倪健-傳統(tǒng)中藥新藥制備工藝與質(zhì)量研究課件

傳統(tǒng)中藥新藥制備工藝與質(zhì)量研究的要求

教育部中藥制藥與新藥開發(fā)工程研究中心北京市中藥新藥與基礎(chǔ)研究重點實驗室倪健制藥領(lǐng)域事例透過現(xiàn)象看本質(zhì)藥品注冊核查2006、6“進一步加強藥品注冊現(xiàn)場核查工作的通知”（265號文）2006、11“關(guān)于印發(fā)＜藥品注冊現(xiàn)場核查工作方案＞的通知”（566號文）要點：處方工藝研究及試制；質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗；藥理毒理研究；臨床試驗；其它（委托研究、各項研制時間）。判定標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)定否決項、嚴重缺陷項、一般缺陷項。退回或注銷批準(zhǔn)文號：否決項1；嚴重3；缺陷累計7注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查基本原則1、“必要、科學(xué)、合理”2、“安全、有效及質(zhì)量可控”處理原則1、企業(yè)按原注冊申報的工藝和處方生產(chǎn)，能夠保障產(chǎn)品質(zhì)量的，可以繼續(xù)生產(chǎn)2、企業(yè)經(jīng)充分研究和驗證后改變工藝和處方，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的，必須按要求限時進行申報，視情況可以同意繼續(xù)生產(chǎn)3、企業(yè)未充分研究和驗證，擅自改變工藝和處方，并存在質(zhì)量隱患的，必須責(zé)令其停止生產(chǎn)對工藝不成熟、處方和劑型不合理、質(zhì)量不穩(wěn)定品種的生產(chǎn)，視情況采取相應(yīng)處理措施。對工藝、處方與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不相適應(yīng)的，責(zé)令限期建立完善相應(yīng)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并申報修訂國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。兩個事件的啟示要求：深入性、嚴謹性、科學(xué)性規(guī)范性、真實性、重復(fù)性藥品研究和生產(chǎn)是有要求的6.“未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑”包括：6.1中藥復(fù)方制劑；6.2天然藥物復(fù)方制劑；6.3中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。

對于“注冊分類6”未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑按照不同類別的要求應(yīng)提供資料為：①中藥復(fù)方制劑，根據(jù)處方來源和組成、功能主治、制備工藝等可減免部分試驗資料，具體要求另行規(guī)定；②天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)當(dāng)提供多組份藥效、毒理相互影響的試驗資料及文獻資料；③處方中如果含有無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，還應(yīng)當(dāng)參照相應(yīng)注冊分類中的要求提供相關(guān)的申報資料；④中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑中的藥用物質(zhì)必需具有法定標(biāo)準(zhǔn)，申報臨床時應(yīng)當(dāng)提供中藥、天然藥物和化學(xué)藥品間藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補作用）的比較性研究試驗資料及文獻資料，以及中藥、天然藥物對化學(xué)藥品生物利用度影響的試驗資料；申報生產(chǎn)時應(yīng)當(dāng)通過臨床試驗證明其組方的必要性，并提供中藥、天然藥物對化學(xué)藥品人體生物利用度影響的試驗資料。處方中含有的化學(xué)藥品（單方或復(fù)方）必須被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載。一、來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑

處方來源于經(jīng)典名方，并應(yīng)當(dāng)同時具備以下條件：（1）有長期廣泛的人用史或有文獻可查，至今仍為臨床醫(yī)師所習(xí)用。（2）工藝與臨床長期沿用的傳統(tǒng)工藝基本一致，給藥途徑與日用生藥量與古代醫(yī)籍所載一致。（3）臨床應(yīng)用確有療效，有明顯的優(yōu)勢與特色。（4）功能主治應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致。（5）功能主治適應(yīng)癥范圍不屬于急重癥，不屬于孕婦、兒童等特殊人群用藥。（6）處方中不含毒性藥材或配伍禁忌，不含有瀕危野生動植物。（7）處方中藥材均應(yīng)有法定標(biāo)準(zhǔn)，且用量不超過法定標(biāo)準(zhǔn)的推薦量。此類中藥復(fù)方制劑的注冊申請，可不提供非臨床藥效學(xué)試驗資料及臨床試驗資料，但需提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產(chǎn)。此類中藥復(fù)方制劑，需組織本學(xué)科中醫(yī)專家針對處方來源、組方合理性、臨床應(yīng)用情況、功能主治、用法用量等進行審查。藥品使用說明書中需注明：功能主治來自古代經(jīng)典名方，經(jīng)長期臨床實踐應(yīng)用，未經(jīng)過系統(tǒng)的現(xiàn)代藥理學(xué)研究和臨床試驗驗證。

二、主治為證候的中藥復(fù)方制劑1、處方組成應(yīng)當(dāng)符合傳統(tǒng)醫(yī)藥理論，并具有臨床應(yīng)用經(jīng)驗。2、臨床試驗可采用“以證統(tǒng)病”的評價方法。確證療效的臨床試驗應(yīng)當(dāng)進行至少2個以上系統(tǒng)、3種西醫(yī)疾病的觀察，其試驗組不得少于100例（具體例數(shù)待討論）。3、與傳統(tǒng)工藝和用量基本一致的，臨床前可不提供非臨床藥效學(xué)試驗資料，但應(yīng)提供非臨床安全性試驗資料；臨床可不進行Ⅱ期臨床試驗，直接進行Ⅲ期臨床試驗。三、主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑1、處方組成需符合傳統(tǒng)醫(yī)藥理論，并具有一定的臨床應(yīng)用經(jīng)驗。2、“病”在此指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病，“證”指中醫(yī)證候，即功能以中醫(yī)專業(yè)術(shù)語表述，主治以“病證結(jié)合”（西醫(yī)疾病與中醫(yī)證候）方式表述。3、與傳統(tǒng)工藝基本一致的，可不進行非臨床藥效學(xué)試驗，但應(yīng)提供非臨床安全性研究資料，并進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。4、與傳統(tǒng)工藝不一致的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)擬定的功能主治（適應(yīng)癥）進行與傳統(tǒng)工藝進行對比的主要藥效學(xué)試驗。藥效學(xué)試驗一般應(yīng)盡可能采用合適的疾病模型，如無合適的動物疾病模型，應(yīng)通過動物試驗觀察藥物的“功能（藥理作用）”，如所擬定的“功能（藥理作用）”也無合適的動物模型，可不進行非臨床藥效學(xué)試驗。臨床進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。與傳統(tǒng)工藝比較對于與傳統(tǒng)工藝相差較大的新的中藥、天然藥物復(fù)方制劑，非臨床有效性及安全性試驗除采用常規(guī)的空白對照、陰性（模型）對照、陽性對照外，尚應(yīng)與傳統(tǒng)工藝進行對照。改劑型、改工藝、改給藥途徑的制劑，非臨床有效性及安全性試驗應(yīng)與原劑型、原工藝或原給藥途徑進行對照。藥材前處理及鑒別處理方法鑒別提取工藝選擇依據(jù)文獻實驗劑型與成型條件劑型選擇依據(jù)文獻、試驗劑型對藥物成分、作用的影響一、制劑處方設(shè)計：考慮方面--半成品性質(zhì)、劑型、給藥途徑、臨床要求

目的--為制劑成型而確立輔料種類、用量考察--輔料選擇的依據(jù)二、制劑成型工藝：藥物+輔料=劑型成型方法、設(shè)備、技術(shù)參數(shù)、藥品內(nèi)包裝中試研究

（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥理、毒理、臨床研究用樣品

應(yīng)是中試研究成熟工藝制備的產(chǎn)品）制劑處方量的10倍以上，中試至少三批。臨床研究提供一批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)。目的：考察工藝、設(shè)備及其性能的適用性，修訂、完善適合生產(chǎn)的制備工