2023年版：慢性粒單核細(xì)胞白血病診斷與治療中國(guó)指南

2023〔最全版〕慢性粒-單核細(xì)胞白血病〔Chronic myelomonocytic leukemia,CMML〕是最常見的骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤〔MDS/MPN〕，年發(fā)病率為〔3～4〕/10萬。近年，隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步，特別是二代測(cè)序〔 NGS〕在臨床的應(yīng)用，更了 CMML的診斷和分型診斷標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)后危度分組標(biāo)準(zhǔn)。為了標(biāo)準(zhǔn)我國(guó)CMML的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組制定本指南。一、診斷程序疑診CMML患者以下試驗(yàn)室檢查應(yīng)作為必檢工程：1．外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)。2．骨髓穿刺涂片和外周血涂片分類計(jì)數(shù)。 外周血涂片至少要分類計(jì)數(shù)100個(gè)白細(xì)胞，骨髓涂片應(yīng)計(jì)數(shù) 200～500個(gè)有核細(xì)胞。原始細(xì)胞包括原始粒細(xì)胞、原始單核細(xì)胞和稚嫩單核細(xì)胞，非特異性酯酶等細(xì)胞化學(xué)染色有助于原始單核細(xì)胞和稚嫩單核細(xì)胞確實(shí)認(rèn)。單核細(xì)胞應(yīng)區(qū)分正常〔成熟〕和特別〔不成熟，immature〕單核細(xì)胞。各系列是否有發(fā)育特別，推斷標(biāo)準(zhǔn)與 MDS的推斷標(biāo)準(zhǔn)一樣。單核細(xì)胞表型分型表型定義比例經(jīng)典型〔MO1〕CD14bright/CD16-≥94%中間型〔MO2〕CD14bright/CD16+<20%非經(jīng)典型〔MO3〕CD14dim/CD16+<5%3．骨髓活檢組織切片病理細(xì)胞學(xué)分析和網(wǎng)狀纖維〔嗜銀〕染色，必要時(shí)用CD34、CD68CD163和CD16等抗體加做骨髓切片免疫組織化學(xué)染色。4．骨髓和外周血免疫表型分析，特別是外周血單核細(xì)胞亞群分析〔表1〕。表1慢性粒-單核細(xì)胞白血病外周血單核細(xì)胞表型分型染色體核型分析。當(dāng)常規(guī)染色體核型分析〔表2〕沒有獲得足夠〔20個(gè)〕中期分裂象時(shí)，應(yīng)承受包括 5q31、cep7、7q31、20q、cep8、cepY和TP53探針加做熒光原位雜交〔FISH〕檢測(cè)。承受間期FISH，TET2〔位于4q24〕、NF1〔位于3．骨髓活檢組織切片病理細(xì)胞學(xué)分析和網(wǎng)狀纖維〔嗜銀〕染色，必要時(shí)用CD34、CD68CD163和CD16等抗體加做骨髓切片免疫組織化學(xué)染色。4．骨髓和外周血免疫表型分析，特別是外周血單核細(xì)胞亞群分析〔表1〕。表1慢性粒-單核細(xì)胞白血病外周血單核細(xì)胞表型分型表2慢性粒-單核細(xì)胞白血病常見細(xì)胞遺傳學(xué)特別特別常規(guī)染色體核型分析

檢出率[%，均數(shù)〔范圍〕]+8-7/7q--Y簡(jiǎn)單核型-20/del〔20q〕+21間期熒光原位雜交TET2缺失NF1缺失ETV6缺失

6.5〔4.0～10.0〕5.0〔3.0～8.5〕4.5〔3.0～6.0〕4.1〔3.0～6.0〕2.8〔1.0～5.0〕1.3〔0.5～2.0〕8.3〔6.0～10.0〕5.0〔4.0～6.0〕3.0〔2.0～4.0〕分子學(xué)檢測(cè)。BCR-ABL融合基因，伴嗜酸粒細(xì)胞增多患者還應(yīng)檢測(cè)PDGFRAPDGFRBFGF1重排或PCM1-JAK2融合基因。CMML的常見基因突變見表 3，基因突變檢查至少應(yīng)包括已列入預(yù)后積分系統(tǒng)的AXSL1、NRAS、RUNX1和SETBP1，以及已有靶向小分子藥物的IDH1/2、FLT3、TP53等。表3典型慢性粒-單核細(xì)胞白血病〔CMML〕患者中可檢測(cè)到的常見突變基因基因 分類和功能 相對(duì)頻率 臨床影響表觀遺傳學(xué)調(diào)控、組ASXL1 40%a蛋白修飾

預(yù)后不良bCHIP/ARCHcEZH2

表觀遺傳學(xué)調(diào)控、組5%蛋白修飾表觀遺傳學(xué)調(diào)控、DTET2 60%a CHIP/ARCHcNA甲基化DNMT3A5%NA甲基化RCHcIDH1DNMT3A5%NA甲基化RCHcIDH1表觀遺傳學(xué)調(diào)控1%藥物靶點(diǎn)IDH2表觀遺傳學(xué)調(diào)控5%～10%藥物靶點(diǎn)CBL信號(hào)通路15%RAS通路預(yù)后不良b、RAS通NRAS信號(hào)通路15%路KRAS信號(hào)通路10%RAS通路PTPN11信號(hào)通路5%RAS通路FLT3信號(hào)通路<5%AMLSRSF2Pre-mRNA剪接50%aSF3B1Pre-mRNA剪接5%～10%U2AF1Pre-mRNA剪接5%～10%ZRSR2Pre-mRNA剪接5%預(yù)后不良b、AML相RUNX1基因轉(zhuǎn)錄15%關(guān)SETBP1基因轉(zhuǎn)錄15% 預(yù)后不良bTP53DNATP53DNA損傷1%預(yù)后不良bPHF6染色質(zhì)連接5%認(rèn)為是較低的7．肝臟、脾臟超聲或 CT檢查。二、診斷與鑒別診斷1．CMML最低診斷標(biāo)準(zhǔn)：本指南承受近“典型的CMMLPre-CMML疾病建議診斷標(biāo)準(zhǔn)“中提出的CMML最低診斷標(biāo)準(zhǔn)〔表4〕。診斷經(jīng)典CMML需要滿足全部的必備條件〔A〕，并且滿足形態(tài)發(fā)育特別〔 B〕或者至少1條關(guān)心標(biāo)準(zhǔn)〔C〕。表4典型慢性粒-單核細(xì)胞白血病〔CMML〕最低診斷標(biāo)準(zhǔn)A.必備條件〔必需滿足全部標(biāo)準(zhǔn)〕持續(xù)〔≥3個(gè)月〕外周血單核細(xì)胞增多≥ 1×109/L，且白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)單注：AML注：AML：急性髓系白血病。a這些突變可以被認(rèn)為是 CMML相關(guān)突變，但只有SRSF2突變不算經(jīng)典的潛能未定的克隆造血/年輕相關(guān)的變，但只有SRSF2突變不算經(jīng)典的潛能未定的克隆造血/年輕相關(guān)的克隆造血〔CHIP/ARCH〕bCMML生存的獨(dú)立不良預(yù)后因素；c這些基因常常在具有 CHIP/ARCH個(gè)體中檢測(cè)到，與其他〔CMML相關(guān)和其他〕突變相比，這些突變的診斷意義被>10%排解BCR-ABL1+白血病、經(jīng)典的MPN和全部其他可能導(dǎo)致慢性持續(xù)單核細(xì)胞增多的骨髓腫瘤外周血和骨髓涂片中的原始細(xì)胞計(jì)數(shù) <20%，排解全部其他可作為 證據(jù)的組織病理學(xué)、形態(tài)學(xué)、分子和細(xì)胞遺傳學(xué)特征B.形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)骨髓涂片中以下任意一系至少 10%的細(xì)胞有發(fā)育特別：紅系、粒系和巨核細(xì)胞系C.關(guān)心標(biāo)準(zhǔn)〔適用于符合 A但不符合B的患者，以及其他表現(xiàn)出 CMML典型臨床特征的患者，如脾腫大〕通過常規(guī)核型分析或 FISH覺察典型的染色體特別 a骨髓活檢切片的組織學(xué)和/或免疫組織化學(xué)特別覺察支持 CMML的診斷b流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)骨髓和外周血細(xì)胞的特別免疫表型，說明單核和其他髓注：a適用于符合A但不符合B的患者，以及其他表現(xiàn)出 注：a適用于符合A但不符合B的患者，以及其他表現(xiàn)出 CMML典型臨床特征的患者，如脾腫大； 臨床特征的患者，如脾腫大； bCMML常見細(xì)胞遺傳學(xué)特別見表 2；c利用利用MO1 單核細(xì)胞>94%的臨界值，識(shí)別CMML 病例的敏感性>90%，特異性>95%，MO3單核細(xì)胞削減甚至與循環(huán)的MO1細(xì)胞增多具有同等診斷價(jià)值；e在CMML中常檢出的突變基因包括TET2TET2SRSF2、ASXL1和SETBP1，最低等位基因負(fù)荷≥10助標(biāo)準(zhǔn)寡單核細(xì)胞〔oligomonocytic〕CMML〔O-CMML〕：O-CMML是近確定的一個(gè)CMML特別亞型，其最低診斷標(biāo)準(zhǔn)除外周血單核細(xì)胞確定值為〔0.5～0.9〕×109/L外，其他診斷條件同典型CMML最低診斷標(biāo)準(zhǔn)〔表4〕。．可能進(jìn)展為CMML的前驅(qū)疾病〔Potentialpre-phasesofCMML〕：CMML診斷確實(shí)立需排解可能進(jìn)展為CMML的前驅(qū)疾病，包括意義未明的特發(fā)性單核細(xì)胞增多癥〔IMUS和意義未定的克隆性單核細(xì)胞增多癥〔CMUS〕〔表5〕。表5可能進(jìn)展為CMML的前驅(qū)疾病與典型CMML的主要特征特征單核細(xì)胞確定增多〔≥0.5109/L〕單核細(xì)胞顯著增多〔≥1×109/L〕單核細(xì)胞相對(duì)增多〔≥10

IMUS CMUS O-CMML CMML+++++/-+/--+++++胞〕胞〕發(fā)育特別a血細(xì)胞計(jì)數(shù)削減b骨髓原始細(xì)胞比例免疫表型特別細(xì)胞遺傳學(xué)特別〔≥1個(gè)〕分子學(xué)特別d--++--+/-+/-<5%<5%<20%<20%--++++-c-c++++-+d++++CMML：慢性粒CMML：慢性粒-單核細(xì)胞白血??；IMUS：意義未明的特發(fā)性單核細(xì)胞增多癥；CMUS：意義未定的克隆性單核細(xì)胞增多癥；O-CMMLO-CMML：寡單核細(xì)胞CMMLa在一個(gè)特定的系別〔紅系、粒系或巨核細(xì)胞系〕中，發(fā)育特別細(xì)胞至少有10b巨核細(xì)胞系〕中，發(fā)育特別細(xì)胞至少有10b持續(xù)性〔至少4個(gè)月〕血細(xì)胞削減；c在一局部病例中，承受熒光原位雜交可以覺察小克??；d指檢測(cè)到一個(gè)潛質(zhì)未定的克隆性造血〔CHIP〕樣突變，尚未取得共識(shí)的問題是假設(shè)覺察多個(gè)CHIP樣突變時(shí)，最終診斷是否應(yīng)改診為O-CMMLO-CMML4．分型診斷標(biāo)準(zhǔn)：〔1〕FAB協(xié)作組分型標(biāo)準(zhǔn)：WBC<13×109/L為發(fā)育特別型 CMML〔MD-CMML〕，WBC13×109/L為增殖型CMML〔MP-CMML〕。〔2〕WHO〔2023〕分型標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)外周血和骨髓原始細(xì)胞比例進(jìn)一步分為以下3型：①原始細(xì)胞外周血中<2〔或〕骨髓中<5診斷為CMML-02%～4〔或骨髓中5%～9%者，診斷為CMML-1；③原始細(xì)胞外周血中5%～1910～19〔或〕有Auer小體，診斷為CMML-25．鑒別診斷：反響性單核細(xì)胞增多癥：亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、結(jié)核病、瘧疾感染、EB醇治療、GM-CSF治療、副腫瘤〔T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金病、實(shí)體瘤〕、慢性和急性自身免疫性疾病、結(jié)節(jié)病和慢性肝炎合并肝硬化時(shí)，可以消滅反響性單核細(xì)胞增多癥，應(yīng)認(rèn)真詢問病史，必要時(shí)進(jìn)展相關(guān)試驗(yàn)室檢查以除外這些可導(dǎo)致反響性單核細(xì)胞增多的可能緣由和疾病。伴單核細(xì)胞增多的克隆性血液系統(tǒng)疾病： 可伴單核細(xì)胞增多的克隆性血液系統(tǒng)疾病包括 MDS伴單核細(xì)胞增多、單核細(xì)胞AMLMPN伴單核細(xì)胞增多、GATA2缺陷伴單核細(xì)胞增多、幼年型粒單細(xì)胞白血病〔JMML〕和組織細(xì)胞增多癥等。三、預(yù)后推斷標(biāo)準(zhǔn)患者在確診和分型診斷后應(yīng)進(jìn)展預(yù)后危度分組，假設(shè)患者基因突變結(jié)M.D.安德森預(yù)后積分〔MDAPS〔或〕CMML特異性預(yù)后積分系統(tǒng)〔CPSS進(jìn)展危度分組，假設(shè)基因突變結(jié)果可得，建議承受CMML臨床/分子預(yù)后積分系統(tǒng)〔CPSS-mol〕和〔或〕梅奧分子模型〔theMayoMolecularModelMMM〕進(jìn)展危度分組。MDAPS：HGB<120 g/L、淋巴細(xì)胞確定計(jì)數(shù)>2.5×109/L、外周血不成熟髓系細(xì)胞〔IMCS〕>0%和骨髓原始細(xì)胞比例≥10%這4個(gè)參數(shù)各賦1分。依據(jù)積分將患者分為 4組：低?！?～1分〕、中危1〔2分〕、中危2〔3分〕和高?！?分〕。CPSS：預(yù)后參數(shù)和各參數(shù)賦分見表 6。依據(jù)總積分將患者分為 4組：低?！?分〕、中危1〔1分〕、中危2〔2～3分〕和高?！?～5分〕。表6慢性粒-單核細(xì)胞白血病〔CMML〕特異性預(yù)后積分系統(tǒng)〔CPSS〕預(yù)后參數(shù)積分WHO分型0CMML-11CMML-22-FAB分型MD-CMMLMP-CMML-CMML特定的細(xì)胞遺傳學(xué)低危中危高危a細(xì)胞遺傳學(xué)危度分層：+8、-7/7q-或簡(jiǎn)單核型為高危組，正常危度分層a紅細(xì)胞輸注依靠否是-核型或危度分層a紅細(xì)胞輸注依靠否是-CPSS-mol：依據(jù)染色體核型特別及是否有ASXL1、NRASRUNX1和SETBP1突變的賦分〔表7〕的累計(jì)積分，將遺傳學(xué)預(yù)后分為低危〔0分〕、中危〔1分〔2分〔≥3分等4包括細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分組〔低危0分，中危11分，中危22分，高3分〔<5%0分，≥5%1分〔<13×109/L0分，≥13×109/L1分〕和紅細(xì)胞輸注依靠〔否0分，是1分〕等4個(gè)預(yù)后參數(shù)，依累計(jì)積分，將患者分為低危〔0分〕、中危1〔1分〕、中危2〔2～3分〕和高危〔≥4分〕4個(gè)預(yù)后危度分組。表7慢性粒-單核細(xì)胞白血病遺傳學(xué)預(yù)后參數(shù)積分積分遺傳學(xué)預(yù)后參數(shù)0 1 2CPSS 細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分低危 中危 高危組aNRAS

RUNX1RUNX1野生型突變型SETBP1野生型突變型注：注：aCPSS細(xì)胞遺傳學(xué)危度分組：+8、-7/7q-或簡(jiǎn)單核型為高危組，正常核型或正常核型或-Y為低危組，除外高危和低危的全部染色體特別歸為中危組MMM：MMM包括5個(gè)預(yù)后參數(shù)：?jiǎn)魏思?xì)胞確定計(jì)數(shù)>10109/L〔2分〕，外周血有IMCS〔2分〕，血紅蛋白<100g/L〔2分〕，ASXL1突變〔1.5分〕和血小板計(jì)數(shù)<100109/L〔1.5分〕。依據(jù)累計(jì)積分，分為低危〔0分〕、中危1〔2分〕、中危2〔2.5～4.5分〕和高?！病?分〕四、治療依據(jù)患者的年齡、一般狀況、合并疾病、脆弱性、疾病危度分組〔較低危組，包括各種預(yù)后危度分組中的低危和中危 1組；較高危組，包括各種預(yù)后危度分組中的中危 2和高危組〕，以及現(xiàn)今可供選擇治療方案的近期和遠(yuǎn)期療效和不良反響等多方面因素，綜合制定患者的治療策略。支持治療：由于大局部CMML患者為老年人，患者常合并有其他疾病，此外，一些猛烈治療方案常因嚴(yán)峻治療不良反響或患者一般狀況差而不能進(jìn)行，因此，大局部患者需加強(qiáng)支持治療以改善病癥及削減合并癥。貧EPO〔特別對(duì)于血清EPO<500mIU/ml者，EPO用量以每周40000～60000單位為宜〕，以保持較好的生活質(zhì)量。PLT<10×109/L時(shí)，進(jìn)展預(yù)防性血小板輸注。存在反復(fù)感染的中性粒細(xì)胞缺乏，可預(yù)防性應(yīng)用抗生素。G-CSF或GM-CSF，因有可能引起單核細(xì)胞增多，而不予推舉使用。沒有病癥和不良預(yù)后因素的 CMML-0或CMML-1患者，推舉加強(qiáng)心理支持的前提下實(shí)行定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、病癥和體征，觀看和等待的治療策略。細(xì)胞毒藥物：對(duì)于白細(xì)胞增高〔WBC>13×109/L〕且沒有嚴(yán)峻血細(xì)胞削減和原始細(xì)胞比例增高的患者可承受羥基脲進(jìn)展降細(xì)胞治療。羥基脲 20～60mg·kg-1·d-1，口服，依據(jù)血常規(guī)調(diào)整劑量。去甲基化藥物：去甲基化藥物阿扎胞苷和地西他濱首先被 FDA批準(zhǔn)用于MDS治療，取得了明顯療效。近年來，在CMML患者中應(yīng)用該類藥物亦取得了較好療效。那些有嚴(yán)峻血細(xì)胞削減且原始細(xì)胞 >5%的患者，如不適合選擇造血干細(xì)胞移植〔HSCT〕，可選擇阿扎胞苷或地西他濱治療。阿扎胞苷75mg·m-2·d-1，第1～7天，皮下注射，每 28d重復(fù)1次，6個(gè)療程后