庫(kù)欣綜合征(12針推本;14針專升本)

第七篇內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

內(nèi)科學(xué)第8版第十三章Cushing綜合征（Cushing’ssyndrome）王海風(fēng)學(xué)時(shí)數(shù)：2學(xué)時(shí)患者，王**，女，41歲。主訴：反復(fù)頭暈、頭痛2年余，顏面及雙下肢水腫1月現(xiàn)病史：患者于2年余前無(wú)明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)頭暈、頭痛，多次測(cè)血壓增高，最高達(dá)220/110mmHg，診為“高血壓病”，規(guī)則服用阿羅洛爾、替米沙坦片治療，血壓控制不理想。1月前出現(xiàn)顏面部及雙下肢水腫，顏面部明顯，壓之凹陷。既往史：既往體健。否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。病例查體：血壓170/110mmHg。身高153cm，體重57Kg。神志清，自主體位。滿月臉，多血質(zhì)面容。全身皮膚未見(jiàn)紫紋。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心界叩診正常，心率76次/分，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹平軟，肝脾未觸及，無(wú)壓痛及反跳痛。雙下肢輕度凹陷性水腫。病例血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)均正常。生化：空腹血糖5.07mmol/L，TG1.09mmol/L，TC5.16mmol/L，LDL-C2.67mmol/L，電解質(zhì)、肝腎功能正常。血皮質(zhì)醇（08:00）1240.63nmol/L（198.4-503），（16:00）851.09nmol/L（74.6-182.4），（00:00）1055.44nmol/L（60.8-127.1）。血漿ACTH（08:00）111pg/ml（12-56），（16:00）81.1pg/ml，（00:00）93.8pg/ml。實(shí)驗(yàn)室檢查1mg過(guò)夜地塞米松抑制試驗(yàn)后血皮質(zhì)醇（08:00）783.06nmol/L，血漿ACTH（08:00）71.2pg/ml。大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（2mgq6h*8）后血皮質(zhì)醇（08:00）431.02nmol/L，血漿ACTH（08:00）60.7pg/ml。實(shí)驗(yàn)室檢查心電圖：竇性心律，T波異常改變。胸片：心影增大。腹部彩超：輕度脂肪肝。心臟彩超：三尖瓣輕度返流，心臟結(jié)構(gòu)及心功能未見(jiàn)異常。動(dòng)態(tài)血壓：24h血壓平均值174/100mmHg，收縮壓最高值222mHg，收縮壓最小值138mmHg，舒張壓最大值120mmHg，舒張壓最小值83mmHg。實(shí)驗(yàn)室檢查腎上腺CT：左側(cè)腎上腺體部及內(nèi)側(cè)支增生；左腎小結(jié)石。實(shí)驗(yàn)室檢查垂體MRI：垂體兩個(gè)小結(jié)節(jié)，考慮為垂體微腺瘤實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查1.請(qǐng)對(duì)該患者做出初步診斷。

2.為進(jìn)一步明確診斷還應(yīng)該完善哪些輔助檢查？討論3.請(qǐng)做出明確診斷及診斷步驟。4.需要和哪些疾病進(jìn)行鑒別5.結(jié)合該病治療原則，請(qǐng)制訂合理的治療方案。討論

Cushing’ssyndrome

又稱皮質(zhì)醇增多癥(hypercortisolism)

各種病因引起的腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素（以皮質(zhì)醇為主）過(guò)多導(dǎo)致的病癥總稱。其中最多見(jiàn)垂體腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)分泌亢進(jìn)引起的臨床類(lèi)型，稱庫(kù)欣病（Cushing病，Cushing’sdisease），伴腎上腺雄性激素以及鹽皮質(zhì)激素不同程度分泌增多庫(kù)欣綜合征Cushing’sSyndrome病因分類(lèi)：1.依賴ACTH:庫(kù)欣病（垂體腺瘤→ACTH分泌↑伴腎上腺皮質(zhì)增生）（70%）異位ACTH綜合征（10%）伴腎上腺皮質(zhì)增生2.不依賴ACTH:腎上腺皮質(zhì)腺瘤（20%）腎上腺皮質(zhì)癌雙側(cè)小結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)增生，可伴或不伴Carney雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)增生庫(kù)欣綜合征臨床類(lèi)型：1.典型病例2.重型3.早期病例4.以并發(fā)癥為主者5.周期性或間歇性臨床表現(xiàn)

機(jī)制：過(guò)多Cortisol促使脂肪動(dòng)員、分解增多、合成減少;糖異生加強(qiáng)，血糖升高，INS分泌增多。促進(jìn)脂肪合成和重新分布1)脂質(zhì)代謝紊亂：向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質(zhì)、紫紋等。鎖骨上窩脂肪墊。頰部及鎖骨上窩脂肪堆積有特征性典型病例

2）蛋白質(zhì)代謝紊亂：皮膚菲薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見(jiàn)微血管的紅色--紫紋。毛細(xì)血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎縮及無(wú)力。骨質(zhì)疏松，病理性骨折機(jī)制：過(guò)多Cortisol致蛋白質(zhì)分解增加，生糖氨基酸增多致糖異生加強(qiáng)，負(fù)氮平衡

3)糖代謝紊亂：

外周組織糖利用減少肝糖輸出增多糖異生增加糖耐量受損繼發(fā)性(類(lèi)固醇性)糖尿病

4)電解質(zhì)紊亂：

機(jī)制：過(guò)多Cortisol致潴鈉排鉀，高血壓，低血鉀(去氧皮質(zhì)酮鹽皮質(zhì)樣作用)、水腫及夜尿增加，低血鉀性堿中毒(異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌)

5)心血管病變

導(dǎo)致高血壓的原因：Cortisol鹽皮質(zhì)樣作用容量擴(kuò)張腎素血管緊張素系統(tǒng)激活→血管活性物加壓反應(yīng)增強(qiáng)血管舒張受抑制6）全身及神經(jīng)系統(tǒng)肌無(wú)力、不同程度的神經(jīng)、情緒反應(yīng)?？捎蓄?lèi)偏狂7）對(duì)感染抵抗力下降

免疫功能抑制抗體形成受阻中性粒細(xì)胞吞噬減弱

8)血液改變

多血質(zhì):(RBC，WBC增多)淋巴組織萎縮淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞百分比率減少

9)性腺功能障礙

機(jī)制：腎上腺雄激素產(chǎn)生過(guò)多及皮質(zhì)醇抑制垂體促性腺激素。女性多囊卵巢綜合征：月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、痤瘡、多毛、男性化(生須、喉結(jié)增大、乳房萎縮、陰蒂肥大—腎上腺癌？)男性性功能低下：陰莖縮小,睪丸變軟庫(kù)欣綜合征臨床表現(xiàn)1、依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征(1)依賴垂體ACTH的Cushing病庫(kù)欣綜合征中最常見(jiàn)(70%)好發(fā)年齡為20～40歲女性多于男性(女:男=2:1)病因:垂體ACTH微腺瘤(直徑<10mm)或大腺瘤(直徑>10mm,蝶鞍受累達(dá)10%～15%,可有視野缺損、雙顳側(cè)偏盲)或下丘腦功能失調(diào)(垂體結(jié)構(gòu)功能正常)

各種類(lèi)型的病因及臨床特點(diǎn)

腫瘤組織病理特點(diǎn):(1)可有多種腫瘤類(lèi)型:嫌色細(xì)胞瘤、嗜堿性細(xì)胞瘤、嗜酸性細(xì)胞瘤、混合性細(xì)胞瘤(2)ACTH增多導(dǎo)致雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)束裝帶、網(wǎng)狀帶增生腫瘤組織功能特點(diǎn):(1)垂體ACTH瘤為部分自主性,大劑量DXM可抑制其分泌(2)不依賴CRH(3)ACTH瘤可同時(shí)分泌多種激素，如：PRL

(2)異位ACTH綜合征(ectopicACTHsyndrome)

垂體外惡性腫瘤分泌ACTH增多,雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生?？捎尚〖?xì)胞肺癌、支氣管類(lèi)癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些還可分泌CRH----ACTH釋放激素)。占庫(kù)欣綜合征10%分型：1）緩慢發(fā)展型2）迅速進(jìn)展型正常腎上腺CT掃描異位ACTH綜合征(肺部惡性腫瘤)雙側(cè)腎上腺增生常見(jiàn)原因(按發(fā)病率順序)小細(xì)胞肺癌、支氣管類(lèi)癌胸腺癌胰腺癌(胰島細(xì)胞癌)嗜鉻細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤甲狀腺髓樣癌以及腎上腺髓質(zhì)睪丸、卵巢腮腺胃腸道腫瘤(1).腎上腺皮質(zhì)腺瘤占庫(kù)欣綜合征20%成年男性多見(jiàn)腺瘤直徑3～4cm重量40g±(5～30g)包膜完整單個(gè)多見(jiàn),少數(shù)為多個(gè)起病緩,病情不重多毛及雄激素增多程度輕腎上腺腫瘤肉眼觀：包膜完整,棕黃色,表面光滑,均質(zhì),與正常腎上腺組織分界清楚2、不依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征顯微鏡:細(xì)胞排列呈巢狀或小梁狀,富含脂質(zhì),胞漿清亮,

細(xì)胞與正常腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞相似腎上腺皮質(zhì)腺瘤(2)腎上腺皮質(zhì)癌占Cushing’ssyndrome5%以下體積常>100g，腺瘤直徑≥5cm包膜浸潤(rùn),生長(zhǎng)快,晚期可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肝、肺臨床癥狀重:高血壓、低血鉀(DOC增多有關(guān))、女性多毛、痤瘡及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮質(zhì)酮)

(3)不依賴ACTH的雙側(cè)性腎上腺小結(jié)節(jié)性增生

又稱Meador綜合征或原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺病

多為兒童庫(kù)欣綜合征表現(xiàn)或?yàn)榧易逍园l(fā)病腎上腺多結(jié)節(jié)(多數(shù)直徑<0.5cm)ACTH降低大劑量DXM不可抑制(自主分泌)(4)不依賴ACTH的雙側(cè)性腎上腺大結(jié)節(jié)性增生腎上腺增大，重量可達(dá)24～500g結(jié)節(jié)直徑>0.5cm多為良性ACTH降低大劑量DXM抑制不明顯診斷步驟：是否為庫(kù)欣綜合征庫(kù)欣綜合征的病因

診斷及鑒別診斷臨床表現(xiàn)：1.有典型癥狀、體征者，可根據(jù)外觀作出診斷最有價(jià)值的體征：滿月臉、多血質(zhì)、紫紋2.癥狀不典型者(以心衰、病理性骨折、神經(jīng)癥狀為首發(fā)癥狀者)注意鑒別

一、確診庫(kù)欣綜合征

1.血生化：血鉀降低、代謝性堿中毒、糖耐量降低2.影像學(xué)檢查：

X線:骨質(zhì)疏松，少數(shù)蝶鞍擴(kuò)大腎上腺B超或CT:雙側(cè)腎上腺增生或腫瘤

MRI:垂體結(jié)節(jié)或腫瘤實(shí)驗(yàn)室以及特殊檢查(1)正常血漿皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律(μg/dl)8Am：276+66nmol/L(165～441)4Pm：129.6+52.4nmol/L(55～248)12N96.5+33.1nmol/L(55～138)

3.糖皮質(zhì)激素異常的測(cè)定異常血漿皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律:晝夜節(jié)律消失,血漿皮質(zhì)醇水平升高，夜間可以高于白天(2)24h尿游離皮質(zhì)醇(freecortisol)(24hUFC)

血漿游離皮質(zhì)醇腎小球?yàn)V過(guò)。大部腎小管重吸收。小部隨尿排出,即尿游離皮質(zhì)醇。近似腎上腺皮質(zhì)醇分泌率,不受晝夜分泌節(jié)律影響。具較大診斷價(jià)值異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌明顯升高庫(kù)欣病及腺瘤輕度或明顯升高正常值：130～304nmol/24hU

連續(xù)3次正常,可排除庫(kù)欣綜合征

(3)地塞米松（dexamethasone,dxm）抑制試驗(yàn)?zāi)康模合虑鹉X–垂體–腎上腺軸是否為外源糖皮質(zhì)激素抑制？為何選擇地塞米松？①作用強(qiáng)大(>潑尼松40倍)而用量?、谄浯x物尿排泄量低，不影響尿代謝產(chǎn)物測(cè)定③地塞米松D環(huán)已經(jīng)16α-甲基修飾。皮質(zhì)醇抗體(針對(duì)皮質(zhì)醇D環(huán))不與地塞米松反應(yīng)，不影響血、尿皮質(zhì)醇測(cè)定目的：鑒別肥胖與庫(kù)欣病方法：口服地塞米松0.75mg,q8h或0.5mg,q6h，連續(xù)2天。測(cè)定試驗(yàn)前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC結(jié)果：正常人24h尿17-OH,24h尿FC抑制到對(duì)照值50%以下。庫(kù)欣綜合征多數(shù)不能抑制到對(duì)照值的50%以下簡(jiǎn)便方法：測(cè)第1天血漿皮質(zhì)醇，當(dāng)天午夜口服地塞米松1mg，次日晨血漿皮質(zhì)醇不能抑制到對(duì)照值的50%以下。a.小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)?zāi)康模鸿b別異位ACTH綜合征,腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌方法：口服地塞米松0.75mg,q8h，連續(xù)2天。測(cè)定試驗(yàn)前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC結(jié)果：庫(kù)欣綜合征患者，大劑量dxm可完全抑制ACTH分泌。異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)腫瘤者大多不能被抑制b.大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(4)尿代謝產(chǎn)物測(cè)定a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)

皮質(zhì)醇和可的松的四氫代謝產(chǎn)物

24h尿17-OHCS排量約為24h皮質(zhì)醇分泌量25%～40%正常：8.3～33.8μmol/24h尿異常：>55μmol(20mg)/24h尿庫(kù)欣:≧75μmol(25mg)/24h尿

b.24h尿17-KS(17-ketosteroid)睪丸和腎上腺分泌的雄激素及代謝產(chǎn)物男性尿17-KS的1/3來(lái)自睪丸，2/3來(lái)自腎上腺女性主要來(lái)自腎上腺、少量來(lái)自卵巢異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌明顯升高4.血漿ACTH測(cè)定ACTH來(lái)源于POMC(腺垂體)正常人ACTH與皮質(zhì)醇有相同晝夜節(jié)律意義：庫(kù)欣病和異位ACTH綜合征時(shí)，ACTH增加、晝夜節(jié)律消失、CRH降低；與腎上腺腫瘤相區(qū)別正常值：8Am2.31～18pmol/L(10.5～82pg/ml)4Pm1.7～16.7pmol/L(7.6～76pg/ml)12Mn0～8.7pmol/L(0～39.7pg/ml)臨床特點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查---血、尿皮質(zhì)醇；血ACTH水平；地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果影像學(xué)檢查不同病因引起的庫(kù)欣綜合癥鑒別—p706頁(yè)病因診斷

肥胖癥：可有高血壓、糖耐量異常、月經(jīng)異常、腹部條紋等，血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律正常、尿游離皮質(zhì)醇不高。酗酒并肝損害：假庫(kù)欣綜合征---但戒酒后一周表現(xiàn)消失。抑郁癥：尿游離皮質(zhì)醇、尿17-OHCS、尿17-KS可升高，不被地塞米松抑制，但無(wú)臨床表現(xiàn)。鑒別診斷

異位ACTH綜合征：

血ACTH常明顯增高，通常＞90pg/ml，有時(shí)可達(dá)500pg/ml，血漿ACTH水平＞300pg/ml應(yīng)高度懷疑，95%患者有低鉀堿中毒，而50%庫(kù)欣病血ACTH增高，50%患者血ACTH正常（9-52pg/ml），低于10%患者有低鉀堿中毒。鑒別困難時(shí)行巖下靜脈竇采血明確。

指南推薦，應(yīng)在下列人群中尋找?guī)煨谰C合征患者①具有多個(gè)進(jìn)展性臨床表現(xiàn)，且這些表現(xiàn)與皮質(zhì)醇增多癥癥狀一致者；②具有與年齡不符的臨床表現(xiàn)者；③體重增長(zhǎng)速度加快而身高增長(zhǎng)速度減慢的兒童；④有腎上腺意外瘤者。

國(guó)際內(nèi)分泌學(xué)會(huì)庫(kù)欣綜合征的診斷指南

篩查和確診

①兩次24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇（UFC）≥本實(shí)驗(yàn)室正常值高限；②過(guò)夜1mg地塞米松抑制試驗(yàn)（1mgDST），血皮質(zhì)醇＞1.8μg/dl（＞50nmol/L）；③兩次深夜（23∶00）唾液皮質(zhì)醇＞145μg/dl（＞4nmol/L）；④經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST），服藥后血皮質(zhì)醇＞1.8μg/dl（＞50nmol/L）。

指南推薦篩查試驗(yàn)1.若患者有典型庫(kù)欣綜合征臨床表現(xiàn)，則在上述篩查試驗(yàn)中另選一項(xiàng)即可作為確診試驗(yàn)。2.若患者臨床表現(xiàn)不典型，難以對(duì)輕型庫(kù)欣綜合征或假性庫(kù)欣狀態(tài)進(jìn)行鑒別，則應(yīng)加做其他試驗(yàn)（即二線試驗(yàn)），如可行血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律或小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)+促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）興奮試驗(yàn)（Dex-CRH）。

指南推薦確診試驗(yàn)

若篩查試驗(yàn)和確診試驗(yàn)均陽(yáng)性，則庫(kù)欣綜合征診斷成立。若篩查試驗(yàn)陽(yáng)性、確診試驗(yàn)陰性，但臨床高度可疑，則應(yīng)定期復(fù)查，以除外間歇性庫(kù)欣綜合征。

結(jié)果判斷

柯興病：垂體微腺瘤，雙側(cè)腎上腺增生一、Cushing’sdisease治療：1.經(jīng)蝶竇垂體瘤手術(shù)首選，最理想治療方案

術(shù)后一周內(nèi)腎上腺功能減低為手術(shù)成功表現(xiàn)

暫時(shí)性腎上腺功能不足的處理：手術(shù)日靜注氫化可的松300mg；術(shù)后第1天200mg、第2～3天各150mg；第4～5天各100mg；第6～7天各50mg。一周后,潑尼松5～10mg/d維持6～12個(gè)月。術(shù)后4～6個(gè)月ACTH分泌功能可恢復(fù)治療2.如經(jīng)蝶竇手術(shù)未能摘除垂體微腺瘤或某原因不能手術(shù)者，病情嚴(yán)重者可行腎上腺一側(cè)全切，另一側(cè)次全切(90%)或全切，術(shù)后激素替代治療及垂體放療(直線加速器)。術(shù)后注意防治Nelson綜合征(皮膚黏膜色素沉著、ACTH升高、出現(xiàn)垂體瘤或增大)。3.垂體放療：輕癥或兒童。成人有效率15%～20%4.垂體大腺瘤：開(kāi)顱手術(shù)

5.藥物治療

1)溴隱停(bromocriptine)：多巴胺受體增效劑，抑制ACTH、PRL和GH

庫(kù)欣病泌乳素升高者,可用溴隱停5～20mg/d2)血清素抑制劑賽庚啶用法:24mg/d。作用于垂體以上腦組織,療程3～6月副作用：嗜睡、體重增加二、腎上腺腺瘤和腎上腺腺癌：手術(shù)治療切除腫瘤術(shù)后6至12個(gè)月為腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)期糖皮質(zhì)激素替代治療:

潑尼松20～30mg/d,逐步減量,

維持量2.5～7.5mg/d,維持時(shí)間為6至12個(gè)月三、不依賴ACTH的雙側(cè)性腎上腺大小結(jié)節(jié)性增生

雙側(cè)腎上腺切除，糖皮質(zhì)激素替代治療四、異位ACTH綜合征：治療原發(fā)性