他汀類藥物降脂治療廣州市20043課件

他汀類治療冠心病

地位與策略

中南大學心內科趙水平Intensivestatintherapy—AseachangeincardiovascularpreventionInthemenagementofatheroscleroticvasculardisease,statindrugshavealreadysurpassedallotherclassesofmedicinesinreducingtheincidenceofthemajoradverseoutcomesofdeath,heartattack,andstroke.NeweraofintensivestatintherapyTopolEJ.NEnglJMed,2004:April84SGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.*P<0.00001.?95%CI:-27to-54.

?P=0.003.4S:LDL-C的下降對冠脈事件和總死亡的作用-25-358-42?-30?-34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510病例:4,444(81%men,19%women)年齡:35-70yrTC平均基線:261mg/dLLDL-C平均基線:188mg/dL研究期限:5yr治療辛伐他汀20-40mg/dayTCLDL-CHDL-CNonfatalMI/CHDdeathCHDdeathAll-causemortality%+

*22.615.9/13.27.92.8PlaceboMIrateper100subjectsper5yearsWOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-16221994－1998主要他汀類對冠心病研究CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSCOPSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+高膽膽固醇水平冠心病+正常膽膽固醇水平無冠心病+高膽膽固醇水平AFCAPS/TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l無冠心病+

一般膽固醇水平+

低HDL膽膽固醇水平美國心臟病學雜志主編Roberts教授對他汀類藥物評價：“他汀是一類神奇的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應用這類藥物?！靶呐K保護研究：入選條件由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危險性:

心肌梗死或其他冠心病非冠狀動脈的阻塞性疾病，或糖尿病或治療中的高血壓年齡介于40-80歲總膽固醇>3.5mmol/l(>135mg/dl)*在心臟保護研究中的4-6周的隨機分組前期，每3位患者中就有1位，其LDL-C下降達48%或更多#基于隨機抽樣數量據顯示，服用舒降之40mg治療4個月時，每10人中9人可達到LDL-C目標水平<3mmol/LHPS：

辛伐他汀40mg的降脂療效HPS顯示，積極的降脂治療對高?；颊哂葹橹匾娼抵?0mg降低LDL-C高達48%*HPS糖尿病亞組中，舒降之治療組的LDL達標率高達90%#摘自HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet

2002;860:7-22.患者百分比%1020300安慰劑(n=10,267)25.2%舒降之(n=10,269)19.8%2,585

患者發(fā)生事件2,033患者發(fā)生事件相對危險性=24%p<0.0001辛伐他汀治療對主要冠脈事件的作用辛伐他汀:既往的血管事件危險性比值和95%可信區(qū)間他汀安慰劑基線特征(10,269)(10,267)他汀更好他汀更差STATINworse心梗史1,0071,255其他冠心病(非心梗)452597無冠心病史

心血管疾病182215

外周血管疾病

332427糖尿病279369所有患者2,0422,606(19.9%)(25.4%)降低24%，標準誤2.6(2P<0.00001)0.40.60.81.01.21.4心臟保護研究(HPS)GouldALetal.Circulation.1998;97:946-952.降低膽固醇的臨床益處38個臨床研究的meta-分析證實總膽固醇每下降10%CHD死亡危險下降達15%(P<0.001)總死亡率下降達11%(P<0.001)所有的治療形式下降是是相似的降低膽固醇不增加非冠心病死亡最新薈萃分析的結果

58項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）

LawMR.BMJ,2003;326:1423)第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45試驗時間

危險性降低（%）

LDL-C降低幅度與心臟事件減少（%）

58項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）

LawMR.BMJ,2003;326:1423)LDL-C降低(mmol/l)試驗時間0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.026現有的他汀類研究結果表明他汀類的臨床獲益與服藥時間相關治療時間越長,獲益越大LDL-C降低幅度越大,獲益越明顯LDL-C降低≥1.5mmol/l,獲益最明顯相當于服用他汀后LDL-C降低40%.辛伐他汀治療12個月血管內超聲研究40例冠心病患者82.5%曾接受PCI舒降之40mg/d,治療12個月(2例未達標增至80mg/d)LDL-C降低>42.6%冠脈內超聲檢測斑塊體積JensenLO,etal.AHA2003Simvastatinreducesplaquevolume

measuredbyIVUSCoronaryplaquevolume(mm3)Jensenl.etalAbstractAHA2003Simvastatin40mg12monthsBaselineDiet3months504030**p<0.01vs.baseline他汀類藥物（mg）脂質和脂蛋白水平的改變阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%相當于辛伐他汀40mg可達到使LDL-C下降達40%，TC下降30%的目標Circulation,2000;101:572003年4月

FDA批準：

辛伐他汀40mg

作為冠心病和冠心病高?；颊叩钠鹗紕┝垦綖槟繕艘讚p病人為目標降脂治療觀念的漸變人群中篩選需治療的血脂水平只有血脂水平高于正常者獲益從小劑量開始調整

目標是“正常”水平有流行病學和觀察資料為基礎

高危險人群獲益與血脂基線無關從臨床試驗證實的劑量開始目標是繼續(xù)維持治療以隨機臨床試驗證據作為基礎*LDL-C基線水平(mmol/l)*<2.6(n=3421)2.6<3.4(n=7068)3.4(n=10,047)21.0%16.4%24.7%18.9%26.9%21.6%0102030患者百分比%安慰劑(n=10,267)舒降之

(n=10,269)HPS:不同LDL基線水平患者的5年主要血管事件舒降之40mg的益處與基線血脂水平無關？LDL基線水平低(<2.6mmol/l)者舒降之40mg也獲益.國內外血脂治療指南

多將固定的LDL-C/TC值作為治療目標Totalcholesterolmmol/LLDL-Cmmol/LJointEuropeanSocieties(2003)<4.5<2.5動脈粥樣硬化和糖尿病ATPIII,2001<2.6冠心病和冠心病等危癥NationalHeartFoundationofAustralia/CardiacSocietyofAustralia&NewZealand<4.0<2.5冠心病，其他動脈粥樣硬化疾病或絕對危險性高者GuyDeBacker,etal.EuropeHeartJournal.2003;24:1601-1610.NCEPExpertPanel.JAMA.2001;285:2486-2497.NationalHeartFoundationofAustraliaandTheCardiacSocietyofAustraliaandNewZealandMedJAust.2001;175(suppl):S57-S85.中華心血管雜志1997年6月第25卷第３期中國血脂異常防治建議1997<4.68<2.6動脈粥樣硬化疾病亞洲人是否需要較大劑量他汀類？安全性如何？GOALLS研究(GettingtoAppropriateLDL-CLevelswithSimvastatin)

STATT研究（SimvastatinTreatsAsiansToTarget）*美國：￡2.6mmol/L(100mg/dl)歐洲：￡3.0mmol/L(115mg/dl)ChungNetal.ClinTher2001;23:858-870GarmendiaFetal.CurrMedResOpin2000;16(3):208-219.133名（亞洲人）評價舒降之20-80mg/日在療效和耐受性目的達到LDL-C推薦目標*的病人百分比主要終點多中心、逐步加量直至治療達標的開放研究研究設計既往有冠心病史的患者，LDL-C為115-180mg/dl，TG￡400mg/dl研究對象198名（92%非亞洲人）病例數STAATGOALLSGOALLS＆STATT試驗設計Visit1（-6周）Visit2（1周）Visit3（6周）Visit4（10周）Visit5（14周）洗脫期辛伐他汀治療20mg

40mg*

80mg*

*根據LDL-C水平調整劑量，目標值為LDC-C￡100mg/dlSTATT&GOALLS

第14周時相似的平均劑量使絕大多數亞洲和非亞洲人達到LDL-C治療目標

LDL-C達到NCEP和歐洲標準的%28.627.5達到LDL-C<100mg/dL的平均劑量(mg)GOALLS–Non-AsianSTATTAsian亞洲和非亞洲患者對辛伐他汀20-80mg

均有良好的耐受性

*10病人CK升高，8個ALT升高，但無CK>5被正常上限或ALT>3倍.#STATT中3個退出研究中的1個由于嚴重的臨床副反應伴嚴重的實驗室異常而退出+病人舒降之治療36天后維高甘油三脂血癥1(1)+

1(1)#因嚴重實驗室檢查異常退出研究0(0)

0(0)嚴重的實驗室檢查異常7(4)18(14)*與藥物相關的實驗室檢查異常15(8)21(16)實驗室檢查異常n(%)n(%)GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAllAsian(N=133)辛伐他汀40mg對國人的療效和安全性如何？辛伐他汀40mg國內經驗

顯著降低LDL-C和TC舒降之40mg治療比20mg更顯著降低LDL-C/TC，N=84,p<0.05LDL-C的療效TC的療效李幫清胡大一等，中國醫(yī)藥導刊，2003第4期入組前40mg組和20mg組TC&LDL-C分別為6.49±0.83,6.42±0.92;3.74±0.72,3.63±0.70辛伐他汀40mg國