風(fēng)濕免疫性疾病簡介及部分治療藥物新進(jìn)展-仁濟(jì)學(xué)習(xí)班0904課件

風(fēng)濕免疫性疾病

簡介及部分治療藥物新進(jìn)展

朗生醫(yī)藥醫(yī)學(xué)部-2009-仁濟(jì)講課目錄第一部分：風(fēng)濕病簡介及用藥第二部分：來氟米特、帕夫林在風(fēng)濕病中的應(yīng)用第一部分：風(fēng)濕病什么是風(fēng)濕病風(fēng)濕病特點(diǎn)及診斷風(fēng)濕病治療原則風(fēng)濕病治療藥物

結(jié)締組織廣泛分布，包括真皮層、血管、淋巴管、骨和血液等，遍及全身，所以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡的病變累及的范圍很廣，出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)也是多種多樣的。目前人們發(fā)現(xiàn)，這類疾病還可侵犯肌肉組織、神經(jīng)組織等，已超出了結(jié)締組織的范圍所以結(jié)締組織病這一詞現(xiàn)在已改稱為風(fēng)濕病。風(fēng)濕病命名免疫紊亂環(huán)境因素遺傳因素風(fēng)濕免疫性病疾病風(fēng)濕病病因

主要疾病名稱彌漫性結(jié)締組織病 SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM、血管炎脊柱關(guān)節(jié)病 AS、Reiter綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎癥 腸病關(guān)節(jié)炎退行性變 OA晶體性 痛風(fēng)、假性痛風(fēng)感染因子相關(guān)性 反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱其它 纖維肌痛、周期性風(fēng)濕、骨質(zhì)疏松癥等風(fēng)濕性疾病的范疇和分類關(guān)節(jié) RA AS OA痛風(fēng) SLE起病 緩 緩 緩 急驟 不定首發(fā) PIP、MCP

膝、髖膝、腰、大拇趾手關(guān)節(jié)或 腕 踝 DIP 其它部位痛性質(zhì)持續(xù)性 休息后活動后痛劇烈不定 休息后加重加重加重夜間重腫性質(zhì)軟組織軟組織骨性肥大紅、腫少數(shù) 為主為主熱畸形 常見影響功能多見于髖小部分少見偶見 演變 對稱性多關(guān)節(jié)炎 負(fù)重關(guān)節(jié)反復(fù)發(fā)作 下肢大關(guān)節(jié)炎癥狀明顯單關(guān)節(jié)炎脊柱炎/罕見必有腰椎增生 無 無骶髂關(guān)節(jié)炎功能受限唇樣變

不同CTD關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)特點(diǎn)不同CTD腎病變的特點(diǎn)腎小球 腎小管腎小動脈 腎動脈藥物性或淀粉樣變SLE pSS SSc 大動脈炎 RAWegener SLE PAN PAN pSS顯微鏡下 白塞病 ASPAN過敏性紫癜風(fēng)濕免疫性疾病特點(diǎn)5DDiscomfort痛苦Disability殘疾Drugtoxicity藥物中毒

Death死亡Dollarlost經(jīng)濟(jì)損失自身抗體在風(fēng)濕病學(xué)中的意義一、自身抗體的定義：以自身組織成分為靶抗原而出現(xiàn)的相應(yīng)抗體。二、自身抗體的意義：是自身免疫病的標(biāo)記有助于彌漫性結(jié)締組織?。–TD）的診斷和鑒別診斷判斷疾病的活動性預(yù)測疾病的預(yù)后1、抗核抗體①IFANA(間接免疫熒光抗核抗體檢測)：篩選試驗(yàn)②對流免疫電泳（CIE）：特異性檢測抗Sm,RNP,SSA,SSB抗體③免疫印跡方法（IBT）：特異性檢測七種標(biāo)記性抗體，抗Sm,RNP,SSA,SSB,scl-70,Jo-1,抗核糖體抗體④放射免疫法檢測抗ds-DNA(farrassay)自身抗體是針對IgGFc端上抗原決定簇的特異性抗體；目前臨床上檢測RF常用的是乳膠凝集試驗(yàn),約80%的成人RA中可檢出IgM型RF。RF陽性可見于SLE，SS，以及其他非風(fēng)濕性疾病如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎或正常人5%等。

RF雖無特異性，但是在RA中，高滴度的RF往往伴有更嚴(yán)重的活動性關(guān)節(jié)病變，皮下結(jié)節(jié)，更多的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。2.類風(fēng)濕因子(RF)

4、抗磷脂抗體ELISA方法檢測抗心磷脂抗體;目前臨床應(yīng)用的包括：抗心脂抗體、狼瘡抗凝物、假陽性梅毒反應(yīng)等;與血小板減少、狼瘡腦病、血管栓塞、習(xí)慣性自發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)。特異性較強(qiáng)的自身抗體

有助于CTD的診斷和鑒別診斷抗Sm 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）抗Scl-70 系統(tǒng)性硬化癥抗SSA/SSB 干燥綜合征抗CCP 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（聚角蛋白微絲蛋白）抗體滴度的高低有助判斷疾病活動性抗雙鏈DNA SLEcANCA Wegener肉芽腫aCL SLE、磷脂抗體綜合征RF 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

一定程度上反應(yīng)關(guān)節(jié)滑膜炎癥及導(dǎo)致炎癥性反應(yīng)的可能,原因如尿酸鹽結(jié)晶、焦磷酸鹽結(jié)晶和細(xì)菌的存在。非炎性關(guān)節(jié)液：WBC<2000×106/L,NB不高；炎性關(guān)節(jié)液：WBC>=20000×106/L,NB占70%；化膿性關(guān)節(jié)液不僅外觀呈濃性且WBC更高。細(xì)菌培養(yǎng)（＋）－化膿性關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)滑液檢查補(bǔ)體測定血清總補(bǔ)體CH50、C3、C4有助于對和血管炎的診斷、活性和治療后療效反應(yīng)的判定。在SLE時CH50的降低往往伴有C3、C4的低下。除SLE外其他CTD出現(xiàn)補(bǔ)體水平降低者少見。X線檢查：有助于各種關(guān)節(jié)炎的診斷、鑒別診斷、疾病嚴(yán)重性分期、藥物療效的判斷等。CT：多用與骶髂關(guān)節(jié)炎的檢查，以除外早期強(qiáng)直性脊柱炎；MRI：對腦病、脊髓炎、骨壞死、軟組織膿腫、肌炎急性期的診斷有幫助。血管造影：對疑有血管炎者有幫助，影像學(xué)檢查治療目的：控制和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞、功能喪失，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量（2002年ACR治療指南）治療原則：早期診斷、早期治療、規(guī)范治療、長程治療（早期、規(guī)范、長程）同時要堅(jiān)持個體化方案藥物選擇原則：安全、有效、經(jīng)濟(jì)、簡便［1］類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南(草案)-中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2003,7(4):250-254三、風(fēng)濕免疫性疾病治療風(fēng)濕免疫性疾病治療用藥NSAIDs激素DMARDs植物藥免疫生物制劑治療目的：1、改善癥狀－－對癥處理

2、改善病情－－延緩病情機(jī)制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛｛抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的NSAIDs環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1體質(zhì)酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細(xì)胞分化等正常生理功能COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強(qiáng)）時，局部PG升高而導(dǎo)致：急性炎癥：血管改變，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細(xì)胞增殖特異性COX-1抑制劑：定義：臨床觀察不到COX-2抑制效果的藥物目前僅有小劑量阿斯匹林列入此類非選擇性NSAIDs：定義：在生物或臨床指標(biāo)中都不能顯示對COX-1和COX-2抑制程度的差異如雙氯芬酸，布洛芬、消炎痛、奈普生等

NSAIDs分類TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-302選擇性COX-2抑制劑：定義：在抗炎鎮(zhèn)痛濃度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高濃度時也可能對COX-1有抑制作用通常有2-100倍的COX-2選擇性如美洛昔康必須有臨床指標(biāo)支持。若僅有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，則依然被列為非選擇性NSAID，如尼美舒利。

NSAIDs分類TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-302特異性COX-2抑制劑：定義：最大治療劑量下仍不出現(xiàn)COX-1受抑制的臨床表現(xiàn)試管內(nèi)對COX-2的抑制超過對COX-1抑制的100倍以上種類Celebrex(Celecoxib)(塞來昔布)Dynastat(Parecoxib)(帕瑞考昔)Arcoxia(etoricoxib)(艾托考昔)Prexige(lumiracoxib)(羅美昔布)Vioxx(Refecoxib)(羅非昔布)Bextra(Valdecoxib)(伐地昔布)“特異性”這個概念是否真正存在還有待于研究

NSAIDs分類安全性問題

2005年4月7日FDA關(guān)于非甾體抗炎藥的附加條例2005年2月16----18日日FDA關(guān)于關(guān)于COXCOX2--------心血管風(fēng)險(xiǎn)的討論20042004年1212月月2020日日FDA關(guān)于西樂葆DTC推廣聲明20042004年1212月1717日FDA發(fā)布西樂葆增加CV不良事件警示2004年年9月30日日MSD萬絡(luò)退出市場1、抑制正常部位的COX-1出現(xiàn)胃粘膜及腎臟等損傷2、抑制炎癥損傷部位COX-2出現(xiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)3、兩種或以上NSAIDs同時服用：療效不疊加，而不良反應(yīng)增多。因此臨床治療主張不同作用機(jī)理的藥物聯(lián)合應(yīng)用以起到協(xié)同起效的作用。NSAIDs治療風(fēng)險(xiǎn)糖皮質(zhì)激素（GS）具有較強(qiáng)的抗炎作用和弱的免疫抑制作用，此類藥物是強(qiáng)力的抗炎、抗過敏藥物，但不能根治疾病。激素的副作用水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪、礦物質(zhì)代謝紊亂，易引起高血壓、糖尿病等疾病減弱機(jī)體抵抗力,易感染阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合不能阻止關(guān)節(jié)破壞，不能改善病變的發(fā)展因此一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)逐步減量直至停用糖皮質(zhì)激素用法小量<15mg/日強(qiáng)的松維持治療中量30mg/日強(qiáng)的松癥狀較輕大量>40mg/日強(qiáng)的松疾病活動期沖擊量1000mg/日甲基強(qiáng)的松龍病情危重強(qiáng)調(diào)小劑量應(yīng)用，盡早減量不應(yīng)單用激素而不用DMARDs建議在應(yīng)用激素時加用鈣及維生素D激素可否作為起始治療意見并不統(tǒng)一嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，防止濫用糖皮質(zhì)激素用法慢作用抗風(fēng)濕藥(slowactinganti-rheumaticdrug,SAARD)或改變病情藥物(Diseasemodifyinganti-RheumaticDrug,DMARD)通過抑制免疫反應(yīng)過程中的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮其抗風(fēng)濕作用共同特點(diǎn)是起效慢，但停藥后作用的消失亦慢。盡早使用，以防關(guān)節(jié)破壞改變病情藥物(DMARDs)常用DMARDs藥物起效時間（月）常用劑量mg給藥途徑甲氨蝶呤1-27.5-15每周口服/肌肉注射/靜脈滴注柳氮磺吡啶1-21000每日2-3次口服來氟米特1-210-20每日1次口服氯喹2－4250每日1次口服羥氯喹2－4200每日1－2次口服金諾芬4－63每日1－2次口服硫唑嘌呤2－350-150每日1次口服青霉胺3－6250-750每日1次口服Etanercept幾天～3個月25mgBiw皮下注射Infliximab幾天～4個月3～10mg/8w靜注DMARDs藥物臨床應(yīng)用特點(diǎn)本類藥物雖能緩解病情，但控制風(fēng)濕病進(jìn)展的作用尚不理想，并不能治愈它們；如雖可緩解，但仍有很強(qiáng)的復(fù)發(fā)性，也不能完全阻止的關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞。此類藥物毒性較大，長期服用要注意對血象、肝、腎、性腺細(xì)胞的不良反應(yīng)，應(yīng)用時要密切監(jiān)測。名稱用法用量毒性反應(yīng)雷公藤雷公藤多甙30-60mg/d，分3次飯后服用。主要不良反應(yīng)是性腺抑制，導(dǎo)致精子生成減少男性不育和女性閉經(jīng)。青藤堿青藤堿20mg，每日3次，飯前口服，每次1－4片。常見不良反應(yīng)有皮膚瘙癢、皮疹等過敏反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少。白芍總甙常用劑量為600mg，每日2-3次。毒副作用小，其不良反應(yīng)有大便次數(shù)增多，輕度腹痛，納差等。常用植物藥靶分子免疫治療：針對免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞受體，細(xì)胞因子等的治療如益賽普等免疫凈化與重建免疫生物治療第二部分：部分治療藥物新進(jìn)展1.來氟米特臨床應(yīng)用進(jìn)展2.帕夫林-風(fēng)濕免疫病基礎(chǔ)用藥LEF研究新進(jìn)展1.基礎(chǔ)研究2.臨床研究LEF治療RA的優(yōu)勢聯(lián)合用藥的價值風(fēng)濕病適應(yīng)癥的拓展臨床用藥方案的新理念背景

1978年德國Hoechst公司專利1998年美國批準(zhǔn)上市的Arava(法國Aventis)1999年歐洲批準(zhǔn)上市。用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2002年國內(nèi)同類產(chǎn)品上市2005年國家一類新藥妥抒上市來氟米特（Leflunomide,LEF）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南－2002年更新版

Arthritis&RheumatismVol.46,No.2,February2002,pp328-346藥物大概起效時間常用維持劑量柳氮磺胺吡啶1-3個月1,000mg每天2`3次氨甲蝶呤1-2個月口服7.5-20mg/周;也可注射7.5-20mg/周來氟米特4-12周（較早)正常劑量20mg/日；或者10mg/日Etanercept數(shù)日-12周皮下注射，25mg每周2次Infliximab加口服或皮下注射MTX數(shù)日-4個月每8周3-10mgIV或每4周3-5mgIV硫唑嘌呤2-3個月50-150mg/日D-青霉胺3-6個月250-750mg/日金制劑，口服4-6個月3mg每天2次金制劑，肌肉注射3-6個月每2-4周25-50mg肌注四環(huán)素1-3個月100mg每天2次環(huán)孢素2-4個月2.5-4mg/kg/day來氟米特的得到世界權(quán)威組織的認(rèn)可，臨床應(yīng)用日益廣泛來氟米特的作用機(jī)制

（一）免疫抑制作用抑制淋巴細(xì)胞的活化、增殖及分化（二）抗炎作用抑制炎癥介質(zhì)的合成和釋放－抑制NF-B的表達(dá)抑制酪氨酸激酶的活性－降低炎癥介質(zhì)TNF及IL-1的產(chǎn)生抑制環(huán)氧合酶的產(chǎn)生－直接抑制環(huán)氧合酶的活性抑制一氧化氮的合成抑制中性粒細(xì)胞的趨化來氟米特的作用機(jī)理二氫乳氫酸脫氫酶抑制二氫乳酸脫氫酶—影響嘧啶的從頭合成LEF抑制RA患者血清MMP-9的活性及COMP蛋白的釋放ClinicalandExperimentalRheumatology2006;24:155-60P<0.01P<0.01P<0.04N=36LEF治療6個月LEF抑制RA患者血清MMP-9的活性及COMP蛋白的釋放LEF可能通過抑制基質(zhì)金屬蛋白-9(MMP-9)和軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)的活性，來減慢關(guān)節(jié)破壞。LEF顯著降低血清淀粉樣蛋白酶A(SAA)，提示LEF能減低炎癥反應(yīng)。ClinicalandExperimentalRheumatology2006;24:155-60LEF研究新進(jìn)展1.基礎(chǔ)研究2.臨床研究LEF治療RA的優(yōu)勢聯(lián)合用藥的價值風(fēng)濕病適應(yīng)癥的拓展臨床用藥方案的新理念與MTX比較–ACR2011medicalcentersinUSA253patientsLefn=98MTXn=10124monthsLEF與MTX治療RA比較的研究隨著治療時間的延長，LEF治療RA的優(yōu)越性日益凸顯LEF治療RA長期應(yīng)用的有效性以及安全性研究LEF長期應(yīng)用不產(chǎn)生藥物耐受性，長期應(yīng)用效果佳MTX、LEF和TNF-αblocker+MTX

對RA活動性的初步評價RheumatolInt(2007)27:641-6476個月，78例只有對MTX無效的患者才入組LEF或者TNF-αblocker+MTXLEF、MTX和TNF-αblocker+MTX

對RA活動性評價RheumatolInt(2007)27:641-647總體：三組治療前后各指標(biāo)均明顯改善（P<0.001)晨僵(h)、VAS(mm)、CRP(mg/l):

三組間無顯著性差異(p=ns)疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、HAQ、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、DAS28：

LEF、MTXvsTNF-αblocker+MTX:P<0.001，p<0.05LEF單用治療RA療效對MTX無效的RA患者，LEF仍然有效。減低RA活動性上，部分能達(dá)到生物制劑+MTX的效果。RheumatolInt(2007)27:641-647比較LEF/SSZ/MTX對活動性RA患者

身體功能和生活質(zhì)量的影響

（2年，N=1865,3個RCT)LEF:50%MTX:31%改善US301TheJournalofRheumatology2006;33:486-9p=0.005LEF和MTX相比能明顯改善HAQ入組患者曾為SSZ-naive入組患者曾為MTX-naiveSSZ:37%LEF:32%MTX:37%LEF:46%使用過SSZ和MTX的患者：LEF改善HAQ的效果和SSZ、MTX相似結(jié)論MN301/303/305MN302/304改善改善LEF改善生活質(zhì)量US301從未使用過MTX的患者：LEF和MTX相比能明顯改善HAQ（p=0.005)使用過SSZ和MTX的患者：LEF改善HAQ的效果和SSZ、MTX相似LEF組在全身疼痛、活力和情感方面比MTX組能顯著改善生活質(zhì)量（P<0.05)LEF改善肢體功能和生活質(zhì)量LEF研究新進(jìn)展1.基礎(chǔ)研究2.臨床研究LEF治療RA的優(yōu)勢聯(lián)合用藥的價值風(fēng)濕病適應(yīng)癥的拓展臨床用藥方案的新理念LEF+MTX聯(lián)合治療活動性RA的療效觀察Kremeretal.Ann.Intern.Med.2002,137(9):726-73324周20個中心隨機(jī)雙盲臨床觀察LEF+MTX聯(lián)合治療活動性RA療效顯著優(yōu)于單獨(dú)使用MTX。耐受性良好在適當(dāng)?shù)母蚊负脱蟊O(jiān)測下可以安全應(yīng)用。P<0.001P<0.001P=0.015不同DMARDs聯(lián)合用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效與安全性的研究目的:MTX-LEF二聯(lián)和MTX-CQ-SSZ三聯(lián)治療活動性類風(fēng)關(guān)1年的療效和安全性比較。方法：隨訪45例接受二聯(lián)治療和42例接受三聯(lián)治療的RA患者1年,比較兩組患者治療后不同時點(diǎn)各項(xiàng)療效評價指標(biāo)的改善情況，并記錄不良反應(yīng)。ChinaJournalofModernMedicine,Vol.15No.4Feb.2005治療１個月,二聯(lián)組各項(xiàng)指標(biāo)及總體療效的改善顯著優(yōu)于三聯(lián)組；2.治療后12個月二聯(lián)組關(guān)節(jié)功能的改善顯著優(yōu)于三聯(lián)組；3.血清RF>100IU/mL，且X線分期>I期患者在治療后6個月、12個月的療效比較二聯(lián)組顯著優(yōu)于三聯(lián)組；4.所有患者耐受性好，不良事件發(fā)生率無顯著性差異。結(jié)果結(jié)論

兩種聯(lián)合用藥方案均安全有效MTX+LEF二聯(lián)組起效更早對血清RF>100IU/mL，且X線分期I期患者療效優(yōu)于三聯(lián)組。LEF+CsA聯(lián)合用藥、以及CsA、LEF單藥治療難治性RA

CsA:2.5-5mg/kg/dLEF:20mg/d，無負(fù)荷量TheJournalofRheumatology2006;33:486-9p=0.0112個月，106例效果、耐受性和安全性好，提供新的解決方案p=0.01P=nsLEF研究新進(jìn)展1.基礎(chǔ)研究2.臨床研究難治性RA的有效性聯(lián)合用藥的價值風(fēng)濕病適應(yīng)癥的拓展臨床用藥方案的新理念斑塊性牛皮癬伴活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎患者190例（至少3%皮膚受損，伴活動性PsA）給藥方案：LEF組：n=95100mgx3d，20mg/d，24周安慰劑組：n=91評價指標(biāo)：銀屑病關(guān)節(jié)炎反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（PsARC）、關(guān)節(jié)和皮膚有效性、安全性、生活質(zhì)量評估ArthritisRheum.2004Jun;50(6):1939-50.LEF治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎的觀察一項(xiàng)對TOPOS研究資料的深入分析LEF治療PsA和斑塊型銀屑病

Dermatology.2006;212(3):238-49觀察指標(biāo)LEF組安慰劑組P銀屑病關(guān)節(jié)炎反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（PsARC）58.9%29.7%<0.0001銀屑病面積嚴(yán)重指數(shù)(PASI50)30.3%18.9%<=0.05靶皮損反應(yīng)46.4%25.3%=0.004皮膚關(guān)節(jié)聯(lián)合反應(yīng)27.2%8.9%<0.0001皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)改善1.90.2=0.0173結(jié)論：每日1次口服來氟米特對銀屑病性關(guān)節(jié)炎和斑塊型銀屑病患者是有效和方便的。銀屑病面積嚴(yán)重指數(shù)PASI-50，75，90反應(yīng)

LEF組改善程度顯著優(yōu)于安慰劑組

平均銀屑病區(qū)域損害指數(shù)PASI評分

P=0.0034周起效，隨時間LEF組比安慰劑組要顯著減低平均腫脹關(guān)節(jié)數(shù)LEF組隨時間比安慰劑組顯著減少P=0.0009LEF明顯改善關(guān)節(jié)腫脹

LEF治療PsA結(jié)論

LEF治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎有效、方便、耐受性好。LEF能明顯改善皮膚癥狀。LEF能明顯改善生活質(zhì)量對活動性PsA能減輕關(guān)節(jié)癥狀。為目前的治療提供了安全和有效的選擇。LEF治療SLE隨機(jī)雙盲安慰劑對照N=12，輕中度SLE（SLEDAI>=6，強(qiáng)的松用量<0.5mg/kg/d）給藥方案：LEF:n=6，100mgx3，20mg/d，24周placebo：n=6強(qiáng)的松:首劑15mg/d，4周后減量，直到5mg/d維持評價指標(biāo)：SLEDAI；尿蛋白、補(bǔ)體水平、dsDNA、強(qiáng)的松劑量Lupus2004(13):601-604一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照的研究香港大學(xué)威爾斯王子醫(yī)院結(jié)果

LEF治療輕中度SLE的效果好于安慰劑，并且安全、耐受性好。對于難治性狼瘡性腎炎或者對傳統(tǒng)的免疫抑制劑不耐受的患者使用LEF治療的安全性和有效性一個開放的臨床研究;病例選擇：19例難治性LN，17例同意接受LEF治療病情符合以下條件：尿蛋白超過2g/天；使用環(huán)磷酰胺的禁忌癥；或者對免疫抑制劑的治療至少六個月缺乏反應(yīng)。對于難治性狼瘡性腎炎或者對傳統(tǒng)的免疫抑制劑不耐受的患者使用LEF治療的安全性和有效性研究病情指標(biāo)的基本改善情況SLEDAI、尿蛋白，肌酐清除率P=0.002P=0.000維持穩(wěn)定LEF治療難治性LN的安全性和有效性分析高達(dá)76%的有效率相對來說安全性高對于不能耐受傳統(tǒng)治療的患者提供新的思路和方法。LEF+激素聯(lián)合治療增殖型狼瘡腎炎

多中心對照臨床研究分組：A組：LEF+激素（從未接受免疫抑制劑）n=20B組：CTX+激素（從未接受免疫抑制劑）n=16C組：LEF（曾接受免疫抑制劑和激素治療后復(fù)發(fā)者）n=15給藥方法：LEF:60mg×3，30mg/日，6個月CTX:0.8-1.0g，1次/月，6個月激素:首劑40-60mg/天，4周后減量，直到5-10mg/天維持ZhonghuaNeiKeZaZhi.2005Sep;44(9)結(jié)果P>0.052.A、B組患者各項(xiàng)指標(biāo)(尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐、SLEDAI)治療后均有明顯改善,但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1.結(jié)論1.LEF聯(lián)合激素用于活動性增殖型狼瘡腎炎誘導(dǎo)緩解期治療療效明顯，和CTX相當(dāng)。2.患者耐受性好。N=20,BathASDiseaseActivityIndex(BASDAI)>3給藥方案：100mg×3d,20mg/d維持,6個月評價指標(biāo):BASDI、BASFI、BASMI、病人和醫(yī)生整體評估、外周關(guān)節(jié)評估、生活質(zhì)量、整體疼痛、CRP結(jié)果:1.BASDI、BASFI、BASMI、病人和醫(yī)生整體評估、生活質(zhì)量CRP都無顯著改善。2.10個伴周圍關(guān)節(jié)炎的患者，炎性關(guān)節(jié)數(shù)目顯著減少，從1.7減少到12周的0.9(P=0.034)和24周0.2(p=0.039)。LEF治療活動性強(qiáng)直性脊柱炎AnnRheumDis.2005Jan;64(1):124-6.

結(jié)果LEF對伴有周圍關(guān)節(jié)炎的活動性AS，能有效改善關(guān)節(jié)炎癥狀LEF的其他適應(yīng)癥JRA中華兒科雜志2003年6月41卷第6期，435--438WegnerGranulomatosisRheumatology2004,43,315--320Crohn’sdiseaseJClinGasrtroenterol200337(2):125--128Sjogren’sSyndromeExpertOpin.Pharmacother(2005);6(5):787--801LEF研究新進(jìn)展1.基礎(chǔ)研究2.臨床研究LEF治療RA的系統(tǒng)認(rèn)識聯(lián)合用藥的價值風(fēng)濕病適應(yīng)癥的拓展臨床用藥方案的新理念治療RA的用法用量不同用法負(fù)荷劑量doseMaintain國內(nèi)用法50mg/dx3天20mg/d維持國外文獻(xiàn)用法100mg/dx3天20mg/d維持國內(nèi)二期臨床

20mg/d頓服國內(nèi)其他研究用量10mg/d方法：140例,65%單藥治療,35%聯(lián)合用藥單藥治療：17.9%患者100mg負(fù)荷給藥3天，20mg/天維持。聯(lián)合治療：開始LEF隔天給藥20mg/第一個月,然后20mg/天，平均每日用量15.92±6.75mg。

LEF在臨床實(shí)踐中的安全和有效性

——來自ItalyStudy的不同經(jīng)驗(yàn)ClinExpRheumatol2007Jan-Feb;25(1):115臨床實(shí)驗(yàn)與實(shí)踐中LEF使用的差異ClinicaltrialsN=482FrenchstudyN=116ItalystudyN=140隨訪時間（月）6-123152平均年齡54—58.355.552女性（%）71--767186.4RA病程（年）3.7-7.610.214.74RF(+)(%)65—798882.8曾經(jīng)接受DMARDs(%)55-6099100曾經(jīng)接受DMARDs種類0.8-

NaivePatients(%)33—3410負(fù)荷給藥比例(%)10010017.9

平均每日LEF給藥量(mg)

202015.9

合并皮質(zhì)激素(%)29—548367.1合并疾?。焊哐獕?1.4—25.735--甲低4.6---8.94.3--脂代謝異常2.8--6----糖尿病相關(guān)5.1—5.26--退出理由不良反應(yīng)14.3—223212.9缺乏療效7—17382.8導(dǎo)致退出的不良反應(yīng)：皮疹10.8—12.417.72.9腹瀉22.2—33.512.62.1肝酶升高5.8—高血壓8.9—113.42.9外周神經(jīng)炎或感覺異常3.2—3.69.50血象改變0—1?1.4

ItalyStudy經(jīng)驗(yàn)結(jié)果：52月跟蹤，停藥率為<16%出現(xiàn)輕微副反應(yīng)(腹瀉、瘙癢、肝酶升高),LEF即給予減量。常見的副反應(yīng)是高血壓、腹瀉、皮疹、肝功異常，多發(fā)生在負(fù)荷量給藥患者。評價：病人的副作用和依從性遠(yuǎn)遠(yuǎn)的好于其他研究。得到的經(jīng)驗(yàn)？推薦用法用量原則：個體化用藥小劑量給藥：適合RA、PSA患者，首先從10mg應(yīng)用，之后可以逐漸加量至20mg維持使用負(fù)荷劑量給藥:適合LN患者，可以50mg負(fù)荷3天，之后根據(jù)病情選擇減量和維持劑量根據(jù)有效性、耐受性和個體差異不斷調(diào)整劑量，以便獲得最佳療效。LEF的主要不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)皮疹脫發(fā)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高一過性白細(xì)胞下降LEF的不良反應(yīng)一般出現(xiàn)在用藥半年以內(nèi),特別是3個月以內(nèi)；不良反應(yīng)和用量有一定相關(guān)性，用藥后每次就診或隨訪時觀察和記錄患者可能與用藥相關(guān)的不適表現(xiàn)。規(guī)范不良反應(yīng)監(jiān)控服藥后前6個月每月定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能；如果穩(wěn)定則每2-3個月監(jiān)測一次。規(guī)范不良反應(yīng)處理

1.肝酶升高ALT升高在正常值的2倍以內(nèi),繼續(xù)觀察;升高2~3倍,減半量服用,繼續(xù)觀察;繼續(xù)升高或仍然維持80~120u/L,應(yīng)中斷治療;>3倍,停藥觀察停藥恢復(fù)正常后可繼續(xù)用藥,同時加強(qiáng)保肝治療及隨訪,多數(shù)病人ALT不會再次升高ArthritisRheum,2001,44(9,Suppl):S173規(guī)范不良反應(yīng)處理

2.白細(xì)胞下降若白細(xì)胞數(shù)量不低于3.0×109L,繼續(xù)服藥觀察;(2.0~3.0)×109L,減半量觀察,繼續(xù)用藥,多數(shù)病人可以恢復(fù)正常、復(fù)查白細(xì)胞仍低于3.0×109L,中斷治療;白細(xì)胞數(shù)量下降至2.0×109L以下,中斷治療。ArthritisRheum,2001,44(9,Suppl):S173結(jié)論

LEF是有效和相對安全的DMARD。

根據(jù)有效性、耐受性和個體差異，需要小劑量緩慢給藥并不斷調(diào)整劑量，以便該藥物獲得最佳療效。來氟米特臨床應(yīng)用總結(jié)對難治性RA有效且相對安全與MTX,CsA等DMARD聯(lián)用有協(xié)同作用可用于多種風(fēng)濕免疫性疾?。篟A,PsA,LN,SLE個體化給藥可增加患者順應(yīng)性妥抒—更放心的來氟米特與風(fēng)濕學(xué)界共發(fā)展來源于權(quán)威的研究機(jī)構(gòu)副作用較低，易于監(jiān)控和處理質(zhì)量可靠、工藝先進(jìn)性價