制藥工程空氣阻斷方案上課講義

空氣阻斷的法規(guī)(fǎguī)背景、

常見缺陷及工程解決方案DH2012-03-12SYwuxidenghaigen@鄧海根第一頁，共45頁。內(nèi)容(nèiróng)空氣阻斷的背景及名詞解釋對配液罐、凍干機(jī)、滅菌柜、過濾器清洗等風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)/改造中所見的缺陷缺陷及原因風(fēng)險(xiǎn)分析對滅菌及交叉污染(wūrǎn)的影響工程解決方案按風(fēng)險(xiǎn)設(shè)置空氣阻斷的方式第二頁，共45頁。風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)分類制藥企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)大體上可分為二大類：法規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，接著就是市場風(fēng)險(xiǎn)法規(guī)的條款綜合考慮了廠房、設(shè)施、工藝，包括了產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)基本的共性要求對法規(guī)條款首先是理解，特別是條款的技術(shù)內(nèi)涵，才能(cáinéng)避免法規(guī)與產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)第三頁，共45頁?？諝庾钄?zǔduàn)條款背景-歐美藥難歐美敗血癥病例的高發(fā)期出現(xiàn)在71-72年：71年3月第一周，美國7個(gè)州8個(gè)醫(yī)院發(fā)生150起敗血癥病例。一周后，敗血癥病例激增(jīzēng)至350人。71年3月27日止，總數(shù)達(dá)到405個(gè)病例。經(jīng)查污染菌為陰溝腸桿菌及歐文氏菌。72年，英國德旺波特(Devonport)醫(yī)院污染的葡萄糖輸液導(dǎo)致6起敗血癥死亡病例。第四頁，共45頁?？諝庾钄鄺l款(tiáokuǎn)背景FDA成立了由檢查員、微生物專家及工程師參加的特別工作組，對污染原因進(jìn)行全面調(diào)查，得出結(jié)論：“生產(chǎn)過程(guòchéng)失控”，對策：制藥行業(yè)需引入驗(yàn)證體系，強(qiáng)化管理—形成的文件是1976年6月1日“LVPGMP規(guī)范(草案)”在設(shè)備、設(shè)計(jì)/工程方面的問題滅菌設(shè)備溫度分布不均勻；設(shè)備與排水管路直接相連…微生物及交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，需通過設(shè)計(jì)及驗(yàn)證解決…正式稿：人用藥品及獸藥廠上報(bào)滅菌(mièjūn)驗(yàn)證文件指南-94第五頁，共45頁。重力置換式滅菌(mièjūn)柜的風(fēng)險(xiǎn)70年代污染LVP藥難的影響(yǐngxiǎng)因素：設(shè)計(jì)-工程-滅菌等滅菌(mièjūn)柜排水管直接與地漏相連接!熱蒸汽在上冷空氣在下蒸汽擠空氣如果配液罐、洗瓶機(jī)、過濾器清洗池、洗膠塞機(jī)等被污染，帶來什么風(fēng)險(xiǎn)？！冷空氣溫度壓力第六頁，共45頁。歐盟無菌藥品(yàopǐn)指南-200826.SinksanddrainsshouldbeprohibitedingradeA/Bareasusedforasepticmanufacture.Inotherareasairbreaksshouldbefittedbetweenthemachineorsinkandthedrains.Floordrainsinlowergradecleanroomsshouldbefittedwithtrapsorwatersealstopreventback-flow.26.無菌生產(chǎn)的A/B級區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，生產(chǎn)設(shè)備或水池與地漏不應(yīng)直接相連。在潔凈要求較低級別區(qū)，地面排水設(shè)施應(yīng)設(shè)隔離裝置或水封，防止(fángzhǐ)倒灌。第七頁，共45頁。WHO無菌藥品(yàopǐn)-201011.6SinksanddrainsshouldbeavoidedwhereverpossibleandshouldbeexcludedfromgradeAandBareaswhereasepticoperationsarecarriedout.Whereinstalledtheyshouldbedesigned,locatedandmaintainedsoastominimizetherisksofmicrobialcontamination;theyshouldbefittedwitheffective,easilycleanabletrapsandwithairbreakstopreventbackflow.Anyfloorchannelsshouldbeopenandeasilycleanableandbeconnectedtodrainsoutsidetheareainamannerthatpreventstheingressofmicrobialcontaminants.第八頁，共45頁。WHO無菌藥品(yàopǐn)-201011.6應(yīng)盡可能避免設(shè)置水池和地漏，用于無菌制造的A/B級區(qū)內(nèi)不應(yīng)設(shè)置水池和地漏。排水管路或地漏應(yīng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局和維護(hù)，以降低微生物污染，并裝有易于清潔的水封，有空氣阻斷裝置，可防止倒灌。任何地面引水道應(yīng)是開放式的（明溝），便于清潔，其同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)能防止微生物侵入。注：從技術(shù)角度講，洗手池不需要空氣阻斷，但應(yīng)設(shè)置水封，防止污染氣體從下水道進(jìn)入(jìnrù)潔凈區(qū)?，F(xiàn)家庭裝修中，也都有類似水封。第九頁，共45頁。對條款及名詞(míngcí)的理解Drains=排水管路；地漏(dìlòu)Airbreak=空氣阻斷（設(shè)備、水池與排水管之間）；Floordrains=地面排水裝置（不一定是明溝）；在A/B級以外的生產(chǎn)區(qū)，要設(shè)置水封；Trap或waterseals=可讓水通過，又能防止下水道氣體倒流的U形或S形隔臭管=水封。歐盟airbreak設(shè)在themachineorsink和thedrains之間。Machine=生產(chǎn)設(shè)備，如配液罐、滅菌柜、凍干機(jī)、過濾器清洗池、洗膠塞機(jī)等歐盟的Sink還可以是貯水罐、水池、水槽/水溝等。第十頁，共45頁。歐盟條款(tiáokuǎn)中的sink是什么？歐盟無菌藥品50條，中國無菌藥品附錄(fùlù)29條左圖屬歐盟條款的sink，不是一般洗手池濾芯及工器具清洗池--濾芯直接接觸藥液，又難清洗，應(yīng)特別考慮防污染的措施超聲波清洗(qīngxǐ)池工器具清洗池第十一頁，共45頁。Floordrains=地面(dìmiàn)排水裝置在潔凈(jiéjìng)區(qū)通常不會設(shè)明溝，左圖Floordrains是地面排水形式的一種藥品生產(chǎn)有可能采用地面排水方式自98修訂規(guī)范就有明確要求：地漏應(yīng)有水封，將潔凈(jiéjìng)區(qū)與外部隔離，但其形式可能不同水封排水管路第十二頁，共45頁。水池水池需要(xūyào)水封，隔離外部氣體；不需要(xūyào)Airbreak什么是airbreak?有人譯作空氣破裂規(guī)范29條稱空氣阻斷功能裝置，意:不直接相連什么場合要用airbreak?生產(chǎn)設(shè)備(shèbèi)，不是洗手池如何理解空氣阻斷(zǔduàn)功能裝置？√≠由風(fēng)險(xiǎn)分析得出結(jié)論接地漏這段積水長菌滅菌柜、配制罐等連接方式有人這樣理解正確做法示意：中間即是airbreak不要因裝置二字造成誤解地漏正確做法示意：中間即是airbreak不要因”裝置”二字造成誤解不要在設(shè)備排水管加水封！

地漏

配制罐風(fēng)險(xiǎn)不同第十三頁，共45頁。風(fēng)險(xiǎn)的識別(shíbié)及評估不同房間的排水，可能是同一總管；不同貯罐可能在不同房間，或同一室內(nèi)，安裝高度可能不同。問：當(dāng)T1已清潔待用時(shí)，底閥不關(guān)，T3大量的臟水可能經(jīng)總管路進(jìn)入(jìnrù)已清潔的貯罐，造成污染；有抽真空功能貯罐也有風(fēng)險(xiǎn)！√Airbreak改造(gǎizào)可采用快接口污水管路注意：設(shè)備經(jīng)清洗后，通常都要求打開底閥，排盡積水，防止長菌，設(shè)備與地漏相接，導(dǎo)致交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)加大！300L配液500L配液T1T2500L配液T3低下設(shè)水封第十四頁，共45頁。缺陷所見(suǒjiàn)-管路連接方式Machine=貯罐、滅菌(mièjūn)柜，凍干機(jī)等Sink，前面已有示意圖疏水器排水管路密封(mìfēng)地漏原因：擔(dān)心蒸汽影響環(huán)境將蒸汽管路與排水管分開Airbreak在哪？法規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)?。IP-SIP不一定用同一管路；應(yīng)考慮滅活和綜合利用！第十五頁，共45頁。缺陷所見(suǒjiàn)-貯罐管路連接方式管積水(jīshuǐ)接地(jiēdì)漏藥液貯罐理念的缺失？潔凈區(qū)的水封直接與地漏相接，如何符合新版29條的要求?貯罐、膠塞洗滅菌機(jī)、凍干機(jī)、脈動(dòng)真空滅菌柜等存在類似問題避免重蹈覆轍--70年代歐美LVP敗血癥的教訓(xùn)？？第十六頁，共45頁。缺陷簡化及建議的安裝(ānzhuāng)方式功能說明藥液清洗-CIP滅菌-SIP止回閥/主觀上想防止倒灌風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)平時(shí)管路(ɡuǎnlù)積水有倒灌的風(fēng)險(xiǎn)地漏/水封對滅菌影響正確做法：空氣阻斷貯液罐產(chǎn)品排水SIP止回閥積水

地漏Airbreak第十七頁，共45頁。Air/N2PP2SteamT2T1SafetyvalveP1貯罐SIP-在線滅菌示例(shìlì)討論無菌生產(chǎn)才需要呼吸(hūxī)過濾器的在線滅菌貯罐系統(tǒng)(xìtǒng)SIPGMP要求設(shè)：Air-break=不直接相聯(lián)空氣阻斷裝置防止倒吸??！疏水器不應(yīng)再加止回閥藥液疏水器不應(yīng)再加止回閥原因？有礙滅菌??！

此位置設(shè)疏水器+止回閥方式不可取接地漏第十八頁，共45頁。單向閥+地漏(dìlòu)對滅菌影響分析采用風(fēng)險(xiǎn)管理的方式從理解原理(yuánlǐ)→鑒別/尋找關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)第十九頁，共45頁。找出所有失敗模式鑒別失敗模式所有影響確定影響級別(1至-10)確定失敗模式的根源確定發(fā)生概率(1至-10)確定現(xiàn)行控制/試驗(yàn)/方法確定檢出限度(1至10)計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)順序數(shù)(RPN)采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)鑒別功能FMEA方法(fāngfǎ)可能(kěnéng)出的問題？有什么樣的后果(hòuguǒ)？后果嚴(yán)重程度？導(dǎo)致失敗的原因是什么？失敗的概率如何？目前如何能發(fā)現(xiàn)問題？發(fā)現(xiàn)問題方法的有效性如何？FailureModes&EffectsAnalysis故障模式及效果分析第二十頁，共45頁。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本(jīběn)程序有明確的規(guī)章來判斷風(fēng)險(xiǎn)嗎？如：法規(guī)應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估？有明確規(guī)定的“不作風(fēng)險(xiǎn)管理”不需要風(fēng)險(xiǎn)評估(按規(guī)定辦，無靈活性)按規(guī)程辦(如：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程)記錄結(jié)果、決定和措施BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.可能會出現(xiàn)什么樣的問題?2.其概率/可能性有多大？3.有什么后果（嚴(yán)重性）？無規(guī)定或需要說明理由你能回答風(fēng)險(xiǎn)評估的問題嗎？能夠“非正式的風(fēng)險(xiǎn)管理”開始風(fēng)險(xiǎn)評估（風(fēng)險(xiǎn)識別、分析、評價(jià)）開始風(fēng)險(xiǎn)控制（選擇適當(dāng)?shù)拇胧⒎椒ǎ┬〗M達(dá)成一致（搞小項(xiàng)目)選擇一種風(fēng)險(xiǎn)管理的工具(如適當(dāng)，可選e.g.ICHQ9附件1)不能“正式的風(fēng)險(xiǎn)管理”實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程做好各步驟的記錄第二十一頁，共45頁?？諝庾钄嗌婕?shèjí)的三個(gè)問題1.有哪些影響質(zhì)量(zhìliàng)的風(fēng)險(xiǎn)?2.出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)概率有多大？3.造成什么后果？不良設(shè)計(jì)導(dǎo)致>70%的缺陷有偏差時(shí)，應(yīng)當(dāng)去查：原理、技術(shù)原因……要搞清法規(guī)的初衷，確保達(dá)標(biāo)，避開法規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)……影響SIP效果…取決于設(shè)備及管路…污染及交叉污…第二十二頁，共45頁。冷凝水和不可冷凝氣體(qìtǐ)的影響冷凝水與蒸汽有相同的溫度，在滅菌過程(guòchéng)中溫度可能下降，它們會：阻礙熱傳導(dǎo)潤濕/阻塞過濾器滅菌過程(guòchéng)中的不凝性氣體、冷凝水混合物會：阻礙熱傳導(dǎo)蒸汽薄層空氣冷凝水不銹鋼表面熱傳導(dǎo)第二十三頁，共45頁。水和空氣(kōngqì)對滅菌的影響-1空氣-冷凝水對滅菌效果的影響(yǐngxiǎng)，憑數(shù)據(jù)說話：以銅作為基準(zhǔn)=1，空氣的阻熱性能約是銅的2萬倍；水是銅480倍，它們會導(dǎo)致差的滅菌條件，必須在設(shè)計(jì)及安裝中加以考慮，這叫QbD。材料導(dǎo)熱系數(shù)導(dǎo)熱效果比較絕熱性比較銅0.96500mm~2m鐵0.20104mm~41cm水0.0021mm~4mm空氣0.0000490.0254mm0.1mm第二十四頁，共45頁。水和空氣(kōngqì)對滅菌的影響-2階段滅菌過程描述占總能量的%蒸汽相變121℃的蒸汽全部變成冷凝水，放出熱量為：2199÷4.1868=525（卡）525÷546=96%冷凝水降溫從121℃下降到100℃=21卡100℃以下因滅菌率L太低，不予考慮21÷546≈3.8%全過程能量525卡+21卡=546卡（1克）結(jié)論注：121℃蒸汽，壓力為2大氣壓蒸汽滅菌(mièjūn)，近96%能量來自蒸汽潛熱切不可忽視蒸汽相變的巨大作用滅菌過程的能量(néngliàng)轉(zhuǎn)換，憑數(shù)據(jù)說話：當(dāng)冷凝水和空氣不能及時(shí)從系統(tǒng)排出時(shí)，蒸汽難以殺滅設(shè)備表面的微生物，即滅菌不完全！第二十五頁，共45頁。分析(fēnxī)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵點(diǎn)如何從技術(shù)上去理解法規(guī)的要求？疏水器止回閥（也有直接接在疏水器后的形式）地漏/水封，以及(yǐjí)交叉污染。第二十六頁，共45頁。冷凝水的管理(guǎnlǐ)管路傾斜，讓空氣、冷凝水盡快(jǐnkuài)排出系統(tǒng)空氣比蒸汽輕，也需從下部(xiàbù)排放蒸汽空氣及冷凝水對影響滅菌因素的討論-原理蒸汽冷凝水通過疏水器排放蒸汽含3.5%不凝性氣體疏水器第二十七頁，共45頁。ThermostaticSteamTrap-恒溫(héngwēn)疏水器/閥冷凝水+氣體(qìtǐ)熱脹冷縮縫隙(fèngxì)溫度高：SIP-滅菌溫度低：排冷凝水及不凝性氣體Steamtrap=疏水器恒溫疏水器的風(fēng)險(xiǎn)及措施閥芯風(fēng)險(xiǎn)：疏水器失靈措施：定期檢修注意設(shè)備易檢修的特點(diǎn)第二十八頁，共45頁。分析(fēnxī)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵點(diǎn)如何從技術(shù)上去理解法規(guī)的要求(yāoqiú)？疏水器止回閥（也有直接接在疏水器后的形式）地漏/水封，以及交叉污染。第二十九頁，共45頁。止回閥所致(suǒzhì)的風(fēng)險(xiǎn)旋啟式止回閥升降式止回閥影響(yǐngxiǎng)SIP的重要因素：不應(yīng)安裝?。〉谌?，共45頁。地漏(dìlòu)/水封所致的風(fēng)險(xiǎn)如何從技術(shù)上去理解法規(guī)的要求？疏水器止回閥地漏/水封：對滅菌影響接疏水器后，在SIP時(shí)，冷凝水和空氣受到~2000帕+止回閥背壓，后果？交叉污染(wūrǎn)的風(fēng)險(xiǎn)（已討論）。滅菌(mièjūn)不完全第三十一頁，共45頁。工程(gōngchéng)解決方案方案(fāngàn)示例第三十二頁，共45頁。ASMEBPE要求(yāoqiú)ASMEAmericanSocietyofMechanicalEngineers美國機(jī)械工程師協(xié)會BPEBioprocessingEquipment生物工藝設(shè)備的涵意通俗說來，即是衛(wèi)生工藝設(shè)備：從技術(shù)上考慮防止微生物、交叉污染(wūrǎn)的要求BioprocessingEquipmentASMEBPE-2009(RevisionofASMEBPE-2007)ANINTERNATIONALSTANDARD第三十三頁，共45頁。排水管路應(yīng)有(yīnɡyǒu)空氣隔斷ASMEBPE（07）Fig.SD-23-1PhysicalBreakinPoint-of-usepipingGeneralNote:H=2×dorH=1in.(25mm)ifd<1/2in.(13mm)HdBPE=Biologicalprocessequipment生物(shēngwù)工藝設(shè)備管路使用(shǐyòng)點(diǎn)的物理阻斷說明：通常H=2d；如d<13mm時(shí)，H取25mm第三十四頁，共45頁?？諝?kōngqì)阻斷安裝形式-AB:凝結(jié)水溫度高時(shí)，用換熱器，冷卻(lěngquè)至45℃后再排放入下水系統(tǒng)PS冷凝水冷卻(lěngquè)水進(jìn)冷卻水回TA:凝結(jié)水低于45℃時(shí)直排PS冷凝水T水封水封空氣阻斷空氣阻斷蒸汽變成水時(shí)，體積縮小1700倍用量大時(shí)，冷卻水及冷凝水均可綜合利用用量小時(shí)一般直排第三十五頁，共45頁。空氣(kōngqì)阻斷安裝形式-B凝結(jié)水低于45℃時(shí)排放(páifànɡ)溫度(wēndù)高時(shí)，以自來水冷卻，溢流方案C示意（非綜合利用）噴淋可使蒸汽體積縮小1700倍!PS冷凝水T放空自來水水封空氣阻斷第三十六頁，共45頁。工程方案(fāngàn)示意-關(guān)鍵設(shè)備-1生產(chǎn)設(shè)備可在二樓或底樓，集水設(shè)施要考慮(kǎolǜ)風(fēng)險(xiǎn)。采用開放式冷凝水箱/罐，需要保溫。有空氣阻斷，清凈區(qū)能保持正壓。鍋爐的進(jìn)水溫度一般要求105℃以上此高溫冷凝水/凝結(jié)水箱中水溫度可超過90℃，節(jié)水、節(jié)能。套管鍋爐房高溫冷凝水罐通大氣大型用汽設(shè)備A溢流管大型用汽設(shè)備疏水器泵保溫層BSIP、滅菌柜….空氣阻斷第三十七頁，共45頁。工程方案(fāngàn)示意-綜合利用-2凝結(jié)水高溫(gāowēn)排放方案(fāngàn)2示意水封用汽設(shè)備T蒸汽通鍋爐房廢水進(jìn)水點(diǎn)空氣阻斷空氣阻斷生產(chǎn)-回收設(shè)備處同一層特別注意：用汽設(shè)備的類型！第三十八頁，共45頁。過熱水噴淋式滅菌(mièjūn)柜示意循環(huán)泵冷卻水工業(yè)蒸汽滅菌柜腔室水壓縮空氣(yāsuōkōngqì)沒標(biāo)出Water