情穩(wěn)定者為PLT<10×109/L。發(fā)生嚴重出血者則不受上述標準限制，應積極輸注單采濃縮血小板懸液。重癥感染（如敗血癥患者）或ATG治療期間，盡量維持PLT≥20×109/L。因產(chǎn)生抗血小板抗體而導致無效輸注者應輸注HLA配型相合的血小板。粒細胞缺乏伴不能控制的細菌和真菌感染，廣譜抗生素及抗真菌藥物治療無效可以考慮粒細胞輸注治療,建議連續(xù)輸注3d以上。治療過程中預防及密切注意粒細胞輸注相關(guān)不良反應，如輸血相關(guān)性急性肺損傷、同種異體免疫反應及發(fā)熱反應。2．其他保護措施：SAA患者應予保護性隔離，有條件者應入住層流病房；避免出血，防止外傷及劇烈活動；必要的心理護理。3．感染的預防和治療：口腔護理及高壓無菌飲食，必要時可預防性應用抗真菌藥物。欲進行移植及ATG/ALG治療者建議預防性應用抗細菌、抗病毒及抗真菌治療。造血干細胞移植（HSCT）后需預防卡氏肺孢子菌感染，如用復方磺胺甲唑（SMZco）。由于已有一些報道提示接種疫苗可誘發(fā)BMF或AA復發(fā)，除非絕對必要否則不主張接種疫苗。AA患者發(fā)熱同樣遵循"中性粒細胞減少伴發(fā)熱"的治療原則處理。4．祛鐵治療：長期反復輸血超過20U和（或）血清鐵蛋白水平高于1000μg/L的患者，有條件可進行肝臟、心臟MRI檢查，明確鐵過載程度。根據(jù)血細胞數(shù)量和臟器功能情況酌情祛鐵治療，以鐵螯合劑為主，推薦應用去鐵胺、地拉羅司。近期研究顯示艾曲泊帕具有一定的祛鐵作用，療效與鐵螯合劑相當，因此在IST聯(lián)合TPO-RA治療時代，祛鐵治療的策略是否面臨改變尚需研究證實。（三）AA本病治療1．IST（ATG/ALG+CsA）聯(lián)合促造血治療：經(jīng)NIH和RACE兩個臨床研究證實，已將IST聯(lián)合TPO-RA方案確立為不適合移植SAA患者的一線治療方案。（1）ATG/ALG：目前ATG/ALG使用無年齡上限，對于>60歲SAA患者需評估合并癥以及患者一般情況是否適合應用。兔源ATG（法國）劑量為2.5~3.5mg·kg-1·d-1，豬源ALG（中國）劑量為20~30mg·kg-1·d-1，連續(xù)使用5d。輸注之前均應按照相應藥品制劑說明進行皮試和（或）靜脈試驗，試驗陰性方可接受ATG/ALG治療。每日用ATG/ALG時同步應用腎上腺糖皮質(zhì)激素防止過敏反應。急性期不良反應包括：超敏反應、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體潴留。血清病反應（關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少）一般出現(xiàn)在ATG/ALG治療后1周左右，因此糖皮質(zhì)激素應足量用至15d，隨后減量，一般2周后減完（總療程4周），出現(xiàn)血清病反應者則靜脈應用腎上腺糖皮質(zhì)激素沖擊治療。第1次ATG/ALG治療無效或復發(fā)患者可選擇HSCT或第2次ATG/ALG治療。選擇第2次ATG/ALG治療，應與前次治療間隔3~6個月，第2個療程的ATG/ALG，宜盡可能采用動物種屬來源與前次不同的ATG/ALG劑型，以減少過敏反應和嚴重血清病發(fā)生的風險。（2）CsA：CsA聯(lián)合ATG/ALG用于SAA時，CsA口服劑量為3~5mg·kg-1·d-1，建議與ATG/ALG同時應用。CsA治療AA的確切有效血藥濃度并不明確，有效血藥濃度窗較大，一般目標血藥濃度（C0谷濃度）為成人150~250μg/L，兒童酌減。臨床可根據(jù)血藥濃度及療效調(diào)整CsA的應用劑量。CsA減量過早會增加復發(fā)風險，IST聯(lián)合TPO-RA治療SAA的方案中，CsA足量應用6個月或療效達平臺期后建議持續(xù)用藥12~24個月后停藥。CsA主要的不良反應為消化道反應、齒齦增生、色素沉著、肌肉震顫、肝腎功能損害，少數(shù)出現(xiàn)頭痛和血壓變化；因此，服用CsA期間應定期檢測血壓、肝腎功能，出現(xiàn)上述不良反應可通過CsA減量或停藥予以糾正。（3）TPO-RA：TPO-RA包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、羅米司亭等，其中海曲泊帕在我國獲批難治成人SAA適應證，艾曲泊帕在美國獲批治療初診及難治SAA，其他TPO-RA的臨床研究均正在進行，目前多為探索性治療。艾曲泊帕在ATG應用第1天同時給藥可獲得最佳療效，起始劑量為75mg/d，根據(jù)療效情況可每兩周增加25mg/d進行劑量爬坡，最大劑量為150mg/d。血小板正常后緩慢減藥，不要驟停，尤其對于老年及未達CR的患者。海曲泊帕治療難治成人SAA，推薦起始劑量7.5mg/d，每2周加量2.5mg/d，最大劑量15mg/d。艾曲泊帕及海曲泊帕均應空腹服用，避免與抗酸藥物或含多價金屬陽離子的食物，如奶制品等同服，或當有合并用藥時根據(jù)藥品說明書調(diào)整藥物劑量。艾曲泊帕及海曲泊帕最常見的不良反應為肝臟毒性，在治療過程中應嚴密監(jiān)測肝功能變化，目前沒有證據(jù)表明艾曲泊帕增加克隆造血（CH）的發(fā)生率，但CH出現(xiàn)更早，需定期監(jiān)測。對艾曲泊帕或海曲泊帕聯(lián)合IST治療SAA無效患者，可嘗試TPO-RA之間的轉(zhuǎn)換，如羅米司亭用于治療艾曲泊帕無效的AA患者，起始劑量每周20μg/kg，70%患者在3個月出現(xiàn)不同程度血液學反應。但仍需更多臨床研究數(shù)據(jù)指導用藥選擇。2．其他方案：（1）其他免疫抑制劑：也有研究顯示抗CD52單抗、他克莫司、雷帕霉素、環(huán)磷酰胺（Cy）等對于難治、復發(fā)SAA有效。（2）其他促造血治療：雄激素可以刺激骨髓紅系造血，減輕女性AA患者月經(jīng)期出血過多，且具有端粒調(diào)節(jié)作用，常用的雄激素包括：司坦唑醇、十一酸睪酮、達那唑等。國內(nèi)研究顯示重組人血小板生成素（TPO）及白細胞介素11（IL-11）聯(lián)合IST也可治療SAA。G-CSF在IST治療時代具有加速中性粒細胞恢復、協(xié)助控制感染等作用，到目前為止無證據(jù)表明G-CSF可增加克隆演變的風險。也有研究顯示加用促紅細胞生成素（EPO）可加速造血恢復。3．隨訪：接受IST聯(lián)合TPO-RA方案治療的SAA患者應定期隨訪，以便及時評價療效和不良反應。主要監(jiān)測指標包括：①造血功能：血常規(guī)（帶有網(wǎng)織紅細胞絕對值）、骨髓檢測（骨髓增生程度、形態(tài)學、流式細胞術(shù)檢測細胞分群變化）；②免疫指標：T、B、NK及DC細胞各亞群數(shù)量及功能；③克隆演變：染色體、FISH、PNH克隆，MDS/急性髓系白血?。ˋML）二代測序、端粒長度；④用藥不良反應：肝腎功能、電解質(zhì)、血糖等。建議隨訪觀察點為ATG/ALG用藥后3個月、6個月、9個月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、5年、10年。4．IST療效的影響因素：在IST時代，IST治療有效的預測因素見表3。TPO-RA的加入，提升了網(wǎng)織紅細胞絕對值在（10~30）×109/L的SAA患者的療效，使這部分患者療效與網(wǎng)織紅細胞絕對值>30×109/L的SAA患者療效相當。目前研究顯示IST聯(lián)合TPO-RA療效的影響因素仍然限于年齡及殘存骨髓造血指標。（四）HSCTMSD-HSCT目前仍被認為是SAA與TD-NSAA適合移植患者的首選治療方案。對IST無效、適合移植但無HLA相合同胞供者的SAA與TD-NSAA患者，也可采用替代供者移植，包括：MUD-HSCT、Haplo-HSCT和臍血移植（CB-HSCT）。1．MSD-HSCT：（1）適用條件：年齡≤40歲、有HLA相合同胞供者的SAA與TD-NSAA患者；年齡超過40歲的SAA患者，在IST治療失敗后，條件允許也可采用MSD-HSCT。有經(jīng)驗的移植中心將MSD-HSCT一線治療年齡放寬至≤50歲，IST治療失敗挽救治療年齡放寬至50~60歲。（2）移植預處理和移植物抗宿主病（GVHD）預防：以大劑量Cy（200mg·kg-1·d-1）和兔源ATG（10mg·kg-1·d-1）作為預處理方案，使用甲氨蝶呤聯(lián)合CsA預防GVHD。對于植入失敗率相對較高的患者類型如≥40歲、病程長、重度輸血患者，則給予強化預處理方案，在Cy-ATG基礎上增加氟達拉濱（Flu）或白消安（BU）或小劑量全身放療（TBI）以保證植入。（3）療效及預后：研究顯示以Flu/Cy/ATG（Flu120mg·m-2·d-1+Cy120~200mg·kg-1·d-1+ATG10mg·kg-1·d-1）或Cy/ATG（Cy200mg·kg-1·d-1+ATG10mg·kg-1·d-1）方案作為MSD預處理方案，5年生存率最高，可達91%。多因素相關(guān)分析顯示影響MSD生存的預后因素為：受體年齡、是否使用含ATG的預處理方案。2．MUD-HSCT：多用于IST失敗后的二線治療，在一些特殊條件下，如預計IST療效不佳或<20歲的SAA或VSAA患者，骨髓庫能找到HLA-10/10全合無關(guān)供者，情況緊急且在2個月之內(nèi)能實施HSCT的，可將MUD-HSCT作為一線治療。MUD-HSCT治療SAA常以Flu/Cy/ATG（Flu120mg·m-2·d-1+Cy120~200mg·kg-1·d-1+ATG10mg·kg-1·d-1）±低劑量TBI為預處理方案和甲氨蝶呤聯(lián)合CsA預防GVHD。3．Haplo-HSCT：Haplo-HSCT可作為缺乏MSD或MUD的補充治療選擇，在有經(jīng)驗的移植中心Haplo-HSCT可用于缺乏MSD患者的一線治療。Haplo-HSCT多以BU/Cy/ATG（Bu6.4mg·kg-1·d-1+Cy200mg·kg-1·d-1+ATG10mg·kg-1·d-1）為預處理方案，以甲氨蝶呤聯(lián)合CsA和嗎替麥考酚酯預防GVHD；移植后環(huán)磷酰胺（PTCY）體系也在SAA的Haplo-HSCT取得進展。4．CB-HSCT：使用臍血作為SAA患者無關(guān)供者移植物來源的潛在優(yōu)勢是臍血獲取容易，可及時進行移植，對HLA不相合具有更好的耐受性，當患者缺乏HLA相合無關(guān)供者時可以考慮行臍血移植。對于IST聯(lián)合TPO-RA治療失敗患者，又缺乏HLA相合供者，只要臍血細胞計數(shù)足夠（理想情況下總有核細胞>4×107/kg），可作為一個有效的挽救性治療手段。5．其他探索性治療：間充質(zhì)干細胞治療：間充質(zhì)干細胞是骨髓造血微環(huán)境的重要成分，具有促進造血干細胞的分化和增殖、抗炎、修復損傷組織、調(diào)節(jié)機體免疫等作用，可促進移植造血干細胞的歸巢，改善造血微環(huán)境，產(chǎn)生多種細胞因子，加速造血功能的恢復，降低GVHD的發(fā)生。（五）特殊情況AA的處理1．伴有PNH克隆的AA患者的處理：在AA患者中可檢測到少量PNH克隆，患者骨髓細胞減少但并不出現(xiàn)溶血，通常僅單核細胞和中性粒細胞單獨受累，并且僅占很小部分。一些證據(jù)表明PNH克隆預示著IST反應更好，推薦對這些患者的