他汀的長(zhǎng)期治療在社區(qū)冠心病防治中的重要意義課件

他汀的長(zhǎng)期治療在社區(qū)冠心病防治中的重要意義他汀對(duì)冠心病防治的意義長(zhǎng)期治療的重要性停藥及影響他汀的安全性主要內(nèi)容CTT(Meta)對(duì)穩(wěn)定性冠心病降脂治療的啟示

(總死亡率)Lancet2005;366:1267-78每降低1mmol/LLDL-C對(duì)具體原因死亡的影響相比安慰劑,常規(guī)劑量他汀可以顯著降低冠心病患者的冠心病死亡和主要血管事件死亡的風(fēng)險(xiǎn)。在冠心病防治史上具有里程碑意義的５項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：１應(yīng)用他汀類降脂藥物。２追蹤觀察時(shí)間長(zhǎng)。３治療后血漿TC和LDL-C降低明顯。４冠心病死亡率和致殘率顯著下降。５未見自殺、暴力、惡性腫瘤等非冠心病死亡率上升。系統(tǒng)分析30年間有關(guān)降膽固醇治療影響冠心病死亡率的所有隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果:共計(jì)6３個(gè)臨床試驗(yàn)，涉及１７萬余名受試者。（ArteriosclerThrombVascBiol1999；19：187）依降脂治療方法分7大類干預(yù)組：1.他汀類藥物組（13個(gè)試驗(yàn)）2、依折麥步2.煙酸類藥物組（2個(gè)試驗(yàn)）3.貝特類藥物組（12個(gè)試驗(yàn)）4.膽酸鰲合劑類藥物組（8個(gè)試驗(yàn)）5.n-3脂肪酸類藥物組（3個(gè)試驗(yàn)）6.激素類藥物組（8個(gè)試驗(yàn)）7.飲食控制治療組（16個(gè)試驗(yàn)）（２）只有他汀類干預(yù)組冠心病死亡率明顯降低他汀類藥物組冠心病死亡的相對(duì)危險(xiǎn)比為0.69非他汀類試驗(yàn)組，冠心病死亡的危險(xiǎn)比率為1.03（３）只有他汀類組能顯著降低總死亡率他汀類藥物組各種死亡原因危險(xiǎn)比為0.79(95%CI0.71-0.89)非他汀類組總死亡率的危險(xiǎn)比為1.03（95%CI值0.86-1.25），二者相比較具有顯著性差異（P=0.02）他汀對(duì)冠心病防治的意義停藥及影響他汀的安全性長(zhǎng)期治療的重要性主要內(nèi)容出院一年后藥物治療狀況CPACS研究：出院后只有30％患者堅(jiān)持服用他汀堅(jiān)持服藥(%)一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中他汀治療依從性低JackeviciusCAetalJAMA2002;288:462-7質(zhì)量控制計(jì)劃對(duì)美國140個(gè)醫(yī)療單位就診的48586例冠心病患者治療分析顯示:僅有39%病人在服用降脂藥物第三次美國全國衛(wèi)生和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查結(jié)果表明:僅有11%冠心病患者使用降脂藥物AmJCardiol.1999;83:1303-1307.ArchinternMed.2000;160:1361-1369

對(duì)膽固醇的危害了解不夠血脂異常并不表現(xiàn)特殊癥狀，發(fā)展緩慢，不能引起患者應(yīng)有重視過分相信飲食療法而忽略藥物治療相信廣告宣傳誤導(dǎo)，服用一些療效不確切的藥物與保健品等他汀治療順應(yīng)性差的原因血脂降至正常后即停藥或減少劑量對(duì)藥物的副作用過分擔(dān)心,造成不敢服藥或停藥現(xiàn)象藥物價(jià)格問題，他汀類藥物價(jià)格較高，也限制其應(yīng)用中華心血管病雜志2004,32(Suppl2):318冠心病患者停藥原因的分析1999年4月1日至2001年3月31日，加拿大，渥太華來自102家醫(yī)院急診的7,285例急性心梗生存者的出院后隨訪使用傾向分?jǐn)?shù)統(tǒng)計(jì)方法，將人群使用他汀的傾向五等分(傾向性分別為7.8%、18.9%、30.1%、51％、73.8%）評(píng)估3年的全因死亡與提高院外他汀處方的關(guān)系為什么他汀是冠心病二級(jí)預(yù)防必須用藥

——缺乏他汀的持續(xù)治療對(duì)心機(jī)梗死生存者死亡率的影響AmHeartJ2006;151:969-75.院外他汀處方率的變化避免死亡人數(shù)/年7.8%→35.6%837.8%→70％186所有AMI人群提高至70％312渥太華地區(qū)人群分析2002年渥太華地區(qū)估計(jì)有18,257名AMI患者，其中3651名處在處方他汀的最低分位數(shù)AmHeartJ2006;151:969-75.院外沒有持續(xù)他汀治療意味著更多死亡

他汀對(duì)冠心病防治的意義停藥及影響他汀的安全性長(zhǎng)期治療的重要性主要內(nèi)容他汀安全性的困惑肝臟功能的影響?腎臟功能的影響?肌肉系統(tǒng)的影響?神經(jīng)系統(tǒng)的影響?腫瘤危險(xiǎn)的影響?他汀引起肝酶升高的發(fā)生率轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%他汀對(duì)肝臟的影響他汀與肝功能衰竭肝衰罕見（百萬分之一），并不高于普通對(duì)照人群肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，有報(bào)道他汀可引起遺傳易感個(gè)體的肝臟自身免疫攻擊在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，僅3例可能為他汀相關(guān)肝衰竭所有他汀藥物均可能導(dǎo)致肝衰，但均無死亡發(fā)生注意：肝酶持續(xù)異常和嚴(yán)重肝損的原因更可能與他汀無關(guān)！他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報(bào)道使用大劑量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)診斷策略病情評(píng)估是否一過性轉(zhuǎn)氨酶升高?是否肝源性轉(zhuǎn)氨酶異常?是否合并肝功能不全癥象?原因分析他汀藥物相關(guān)肝臟損害？肥胖癥、糖尿病及其相關(guān)脂肪肝？膽胰疾病急性發(fā)作？病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？高脂血癥患者肝酶異常的對(duì)策正確對(duì)待轉(zhuǎn)氨酶升高警惕重癥肝炎/肝衰竭加強(qiáng)代謝紊亂的控制避免增加肝臟負(fù)擔(dān)，如戒酒、減肥聯(lián)合使用保肝藥物，如易善復(fù)、水林佳、甘利欣停用可疑損肝藥物他汀治療過程中的監(jiān)測(cè)-國外肝臟安全性檢查：基線檢查：開始治療前復(fù)查：開始治療后12周或劑量增加后12周沒有科學(xué)依據(jù)支持長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的必要性，因?yàn)楦蚊副O(jiān)測(cè)并不能提供臨床益處，反而有可能造成不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幉⒃黾淤M(fèi)用AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81CAmJCardiol2006;97[suppl]:89C–94C 1.開始藥物治療時(shí) 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等)達(dá)標(biāo)、安全未達(dá)標(biāo)6-12月復(fù)查調(diào)整劑量————

達(dá)標(biāo)、安全2.4~8周復(fù)查————6-12月復(fù)查中國成人血脂異常防治指南（2006修訂版草案）他汀治療過程中的監(jiān)測(cè)-中國FDAAERS數(shù)據(jù)庫，每100萬他汀處方腎功能衰竭報(bào)告率是0.3-0.9例大規(guī)模臨床試驗(yàn)（CARE、LIPID和WOSCOPS）報(bào)道，他汀治療組與安慰劑組腎衰和其他腎病比例相近FDA幾乎沒有發(fā)現(xiàn)他汀引起急性腎損傷的證據(jù)大型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),他汀改善肌酐指標(biāo),具有腎臟保護(hù)性效果他汀對(duì)腎臟的影響建議啟動(dòng)治療前評(píng)價(jià)腎功能，但在他汀治療期間，不必要因觀察不良反應(yīng)而常規(guī)進(jìn)行血清肌酐和蛋白尿的測(cè)定他汀治療時(shí)，如果血清肌酐升高，而無橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。但在某些病例，按照處方信息，需要調(diào)整他汀劑量NLA關(guān)于腎臟功能與他汀安全性的推薦他汀治療時(shí)意外出現(xiàn)蛋白尿，不需中斷他汀治療，也不必調(diào)整他汀劑量。應(yīng)努力尋找原因，視情況考慮劑量調(diào)整慢性腎臟疾病并不忌用他汀。然而，應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴(yán)重程度，調(diào)整某些他汀劑量。腎功能對(duì)他汀劑量的影響

根據(jù)腎功能調(diào)整他汀劑量藥物GFR(mL/min/1.73m2)降低調(diào)整

60–9015–59＜15

阿托伐他汀不不不氟伐他汀不??

洛伐他汀不↓50%↓50%

普伐他汀不不不辛伐他汀???臨床試驗(yàn)中他汀治療患者肌肉癥狀發(fā)生率1.5%-3%，臨床實(shí)踐中報(bào)道比例為0.3%-33%21個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，肌病比率5/100,000人·年，橫紋肌溶解1.6/100,000人·年他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為<1/100萬處方

他汀對(duì)肌肉的影響NLA關(guān)于肌肉系統(tǒng)與他汀安全性的推薦注意肌肉癥狀(疼痛/疲乏/無力等)伴肌肉癥狀患者測(cè)定CK，并測(cè)定甲狀腺功能以鑒別是否存在甲狀腺機(jī)能低下無加重因素情況下，若患者肌肉癥狀不可耐受，不管CK水平如何，應(yīng)停用他汀，直到癥狀消失后再重新啟用若癥狀可以耐受，CK正?；蜉p度升高（＜10ULN），可繼續(xù)他汀治療（維持原劑量或減量）。如CK中度或明顯升高，則停用他汀。低膽固醇水平不增加腫瘤危險(xiǎn)他汀降脂并不增加腫瘤危險(xiǎn)他汀不具有抗癌作用meta分析顯示:他汀對(duì)腫瘤和腫瘤死亡危險(xiǎn)呈中性作用他汀對(duì)腫瘤危險(xiǎn)的影響接受他汀治療的患者發(fā)生外周神經(jīng)病非常罕見他汀并不會(huì)引起外周神經(jīng)病，也不損害記憶或認(rèn)知功能他汀治療不增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)他汀對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響他汀應(yīng)用的效益和風(fēng)險(xiǎn)和安慰劑相比，他汀使不良事件增加39%

OR=1.4;95%CI,1.09-1.80,p=0.008肌溶解或CK>10倍，AR=0.03%,NNH=3400肌溶解，AR=0.01%,NNH=7428風(fēng)險(xiǎn)效益和安慰劑相比，他汀減少臨床事件發(fā)生26%（OR=0.74;95%CI,0.69-0.80,p<0.001)ARR=3.82%NNT=27SilvaMetal.ClinicalTherapeutics2006;28:26-35他汀組36,062例，安慰劑組35,046接受他汀類或阿司匹林治療1年出現(xiàn)下列情況的人數(shù):

導(dǎo)致胃腸道出血* 導(dǎo)致致死性胃腸道出血*阿司匹林 248 2066

導(dǎo)致嚴(yán)重的肌炎?

導(dǎo)致致死性的肌炎

?

他汀類

100,000 1,000,000*DerryS,LokeYK.BMJ2000;321:1183-87?ThompsonPDetal.JAMA2003;289:1681-90他汀類的安全性 1.開始藥物治療時(shí) 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等)達(dá)標(biāo)、安全未達(dá)標(biāo)6-12月復(fù)查調(diào)整劑量————

達(dá)標(biāo)、安全2.

4~8周復(fù)查————6-12月復(fù)查中國成人血脂異常防治指南（2006修訂版草案）目前他汀治療過程中的安全性監(jiān)測(cè)他汀對(duì)冠心病防治的意義停藥及影響他汀的安全性長(zhǎng)期治療的重要性主要內(nèi)容LDL-C是冠心病的首要危險(xiǎn)因素，是動(dòng)脈粥樣硬化的病因干預(yù)膽固醇是冠心病防治不可缺少的措施他汀是降低膽固醇的首選藥物停用他汀治療將剝奪患者長(zhǎng)期獲益的機(jī)會(huì)堅(jiān)持他汀治療停藥3個(gè)月LDL-C及CRP恢復(fù)到治療前水平斑塊的發(fā)生、發(fā)展不穩(wěn)定破裂、引發(fā)事件重新開始慢性、進(jìn)展性冠心病/缺血性腦血管病/外周血管病等都是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，而動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)長(zhǎng)期的、進(jìn)展的過程多灶、彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是全身性疾病,包括新發(fā)展起來的血運(yùn)重建和基因工程等現(xiàn)代療法都是局部性治療AS的特點(diǎn)決定了治療的長(zhǎng)期性現(xiàn)有針對(duì)AS治療措施的局限性心血管疾病的二級(jí)預(yù)防必須建立在堅(jiān)持長(zhǎng)期干預(yù)的基礎(chǔ)上根據(jù)膽固醇代謝的特點(diǎn)，達(dá)標(biāo)后停藥會(huì)造成血脂水平的再度升高

長(zhǎng)期堅(jiān)持治療重要性的證據(jù)4S、ASCOT-LLA延長(zhǎng)治療顯示：延長(zhǎng)治療，持續(xù)獲益！StrandbergTE,etal.Lancet.2004,3;364(9436):771-7PresentedatESH,14,June,20064S及其延長(zhǎng)期研究所有原因死亡辛伐他汀累積事件發(fā)生率(%)冠脈死亡冠脈死亡心血管死亡安慰劑05