病毒性肝炎的抗病毒治療課件

病毒性肝炎的抗病毒治療

抗病毒治療是近10多年來國內(nèi)外治療慢性病毒性肝炎的研究熱點，抗病毒治療的目的是抑制乃至清除宿主體內(nèi)的肝炎病毒感染，促進肝臟損害的恢復(fù)，減少肝硬變及肝癌的發(fā)生。因此可改善生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，提高存活率。一、治療慢性HBV、HCV感染的難度不可低估（一）病毒因素（二）宿主因素（三）目前的治療水平二、抗肝炎病毒藥物

（一）干擾素（Interferon）

1.干擾素的種類:干擾素是一種糖蛋白，有α、β、γ三種干擾素，分別主要由白細胞、成纖維細胞和淋巴細胞產(chǎn)生。

2.干擾素的作用：（1）干擾素的抗病毒作用:干擾素有廣譜抗病毒作用。干擾素的抗病毒作用主要是與肝細胞膜上特異性的干擾素受體結(jié)合進入肝細胞內(nèi)阻斷病毒mRNA的信息傳遞，從而使病毒體內(nèi)核酸合成障礙，抑制病毒復(fù)制，IFN還能激活細胞內(nèi)的酶，降解、破壞mRNA，同時蛋白激酶能滅活核糖體合成所必需的酶，使蛋白合成減少，從而使病毒生長受到阻抑。

（2）干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用:干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用主要是通過使細胞膜上HLA表達增強，增強其他免疫殺傷細胞增強巨噬細胞的分化和增殖，提高巨噬細胞的吞噬功能和細胞毒活性，殺傷病毒感染細胞而清除病毒。4、劑量和療程：乙型肝炎：3.0-5.0Mu皮下或肌注，隔日1次或每周3次，療程6個月。丙型肝炎：3.0–5.0Mu皮下或肌注，隔日1次或每周3次，療程至少1年或更長時間。5、不良反應(yīng)：干擾素的毒副反應(yīng)與干擾素劑量有密切的關(guān)系，最常見的有：發(fā)熱流感樣癥候群胃腸道癥狀脫發(fā)神經(jīng)精神癥狀皮疹自身免疫的誘發(fā)間質(zhì)性肺炎對血象的影響肝功能損害腎功能6、影響α-IFN療效的因素（1）α-IFN治療方案，劑量、療程與療效相關(guān)。

（3）干擾素抗體的產(chǎn)生：中和性抗體和結(jié)合性抗體（4）不同類型的IFN(5)病毒因素：①病毒變異②病毒血癥水平選擇適合干擾素治療的病例，使用適當劑量及療程，是提高干擾素療效主要因素之一。（二）核苷類似物近年來開發(fā)了多種核苷類藥物，對HBV有明顯抑制作用（見表）拉米夫定(Lamivudine)泛昔洛韋(Famciclovir)洛布卡韋(Lobucavir)阿地福韋(AdefovirDipivoxil)FTC（二脫氧氟硫代胸嘧啶）FMAU（氟甲阿糖尿嘧啶）FDDC（氟二脫氧胞嘧啶）BMS200475（環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷）恩替卡韋左旋胸腺嘧啶（LDT）④經(jīng)過長期治療后，病毒可出現(xiàn)變異或耐受性。⑤需要長期用藥，因短期應(yīng)用只有暫時效果。⑥如與其它不同作用靶點的藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高療效，降低耐藥性的發(fā)生。嘌呤類核苷和嘧啶類核苷藥物主要是抗DNA病毒，其共同的抗病毒作用機理是DNA病毒具有胸苷激酶（ThymidineKinase,TK）使嘌呤類核苷和嘧啶類核苷磷酸化，成為三磷酸鹽，可以抑制病毒的DNA多聚酶而阻止病毒復(fù)制。同時，核苷三磷酸鹽對病毒DNA多聚酶有選擇性抑制作用，而對宿主細胞的DNA多聚酶很少或不產(chǎn)生抑制作用。 1、拉米夫啶（lamivudine3TC）是一種二脫氧胞嘧啶核苷。在人體內(nèi)通過磷酸化成為三磷酸核苷類似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，并與核苷酸競爭性摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。拉米呋啶副作用輕微，常見的不良反應(yīng)有疲倦、頭昏、頭痛、肌痛、皮疹、惡心、腹瀉、肝區(qū)不適或上腹不適，一般不用停藥可自行緩解，對骨髓無抑制，因此，病人長期服用仍有良好的耐受性和安全性。2、泛昔洛韋（Famcielovir）是噴昔洛韋（Pencielovir）的前體，化學(xué)名是9-（4-2酰氧-3-乙酰氧甲基-丁-1基）2-氨苓嘌呤，口服后轉(zhuǎn)化為噴昔洛韋，后者在細胞酶或病毒胸苷激酶的作用下磷酸化，形成三磷酸噴昔洛韋競爭性抑制病毒DNA多聚酶和干擾病毒逆轉(zhuǎn)錄過程，阻礙病毒DNA合成和轉(zhuǎn)錄，并使未成熟DNA鏈合成中斷，而起抗病毒作用，劑量250-500mgTid，目前療程為４個月，副作用有頭痛、惡心、腹瀉等，但均較輕，不影響繼續(xù)服藥。 3、阿地福韋（adefovir）：為嘌呤類核苷類似物，阿地福韋雙酯為阿地福韋前體藥，口服后可在體內(nèi)迅速水解為阿地福韋，不須要磷酸化即有抗病毒作用，能抑制HBVDNA多聚酶的活性，并能摻入病毒的DNA中，終止病毒DNA鏈的延長，抑制病毒的復(fù)制。推薦劑量10mg/d,療程12周，不良反應(yīng)輕。5、病毒唑（Ribavirin）病毒唑經(jīng)細胞內(nèi)激酶磷酸化后，可以抑制RNA多聚酶活性，亦可抑制RNA和DNA病毒的復(fù)制起關(guān)鍵作用的5’端帽狀結(jié)構(gòu)的形成。而病毒唑磷酸化后，可以成為肌苷單磷酸（1mp）脫氫酶的抑制劑，阻斷鳥苷酸的合成，產(chǎn)生抑制病毒的作用。副作用主要為胃腸道癥狀，血清膽紅素升高，貧血等。動物試驗可致畸，孕婦應(yīng)慎用。（三）化學(xué)藥物磷甲酸（Foscarnet.PFA）主要通過抑制病毒的ＤNＡ多聚酶和ＲＮＡ多聚酶及逆轉(zhuǎn)錄酶活性而發(fā)揮抗病毒作用。副作用較少，少數(shù)患者可出現(xiàn)肌酐升高，貧血和注射部位靜脈炎等。（五）基因治療基因治療就是以基因轉(zhuǎn)移方法將一種基因?qū)氲襟w內(nèi)，其轉(zhuǎn)錄或翻譯產(chǎn)物發(fā)揮治療作用的一種治療方法。

DNA疫苗可以誘導(dǎo)特異性細胞免疫及體液免疫，在HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，可以克服免疫耐受，激發(fā)特異性免疫應(yīng)答及清除病毒感染，可能為有希望的治療性疫苗。

當前主要疑慮為DNA可能和宿主基因整合，但這種機率較小，此外DNA疫苗中含有較強的哺乳動物細胞的啟動子，有可能啟動某些不利的基因，這種機率低于10-12-10-19。三免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑可以提高人體的免疫功能，可以識別和破壞病毒感染的靶細胞，清除病毒，因此在抗病毒過程中應(yīng)用有效的免疫調(diào)節(jié)劑是必要的。免疫調(diào)節(jié)劑有特異性和非特異性兩種。免疫調(diào)節(jié)劑的治療目前還存在不少問題：①人體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和功能呈網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)象，十分錯綜復(fù)雜。②肝炎的免疫調(diào)節(jié)和免疫耐受機制至今尚未完全闡明③目前免疫檢測方法尚不完善，還不能反映人體確切的免疫狀態(tài)和功能。④免疫調(diào)節(jié)劑在人體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)的機制還很不清楚。四病毒性肝炎抗病毒治療存在的問題1、肝炎病毒為細胞內(nèi)寄生和復(fù)制，抗病毒藥物在細胞內(nèi)不易達到有效濃度。2、乙肝病毒在復(fù)制過程中，以CCCDNA作為復(fù)制的原始模板，而目前藥物尚不能徹底清除CCCDNA。3、肝炎病毒如HBV、HCV均易發(fā)生變異。4、肝炎患者常對HBV產(chǎn)生免疫耐受和免疫功能低下。5、HBVDNA可與宿主細胞染色體DNA整合，整合后的HBVDNA不易被抗病毒藥清除。五、如何提高抗病毒療效（一）選擇最佳時期進行抗病毒治療：目前認為患者有肝炎活動，治療前血清HBVDNA或HCVRNA水平較低，HCV基因型，無肝硬變或脂肪肝，血清ALTく正常值10倍，年齡小于40歲等等，是抗病毒治療較好的時期。（二