《抗抑郁藥物的研究進(jìn)展綜述》8200字

抗抑郁藥物的研究進(jìn)展綜述目錄TOC\o"1-2"\h\u32717抗抑郁藥物的研究進(jìn)展 215577緒論 2218371抑郁癥臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制 3166652抗抑郁藥物分類(lèi) 4129102.1單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)藥物 49442.2速效抗抑郁藥物 755892.3聯(lián)合用藥 8114142.4其他治療藥物 992053結(jié)論 10參考文獻(xiàn) 1124929附錄 12抗抑郁藥物的研究進(jìn)展摘要：抑郁癥的主要特征是情緒抑郁，這是一種情緒精神障礙，其癥狀包括食欲下降、測(cè)量值下降和疲勞，這可能對(duì)患者的工作能力和生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，并可能危及重癥患者的生命。對(duì)抑郁癥的藥物進(jìn)行研究具有重要臨床意義，其不僅可降低患者病情程度和風(fēng)險(xiǎn)事件如自殺、自傷等的發(fā)生概率，還可為臨床選擇相應(yīng)的治療手段和防范措施提供依據(jù)。因此本文簡(jiǎn)單介紹了抑郁癥臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制，對(duì)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)藥物、速效抗抑郁藥物、聯(lián)合用藥及其他用藥進(jìn)行了深入探討，將有利于抗抑郁藥物的研究發(fā)展，為更多的抑郁癥患者提供更好的藥物治療方式。關(guān)鍵詞：抑郁癥；藥物；5-羥色胺；多巴胺；去甲腎上腺素緒論抑郁癥也稱(chēng)為抑郁障礙，是最主要的抑郁障礙類(lèi)型之一，具有顯著和持續(xù)的情緒下降和興趣下降。流行病學(xué)研究表明，我國(guó)抑郁癥發(fā)病率達(dá)到3.3%，自殺死亡率約為15%至25%，這是一種威脅人類(lèi)健康的重要疾病[1]。國(guó)際疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)第10版（ICD-10）為目前我國(guó)精神科臨床工作中使用最為頻繁的診斷系統(tǒng)之一，可作為區(qū)分抑郁發(fā)作和復(fù)發(fā)性抑郁障礙輕度、中度和重度的判定標(biāo)準(zhǔn)[2]。據(jù)報(bào)道顯示，抑郁癥的發(fā)病率是世界上最高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，隨著當(dāng)今人類(lèi)生活方式的改變，抑郁癥的發(fā)病率繼續(xù)上升。抑郁癥的臨床癥狀常伴有食欲、睡眠、便秘、體重、疼痛等軀體癥狀的改變，以及食欲下降、興趣減退、情緒抑郁等癥狀，其中軀體疼痛最為常見(jiàn)，包括腹痛、胃疼、全身肌肉疼痛、排尿疼痛等，持續(xù)影響患者的生活質(zhì)量[3-4]。目前國(guó)內(nèi)治療抑郁癥主要有藥物、心理和物理等方式，其中藥物治療應(yīng)用最為廣泛，但在藥物治療過(guò)程中，患者往往會(huì)因各種不良反應(yīng)而漏服、少服甚至不服藥物，導(dǎo)致治療效果不理想[5]。因此，使用抗抑郁藥物治療時(shí)，選擇治愈效果好、見(jiàn)效快的藥物高效、迅速緩解患者臨床癥狀尤為重要[6]。因此本文對(duì)抗抑郁藥物進(jìn)行分析總結(jié)，旨在為今后抗抑郁藥物的研究提供依據(jù)。1抑郁癥臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制抑郁癥會(huì)因?yàn)橹T多因素導(dǎo)致心境出現(xiàn)異常，屬于心境障礙綜合征的一種，其主要癥狀是精神運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，如情緒抑郁、思維延遲和興趣下降以及活動(dòng)能力下降。臨床癥狀包括注意力不集中或思維不良失眠、食欲不振；以上癥狀持續(xù)在2個(gè)星期以上診斷為抑郁癥的可能性就更大。而目前關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制主要有以下幾種：①炎癥反應(yīng)：有研究發(fā)現(xiàn)重癥抑郁癥患者血漿中陽(yáng)性急性期蛋白與陰性急性期蛋白比例出現(xiàn)明顯失調(diào)，而這兩種蛋白的異常表達(dá)常被看作是機(jī)體處于炎癥狀態(tài)的重要征兆，因而推測(cè)抑郁癥的發(fā)生可能與機(jī)體的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。炎癥因子與大腦5-HT系統(tǒng)密切相關(guān)，當(dāng)炎癥因子通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入下丘腦、海馬和前額皮質(zhì)等腦區(qū)后，可以明顯加強(qiáng)這些區(qū)域中5-HT和多巴胺(DA)神經(jīng)元的活性，進(jìn)而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取作用增強(qiáng)，于此同時(shí)炎癥因子還可以降低與5-HT合成密切相關(guān)的色氨酸前體，從而降低神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，最終引起抑郁的發(fā)生。此外炎癥因子的過(guò)度表達(dá)會(huì)增加下丘腦調(diào)控激素的分泌，進(jìn)而引起下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的過(guò)度激活，加重抑郁樣行為，故可以充分說(shuō)明機(jī)體內(nèi)炎癥情況與抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展有著緊密的關(guān)系，可把控制炎癥水平作為治療抑郁癥的一種研究方向[7]。②單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)：多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)顯示單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT和DA濃度的降低是誘導(dǎo)抑郁癥發(fā)生的主要原因之一。抑郁癥患者色氨酸分解速率加快抑制色氨酸向5-HT途徑的代謝，降低了突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的濃度，由此加速了抑郁的發(fā)生。此外有研究顯示抑郁癥患者多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)濃度明顯高于普通人，而體內(nèi)高濃度的DAT能使突觸末梢DA的回收率上升，進(jìn)而表現(xiàn)為突觸間隙DA的水平降低，最終誘發(fā)體內(nèi)抑郁癥的產(chǎn)生[8]。③多種因素綜合作用：對(duì)許多抑郁癥患者血清檢測(cè)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析表明，單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量水平降低，細(xì)胞因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)水平也發(fā)生了合理的變化，抑郁癥可能是多種原因相互作用和相互作用的結(jié)果，如HPA功能障礙和單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的細(xì)胞反應(yīng)[9]。2抗抑郁藥物分類(lèi)2.1單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)藥物自神經(jīng)生理學(xué)發(fā)展以來(lái)，單胺藥物系統(tǒng)一直是抗抑郁藥物發(fā)展的主流。單胺神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)始于大腦的核心，傳遞到大腦外圍、額葉和海馬，與其他神經(jīng)遞質(zhì)途徑形成復(fù)雜的神經(jīng)化學(xué)網(wǎng)絡(luò)，并影響抑郁癥的發(fā)展。越來(lái)越多的研究和報(bào)道指出，抑郁癥的發(fā)病因素可能與到大腦缺陷有著緊密的聯(lián)系，而5-HT、NE和DA參與大腦行為、情緒的調(diào)動(dòng)，故調(diào)節(jié)大腦突觸中的單胺神經(jīng)遞質(zhì)濃度可以緩解癥狀和治愈抑郁癥[10]。2.1.1三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥開(kāi)始于20世紀(jì)50年代，其核心結(jié)構(gòu)包括在含有7種元素的復(fù)雜環(huán)的兩側(cè)逐一相連的苯環(huán)。其抗抑郁作用主要表現(xiàn)為：抑制腎上腺素和腎上腺素5-HT通過(guò)預(yù)合成膜的再補(bǔ)給，提高突觸間隔內(nèi)的有效腎上腺素和5-HT水平，以及延長(zhǎng)腎上腺素和5-HT對(duì)相應(yīng)受體作用的時(shí)間[11]。其中，阿米替林對(duì)抑郁癥伴失眠患者有治療作用，丙咪嗪對(duì)內(nèi)源性抑郁癥、更年期抑郁癥患者較為理想，對(duì)精神疾病抑郁癥狀療效較差氯丙嗪是強(qiáng)迫治療的首選藥物，同時(shí)也是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療過(guò)度性強(qiáng)迫的藥物之一，多塞平對(duì)各種焦慮抑郁狀態(tài)均有效。三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物具有許多副作用，因?yàn)樗鼈儗?duì)抗M-膽堿受體，引起類(lèi)似阿托品的副作用，并且α-腎上腺素能受體和組胺受體之間也有一定程度的拮抗作用。這些作用通常會(huì)帶來(lái)負(fù)面影響，如口干眼濁、胃腸不適、排便障礙、肝腎功能異常等，所有這些副作用都與血液水平有關(guān)，出現(xiàn)在治療范圍內(nèi)，且存在顯著的個(gè)體差異。還有，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥具有恒定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心血管毒性，但后者引起心律失常主要是由于α受體的阻斷和血壓降低，與奎尼丁一樣，在心肌內(nèi)有直接的語(yǔ)調(diào)，主要臨床癥狀為直立性低血壓、心動(dòng)過(guò)速、傳導(dǎo)阻滯、心律失常和心臟驟停。對(duì)前列腺肥大、青光眼和腸麻痹患者有效，因?yàn)槠湟子谀蜾罅?、眼壓升高和易于麻痹性腸梗阻[12]。2.1.2單胺氧化酶抑制劑單胺氧化酶抑制劑是人們研究的第一種抑制行為藥物，包括非選擇性的單胺氧化酶抑制劑和a型單胺氧化酶抑制劑，前者主要影響單胺氧化酶(MAO)，抑制其活性，并進(jìn)一步增加系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)的含量，從而可獲得更佳的臨床治療效果。單胺氧化酶抑制劑的常用典型藥物主要有三種，分別為苯乙肼、.異卡波肼和反苯環(huán)丙胺，但因其具有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，在臨床上已經(jīng)較少使用。單胺氧化酶抑制劑則可以選擇性的抑制MAO，并且其抑制作用是可邀性的，因而毒副作用較小，不良反應(yīng)低，在臨床上被廣泛應(yīng)用，代表藥物主要有嗎氯貝胺、托洛沙酮等。但是這類(lèi)藥物與其他藥物合用時(shí)，會(huì)發(fā)生相互反應(yīng)，因此用藥時(shí)需謹(jǐn)慎，并且最新研究報(bào)道稱(chēng)嗎氯貝胺的過(guò)量使用會(huì)引起明顯的5-HT毒性[13]。2.1.3選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI)阻斷突觸前5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，瞬間提高突觸5-羥色胺水平，因其治療效果高效，受到了醫(yī)生和患者們的廣泛青睞。此類(lèi)藥物對(duì)NE作用不大，對(duì)DA恢復(fù)作用不大。典型的藥物帕羅西汀、氟伏沙明有輕微的抗膽堿作用，但與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物和單胺氧化酶抑制劑相比，副作用明顯減少。SSRI是一線的抗抑郁藥物，也是女性在懷孕期間最常使用的抗抑郁藥物，但胎兒在圍產(chǎn)期暴露于SSRI，在兒童時(shí)期易患上泛自閉障礙。由于抗抑郁藥物能在乳汁中少量分泌，必須考慮對(duì)新生兒的風(fēng)險(xiǎn)，服藥期間最好停止母乳喂養(yǎng)。如果需要哺乳，帕羅西汀和舍曲林對(duì)嬰兒是安全的[14]。然而，目前并不建議孕期抑郁癥患者使用舍曲林進(jìn)行治療。研究發(fā)現(xiàn)，男性抑郁癥患者和女性抑郁癥患者在懷孕之外使用舍曲林進(jìn)行治療，其治療效果很高。舍曲林促進(jìn)去甲腎上腺素的合成和釋放，不會(huì)引起帕金森綜合征，也不會(huì)增加泌乳水平，因此可以緩解患者的認(rèn)知和注意力障礙，尤其是對(duì)于中風(fēng)后有后遺癥和神經(jīng)衰弱等抑郁癥狀的患者，舍曲林可以有效緩解臨床癥狀，減少住院時(shí)間，它會(huì)引起頭暈等副作用，但兩者都很輕微。氟西汀最早在美國(guó)臨床應(yīng)用，是SSRIs的早期應(yīng)用，體內(nèi)反復(fù)攝入5-HT引起高級(jí)特異性，它不影響神經(jīng)受體的其他受體，藥物先進(jìn)安全，對(duì)抑郁癥患者治療效果良好，在防治嚴(yán)重恐懼癥和恐懼癥方面具有良好的治療效果。研究表明，氟西汀可以有效地改善患者的認(rèn)知障礙，緩解抑郁癥狀，進(jìn)一步減少焦慮引起的生理癥狀、抑郁癥狀，并改善恐懼和抑郁等消極情緒。出現(xiàn)在中風(fēng)病人身上。氟西汀引起胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐和副作用，如治療期間打噴嚏，但程度較輕[15]。2.1.4選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑除了消除5-HT的NE的再攝取，去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)的選擇性抑制劑也可以消除NE的再攝取。ISRS藥物比ISRS更容易受到嘔吐、失眠和口干等副作用的影響，在某些情況下更容易受到高血壓的影響。SNRI的代表性藥物有文法拉辛、左旋文法拉辛、度洛西汀及左旋米納普倫。左旋米納普倫與其他SNRI的機(jī)制略有不同，它對(duì)NE再攝取的抑制效果強(qiáng)于其他藥物,在缺少選擇性NE再攝取抑制劑的情況下，可用于治療不能耐受其他SNRI治療的背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）功能衰退的患者[16]。文拉法辛臨床應(yīng)用時(shí)間較短，不論用藥時(shí)間長(zhǎng)短，均可導(dǎo)致使用者出現(xiàn)不同程度的環(huán)磷酸腺苷(CAMP)合成量減少，進(jìn)而降低β受體釋放量，適用于抑郁癥及焦慮癥患者的治療。該藥的作用特點(diǎn)是口服吸收效果好，起效快，出現(xiàn)不同程度的出汗、全身不適、肢體擺動(dòng)、惡心、精神癥狀等副作用，還可能出現(xiàn)一些功能障礙，加重抑郁癥狀，有加重抑郁癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，這種藥物的副作用與劑量無(wú)關(guān)，但治療抗抑郁藥物的能力弱于度洛西汀。度洛西汀是一種在反復(fù)攝入鈉和5-羥色胺過(guò)程中產(chǎn)生強(qiáng)烈內(nèi)向性的藥物，可增加人體脊髓和腦組織中鈉和5-羥色胺的濃度，它的優(yōu)點(diǎn)是速度快，副作用低，抑郁癥狀有很強(qiáng)的治療效果，但有加重抑郁癥狀、增加自殺傾向、增加高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有心肌梗死或冠心病等抑郁癥狀的抑郁癥患者，盡可能不要使用[17]。2.1.5去甲腎上腺素能和5-羥色胺能特異性拮抗劑去甲腎上腺素能和5-羥色胺能特異性拮抗劑代表藥物是米氮平，可抑制α,腎上腺素能受體，促進(jìn)NE從神經(jīng)末端的釋放，使得5-HT、DA和NE在腦皮層積累。與SSRI和SNRI相比、去甲腎上腺素能和5-HT能特異性拮抗劑能將腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)水平提到更高，并且起效更快。米氮平能增加睡意，會(huì)導(dǎo)致白天嗜睡，另外對(duì)體重的增長(zhǎng)會(huì)有一定的影響，常于治療老年抑郁癥[18]。2.2速效抗抑郁藥物抑郁癥的神經(jīng)可塑性假說(shuō)認(rèn)為，疾病的發(fā)展被壓力破壞，破壞了參與情緒調(diào)節(jié)的通路的結(jié)構(gòu)和連接。抗抑郁藥需要修復(fù)突觸連接，增加突觸可塑性才能治愈抑郁癥。單胺系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)僅作為神經(jīng)通路的調(diào)節(jié)分子不能促進(jìn)突觸的形成，治療時(shí)間有延遲，但立即使用抗抑郁藥物可以產(chǎn)生快速持久的抗抑郁效果。即刻抗抑郁藥物的研究取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，其進(jìn)展過(guò)程從N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗劑氯胺酮，到NMDA受體的轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)劑GLYX-13和乙酰膽堿毒覃堿的拮抗劑肌鈣蛋白[19]。2.2.1N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑這類(lèi)藥物的代表氯胺酮一方面可抑制中間神經(jīng)元的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA）受體，解除對(duì)錐體細(xì)胞的抑制，從而提高嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人體中谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的含量；另一方面，氯胺酮激活了突觸前的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體，促進(jìn)BDNF的釋放和Akt/ERK信號(hào)通路的信號(hào)傳遞[20]。谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)含量的升高及AMPA受體的激活可快速地激活mTORC1信號(hào)通路，該通路的信號(hào)傳遞能促進(jìn)突觸的生成，恢復(fù)抑郁癥患者的突觸連接損傷，鞏固前額皮層（PFC)的功能，解除對(duì)杏仁核的抑制。對(duì)慢性壓力模型的嚙齒類(lèi)動(dòng)物注射了氯胺酮之后，PFC神經(jīng)元凋亡和快感喪失均得到了逆轉(zhuǎn)。大腦成像顯示氯胺酮增加了抑郁癥患者PFC與邊緣系統(tǒng)的連接。目前氯胺酮處于臨床試驗(yàn)階段，主要用于治療難治性抑郁癥(TRD)患者。但是氯胺酮會(huì)使患者出現(xiàn)幻覺(jué)及行為分離，并有成癮性，將在很大程度上限制其臨床應(yīng)用。氯胺酮的代謝物去甲基氯胺酮在小鼠體內(nèi)具有抗抑郁效果，并且沒(méi)有氯胺酮的不良反應(yīng)。但是該效果與對(duì)NMDA受體的拮抗無(wú)關(guān)，而與AMPA受體的持續(xù)激活有關(guān)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)對(duì)氯胺酮抑制NMDA受體的機(jī)制提出了挑戰(zhàn)[21]。2.2.2選擇性的含有NR2B亞基的NMDA受體拮抗劑CP101,606是非竟?fàn)幮缘腘MDA受體的拮抗劑，選擇性地拮抗含有NR2B亞基的NMDA受體，該受體的激活會(huì)誘導(dǎo)c-fos的表達(dá)，并引起皮層擴(kuò)散性抑制,導(dǎo)致病灶部位神經(jīng)元的損失。在短期皮質(zhì)壓縮的腦部缺血模型中，CP101,606可以快速恢復(fù)腦部的功能，并保護(hù)杏仁核、海馬區(qū)和丘腦區(qū)域免受缺血帶來(lái)的腦部損傷。目前該藥物在臨床實(shí)驗(yàn)階段，主要用于治療重度抑郁癥[22]。2.2.3NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)的部分激動(dòng)劑GLYX-13是NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)的部分激動(dòng)劑，具有增強(qiáng)認(rèn)知的效果。在大鼠的海馬切片中，GLYx-13特異性地增強(qiáng)了位于謝弗側(cè)枝CA1的含有NR2B亞基的NMDA受體信號(hào)通路的強(qiáng)度，同時(shí)也促進(jìn)了長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)﹐減弱了長(zhǎng)時(shí)程抑制，在動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中，GLYX-13可促進(jìn)依賴(lài)海馬區(qū)的行為學(xué)表現(xiàn)。GLYX-13發(fā)揮作用需要通過(guò)PI3KIAKT/mTOR信號(hào)通路的激活及下游的神經(jīng)肽VGF的生成。將GLYX-13直接注射進(jìn)內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC)能產(chǎn)生抗抑郁效果，說(shuō)明GLYX-13可能通過(guò)直接調(diào)節(jié)mPFC的NMDA受體的NR2B亞基，從而避免氯胺酮的不良反應(yīng)。GLYX-13目前在臨床實(shí)驗(yàn)階段，用于治療重度抑郁癥和強(qiáng)迫癥[23]。2.2.4乙酰膽堿－毒蕈堿受體拮抗劑與氯胺酮類(lèi)似，東莨若堿也能激活mTOR信號(hào)通路，增加突觸的數(shù)量，鞏固突觸的功能。東莨若堿對(duì)5種不同亞型的毒覃堿受體均有抑制作用，說(shuō)明毒覃堿受體可能是東莨若堿發(fā)揮抗抑郁作[24]。2.3聯(lián)合用藥在臨床試驗(yàn)中，大約40%的抑郁癥患者對(duì)任何抗抑郁藥的單一治療都沒(méi)有反應(yīng)，藥物治療對(duì)大約一半的抑郁癥患者沒(méi)有持久的抗抑郁效果。對(duì)于這樣的TRD患者，世界生物心理協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)推薦了幾種解決方案，包括兩種不同機(jī)制的抗抑郁藥物的組合。單胺氧化酶抑制劑與其他抗抑郁藥聯(lián)合使用，但為避免5-HT綜合征的發(fā)展，單胺氧化酶抑制劑不能與SSRI、SNRI、氯丙咪嗪聯(lián)合使用。將NaSSA類(lèi)藥物米氮平與SSRI藥物聯(lián)合使用，抑郁癥的緩解率是單獨(dú)用藥的兩倍，且有超過(guò)一半的患者在6個(gè)月的時(shí)間里抑郁癥沒(méi)有復(fù)發(fā)。在嘗試各種聯(lián)合用藥的組成的時(shí)候，不是不同機(jī)制的藥物聯(lián)合使用就能產(chǎn)生1+1>1的效果，如將DA的激動(dòng)劑普拉克索和SSRI類(lèi)藥物艾司西酞普蘭聯(lián)用，由于患者對(duì)聯(lián)用藥物的耐受性差，退出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單獨(dú)治療組。在治療方面，首先SSRI米氮平/米安色林，SSRI/SNRI+安非他酮為第二選擇[25]。與單純的抑郁癥相比，雙相情感障礙（BD)更難治療，雙相情感障礙是一種精神類(lèi)疾病，也屬于心境障礙的范疇之內(nèi)。該病以反復(fù)躁狂或抑郁發(fā)作為主要特征，其發(fā)病原因較為復(fù)雜，諸多相關(guān)因素參與發(fā)病過(guò)程，其中包括生物、心理和社會(huì)環(huán)境等，對(duì)患者的心理和日常生活造成了不利影響。大多數(shù)雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者都有一定程度的認(rèn)知功能受損，表現(xiàn)為記憶力減退和注意力下降。目前在臨床實(shí)踐中經(jīng)常使用藥物來(lái)快速改善患者的臨床癥狀，但單一藥物治療仍有少數(shù)患者無(wú)法獲得滿(mǎn)意的治療效果，雙相情感障礙躁狂發(fā)作的主要機(jī)制是中樞多巴胺能功能，基于5-HT功能減退的NE功能亢進(jìn)和腎上腺素a-1受體超敏反應(yīng)，而雙心境穩(wěn)定劑中的碳酸鋰治雙相情感障礙躁狂發(fā)作可促進(jìn)突觸前膜對(duì)NE的再攝取，增強(qiáng)MAO的活性，促進(jìn)神經(jīng)元中NE的降解或抑制NE的釋放以減少NE在突觸部位，然后雙相情感障礙躁狂發(fā)作，需要將鎮(zhèn)靜藥物與SSRI聯(lián)合使用以達(dá)到控制病情的目的。苯二氮革類(lèi)藥物起效快，但部分患者對(duì)其有成癮性，為防止藥物濫用，可用非典型的鎮(zhèn)靜藥物代替，比如FDA批準(zhǔn)的奧氮平與氟西汀的聯(lián)合用藥，但長(zhǎng)期使用會(huì)存在遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的不良反應(yīng)。由于SSRI會(huì)引起躁狂或者輕度躁狂的癥狀，因此對(duì)是否該使用抗抑郁藥物治療BD仍存在爭(zhēng)議。除此之外，還可以將抗抑郁藥物與其他的治療制劑，如甲狀腺激素、與心理治療、與非生物治療手段，如光療法等聯(lián)合使用。目前記載的最有效治療策略是將抗抑郁藥物與鋰、奎硫平、阿立哌唑聯(lián)合使用[26]。2.4其他治療藥物除了上述提到的治療方法外，還存在其他治療的靶點(diǎn)，包括神經(jīng)肽p和γ、甘丙肽促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和抗利尿激素等，它們均參與了單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的信號(hào)傳遞。另外，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、細(xì)胞因子、大麻素受體1的配體、褪黑素受體的激動(dòng)劑也值得深入研究。在這些靶點(diǎn)中，目前只有褪黑素受體的激動(dòng)劑阿戈美拉汀上市，但在治療效果和起效速度上遜于其它的抗抑郁藥物，并且存在著嚴(yán)重的肝毒性，需謹(jǐn)慎使用[27]。另外既往已有研究在文獻(xiàn)中指出植物類(lèi)抗抑郁藥對(duì)輕中度抑郁癥有較好的治療效果，同時(shí)被發(fā)現(xiàn)能改善失眠和失眠，但具體的藥理機(jī)制尚不清楚[28]。3結(jié)論目前，臨床實(shí)踐中使用的抗抑郁藥物有各種缺點(diǎn)，包括治療效果差、影響時(shí)間長(zhǎng)和覆蓋各種類(lèi)型抑郁癥的抗抑郁藥物不足。與SSRI和SNRI相比，新藥需要以性能和有效性的速度取勝；另一方面，由于抑郁癥的異質(zhì)性，相同的抗抑郁藥物對(duì)不同患者的治療效果差別很大，導(dǎo)致了不同機(jī)構(gòu)、不同時(shí)間的臨床試驗(yàn)不能得出完全一致的結(jié)論。因此，有必要進(jìn)行聯(lián)合用藥和個(gè)體化用藥的深人研究。隨著對(duì)抑郁癥相關(guān)的靶點(diǎn)與配體作用的構(gòu)效關(guān)系研究的深入，特別是5-HT受體各個(gè)亞型以及多個(gè)與抑郁癥有關(guān)的信號(hào)通路的不斷研究與闡明，開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)、靶向性藥物有望得到療效更好的抗抑郁藥[29]。另一方面，針對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行藥學(xué)性質(zhì)優(yōu)化，可進(jìn)一步提高患者依從性，延長(zhǎng)藥物的市場(chǎng)壽命。目前已獲得長(zhǎng)效化合物，生物活性研究正在進(jìn)行中，此外，降低不良反應(yīng)、提高腦靶向性、多靶點(diǎn)拼合的化合物設(shè)、合成和生物活性研究也是未來(lái)抑郁癥患者藥物研究的方向。未來(lái)，抗抑郁藥物的研究方向應(yīng)該以單胺類(lèi)藥物為基礎(chǔ)進(jìn)行開(kāi)發(fā)，但對(duì)谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的研究為提高抗抑郁藥的治療效果提供了新的可能性。抑郁癥的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制及相關(guān)途徑的進(jìn)一步被細(xì)化，抗抑郁藥物的研發(fā)也會(huì)逐步完善，將有利于抑郁癥患者藥物治療研究進(jìn)展的推進(jìn)與實(shí)施[30]。參考文獻(xiàn)[1]Ian,M,Goodyer,etal.Serotonintransportergenotype,morningcortisolandsubsequentdepressioninadolescents[J].BritishJournalofPsychiatry,2018,195(01):39-45.[2]YangY,CuiY,SangK,etal.Ketamineblocksburstinginthelateralhabenulatorapidlyrelievedepression[J].Nature,2018,554(7692):317-322.[3]SlatteryDA,CryanJF.Modellingdepressioninanimals:attheinterfaceofrewardandstresspathways[J].Psychopharmacology,2017,234(9-10):1451-1465.[4]高之涵,金衛(wèi)東.抗抑郁藥物與抑郁癥HPA軸功能關(guān)系的研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2017,36(006):659-664.[5]苑杰,高靜,肖健,等.抗抑郁藥物的聯(lián)合用藥研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2017,14(27):40-43.[6]賈銣,邵巖飛,蔣文翔,等.抗抑郁藥蒲郁膠囊對(duì)雄性大鼠性功能的影響及其機(jī)制初探[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2020,36(2):282-288.[7]陸曉星,方剛,張海冬.抗抑郁藥對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2019,19(6):583-587.[8]曾端,于文娟,李華芳.腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及相關(guān)通路在抗抑郁藥中的研究進(jìn)展[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2017,27(5):347-350.[9]包玲,胡曉華,王宗琴,等.運(yùn)動(dòng)聯(lián)合抗抑郁藥物對(duì)大鼠海馬細(xì)胞和BDNF/pERK信號(hào)通路的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2018,28(20):14-19.[10]普露桐,朱師禹,彭格,等.新型抗抑郁藥物研究進(jìn)展[J].四川生理科學(xué)雜志,2019,41(2):54-57.[11]秦娟娟,張勇,梁艷.2012-2016年解放軍總醫(yī)院抗抑郁藥物應(yīng)用分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2017,38(8):802-806.[12]朱冉,張黎明,李云峰.快速起效抗抑郁藥物的潛在靶標(biāo)[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2017,31(12):1194-1200.[13]賈雨、劉子超、王美玉、徐莉英.以NMDAR為靶點(diǎn)的抗抑郁藥物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2020,160(8):56-62.[14]楊希成,李煒,邵黎明.新作用機(jī)制抗抑郁藥物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2018,28(3):237-244,256.[15]李云峰.基于多靶標(biāo)策略的快速起效抗抑郁新藥研發(fā)[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2018,32(09):66-67.[16]谷正松,李建其.5-HT再攝取抑制/5-HT受體亞型多重作用抗抑郁藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)