混合性結(jié)締組織病(科室學習)教學提綱

混合性結(jié)締組織病(科室學習)早期的概念（70年代）Sharp等1972年首先報道了一組血清中有抗RNP抗體的SLE，SSc和PM重疊的病例，并認為是一種新的風濕性疾病，稱之為MCTD。這些病人腎臟和肺損害相對少，對糖皮質(zhì)激素療反應好。2023/2/7MixedConnectiveTissueDisease(MCTD)GeneralizedCTdisordercharacterizedbypresenceofanti-RNPwithsomeclinicalfeaturesofSLE,SSc,&PMIncidence.1/100000Peakincidence:15-25yearsFemaletomaleratio:10to12023/2/7DigitalgangreneinMCTD2023/2/72023/2/780年代1980年Nimelstein等隨訪了Sharp當初報道的17例可資利用的病例，10例診斷為SSc，有些病例對中小劑量的糖皮質(zhì)激素治療反應不佳而需要大劑量的強的松治療。此外抗RNP抗體并不總是持續(xù)存在也不和臨床癥狀相關。2023/2/780年代Lázaro和其同事對27例重疊綜合征病人的臨床和血清學進行了研究。他們發(fā)現(xiàn)抗RNP抗體陽性并不能明確的區(qū)分這組疾病。同樣如果根據(jù)臨床標準診斷MCTD，抗RNP抗體的預測價值降到38－69%。2023/2/790年代早期認為MCTD不累及腎臟，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)10－30%的病人有腎臟損害。還可有嚴重的肺部疾患，關節(jié)畸形，神經(jīng)精神疾病，心臟炎和心包炎，且這些病變常常是進行性的，糖皮質(zhì)激素治療效果不佳。Arthritisrheum

1995,38:259-2662023/2/7MCTD有其特殊性但是這組病人與HLA－DR4有關聯(lián)，病人血清中有高滴度的抗70KDU1RNP抗體而抗Sm抗體,抗Scl-70抗體和抗Jo1抗體陰性或陽性率極低,這一點不同于SLE，PM/DM和SSc。此外MCTD病人骨質(zhì)侵蝕少且相對輕，血清類風濕因子陽性率僅約30－50%也不同于RA。HoffmanRW,CurOpininRheumatol2000,12:3862023/2/7依然是獨立疾病雖然Sharp等當初描述的MCTD臨床表現(xiàn)預后和激素治療反應等并不盡準確。從免疫遺傳學，臨床表現(xiàn)及預后各方面來看MCTD仍然是一種結(jié)締組織病的結(jié)論是逐漸得到公認的。在風濕病學教科書中承認MCTD是一種風濕病學范疇中獨立的疾病。2023/2/7和SLE就是不同MCTD病因及發(fā)病機理尚不明確。MCTD是一種免疫功能紊亂的疾病，如抑制性Ｔ細胞缺陷，有自身抗體、高球蛋白血癥、循環(huán)免疫復合物存在和組織中有淋巴細胞和漿細胞浸潤等。和SLE不同的是MCTD對陽光不敏感，雖然普魯卡因酰可引起U1RNP抗體升高，但藥物和本病無關。2023/2/7早期表現(xiàn)不典型疾病早期病人表現(xiàn)為乏力，易疲勞，說不清楚的肌痛，關節(jié)痛，雷諾現(xiàn)象，手指腫脹或硬化、肺部炎性改變、肌痛和肌無力、食管功能障礙、淋巴結(jié)腫大、脫發(fā)、顴部皮疹以及漿膜炎等。此時常類似于RA，SLE，或分類不明的結(jié)締組織病。如果這類病人有手腫或手指腫硬，血清中有高滴度的抗U1RNP抗體或有高滴度的斑點型IF-ANA陽性應考慮到病人將來可能發(fā)展成為MCTD。ArthritisRheum1999;42:899-9092023/2/7早期的表現(xiàn)無特異性MCTD的概念是SLE，SSc,PM/DM和多關節(jié)炎的重疊綜合征。這些重疊表現(xiàn)很少同時出現(xiàn)，一般需幾年時間才表現(xiàn)出具備診斷MCTD的特征。共同的臨床特征和抗U1RNP抗體在早期是手腫，關節(jié)炎，雷諾現(xiàn)象，炎性肌病，和手指硬皮表現(xiàn)。2023/2/7早期表現(xiàn)不典型然而病人并不一定同時具備MCTD的多種臨床表現(xiàn)，重疊的特征可以相繼出現(xiàn)，不同的患者表現(xiàn)亦不盡相同。MCTD大都隱匿起病，偶有急性起病者如PM，急性關節(jié)炎，指端壞死，高熱，急腹癥，無菌性腦膜炎和三叉神經(jīng)病變，一時也達不到MCTD的診斷標準。在缺少典型的特征性臨床表現(xiàn)時，病人可因不明原因的發(fā)熱而就診。2023/2/7臨床特征起病初期（%）診斷時表現(xiàn)（%）全病程（%）總結(jié)時（%）雷諾現(xiàn)象＋74899660關節(jié)炎/關節(jié)痛68859638食道功能不全9476634肺功能異常0436647手指腫45608517肌炎228516皮疹13305311白細胞減少/淋巴細胞減少9305313硬指癥11344943胸膜炎/心包炎1934436肺動脈高壓092321神經(jīng)系統(tǒng)異常001717彌漫性硬皮病041917腎臟損害02112表1.長期觀察47例MCTD病人的臨床特征2023/2/7表現(xiàn)患者可表現(xiàn)出組成本疾病中的各個結(jié)締組織病（SLE，SSc，PM/DM或RA）的任何臨床癥狀。典型的臨床表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象、3/4的病人有手腫，手指硬皮癥，呼吸困難，雷諾現(xiàn)象，食道功能不全，肌炎，關節(jié)痛和多關節(jié)炎。2023/2/71關節(jié)痛和晨僵是所有MCTD患者最早出現(xiàn)的癥狀。在過去30年間人們發(fā)現(xiàn)，與SLE相比，MCTD的關節(jié)表現(xiàn)越來越重，越來越常見。整個病程中幾乎全部有關節(jié)炎或關節(jié)痛，60%發(fā)展成明顯的關節(jié)炎。像RA一樣有尺側(cè)偏斜，天鵝頸樣畸形，鈕扣樣畸形，掌指關節(jié)常易受累。有些發(fā)展成屈肌腱鞘炎而引起關節(jié)畸形。影像學檢查骨質(zhì)侵蝕沒有RA那么重，然而破壞性關節(jié)炎，多關節(jié)損害也常見。30－50%的患者類風濕因子（RF）陽性。確有部分病人滿足ACR1987年RA的分類標準。2023/2/72．皮膚

全手水腫有時是MCTD患者最常見和最早的表現(xiàn)。雷諾現(xiàn)象伴手指腫脹、變粗，手指外觀呈臘腸樣改變。也可以呈一過性手指腫脹或整個手水腫，手指皮膚繃緊變厚，類似于硬皮病的改變，手背腫脹一般不超過腕關節(jié)，很少發(fā)生攣縮。MCTD患者較少發(fā)生像SSc患者中常見的彌漫性硬皮病樣變化與指尖缺血壞死或指尖潰瘍。有些病人皮膚出現(xiàn)類似SLE的紅斑皮疹，指關節(jié)伸側(cè)皮膚紅斑,眼瞼呈紫羅蘭色,雙手和面部的方形毛細血管擴張。約25%患者有脫發(fā)、指趾硬化，色素減退，光過敏，蕁麻疹，面部和甲周毛細血管擴張。面部皮膚可有硬皮樣改變，但真正硬皮病面容則少見。2023/2/73．肌肉病變

肌痛是MCTD病人的常見癥狀。大多數(shù)病人缺少可測量到的肌無力，有或無壓痛,肌電圖異?；蚣∶父淖?。常不清楚病人是存在低度的肌炎，還是體力勞動勞累所致或是纖維肌痛綜合征。大多數(shù)病例肌炎是急性發(fā)作。這類病人對短期大劑量糖皮質(zhì)激素效果明顯。另一種情況是低度肌病，起病隱襲，對糖皮質(zhì)激素治療反應不佳。有些肌炎病人和MCTD病人表現(xiàn)為發(fā)熱，或以往有診斷為纖維肌痛綜合征的歷史。2023/2/74.心臟20%的患者ECG不正常，最常見的改變是右心室肥厚，右心房增大和室間傳導損害。10-30%的患者出現(xiàn)心包炎，是心臟受累最常見的臨床表現(xiàn)，心包填塞少見。早期檢測有無肺動脈高壓對開始早期治療很重要。勞累型呼吸困難超聲多譜勒估測右室收縮壓能檢測到亞臨床的肺動脈高壓右心導管：休息時平均舒張期肺動脈>25mmHg心包炎5．肺臟

肺部表現(xiàn)并不是Sharp當初描述的MCTD的表現(xiàn)，經(jīng)過多年的觀察發(fā)現(xiàn)肺部受累高達25－85%。一項28例前詹性研究證實80%有肺部損害的證據(jù)，但其中69%是無癥狀的。肺部損害類似于SSc，SLE和PM。肺部病變起病隱襲，盡管沒有無癥狀，80%的MCTD有胸部放射學改變和肺功能測定異常，物理檢查P2分裂和亢強，或有胸腔積液。Rheumatology2005;44:656–6612023/2/7肺A高壓根據(jù)以下標準診斷肺動脈高壓：①勞力性呼吸困難，②胸骨左沿收縮期搏動，③肺動脈瓣聽診區(qū)第二心音亢強，④胸部影像示肺動脈擴張，⑤心電圖右室面高電壓⑥心臟超聲右室增大。符合6條標準中的四項或四項以上標準診斷敏感性92%特異性100%。2023/2/7肺動脈高壓而MCTD通常輕度的增生和中度的肺動脈擴大，而繼發(fā)于SSc的者肺動脈高壓通常是繼發(fā)于肺間質(zhì)纖維化病變。甲皺微循環(huán)MCTD和SSc相似，但是發(fā)展成肺動脈高壓的危險比后者大。11例無肺動脈高壓和6例肺動脈高壓尸解比較，兩組都有內(nèi)膜增生纖維化和血栓形成。然而在肺動脈高壓病人的血管直徑在200毫微米以上者彌漫性受累。2023/2/7胸部表現(xiàn)胸部放射線檢查是多樣的，雙側(cè)基底部片狀浸潤，胸腔積液，胸膜肥厚，非特異性肺炎，和局部肺不張。合并出血性肺泡炎和彌漫性出血性肺泡炎者，和毛細血管炎或感染有關。2023/2/7肺部表現(xiàn)曾報道81例MCTD病人中有胸膜和肺受累占25%。包括呼吸困難（16%）胸痛7%，咳嗽5%。胸部放射學檢查顯示肺間質(zhì)病變19%，胸膜炎6%，肺浸潤4%，胸膜增厚。最明顯的是單次呼吸一氧化碳彌散能力（DLCO）能力下降。肺間質(zhì)病變（InterstitialLungDisease，ILD)通常進行性加重，6年隨訪肺活量降低35%，DLCO下降43%。肺動脈高壓是主要的死亡原因。2023/2/7X線與PET肺間質(zhì)病變是MCTD是最多見或常見的肺部并發(fā)癥。胸部X線或PET異常見于21－85%的病人。臨床表現(xiàn)限制性呼吸困難，DLCO減少，胸部放射線檢查肺底網(wǎng)狀陰影,肺部病變先發(fā)性在肺底部，隨著病情進展發(fā)展到肺尖部。2023/2/7HRCT＆掃描MCTD以SSC為主的肺部更易出現(xiàn)蜂窩狀改變。有報道144例經(jīng)高分辨CT（HRCT）檢測的MCTD，96例（66.6%）在活動性肺間質(zhì)病變，其中75例（78.1%）有毛玻璃樣改變。目前普遍認為HRCT是檢查MCTD早期肺間質(zhì)病變的金標準。99mTc-DTPA（放射性锝99噴替酸）氣溶膠吸入成像測定肺上皮通透性，對肺間質(zhì)病變敏感性較高，正常清除時間T1/2在60－80min之間。96例HRCT證明有肺間質(zhì)病變者掃描成像和清除試驗均異常（14.4－43.2min），治療半年后清除時間75/96(78.1%)正常。這一診斷技術雖然敏感，但對肺上皮病變無特異性。E.Bodolay,Rheumatology2005;44:6562023/2/7肺功能檢查肺功能測定在活動性ILD和非活動性ILD以及非ILD病人之間并無顯著和差異，在96例活動性ILD中只有33例（34.3%）有一氧化碳彌散能力（DLCO)降低。70%的病人肺功能異常。Sullivan等前詹性研究了34例MCTD病人，DLCO顯著下降（預測值的75%）占72%。用力肺活量下降者34%，靜態(tài)血氧不足占21%。回顧性分析證實在69%的病人DLCO是預測值的20－66%。一些證據(jù)證明DLCO是MCTD肺部受累的明顯指標。E.Bodolay,Rheumatology2005;44:6562023/2/76.腎臟受累不少見腎臟受累約為10－20%并且需要糖皮質(zhì)激素或細胞毒藥物治療。腎臟活組織檢查多為膜性小球腎病。有報道13例MCTD有免疫復合物腎小球腎炎，其中9例是膜性腎炎，系膜性，彌漫增殖性，膜性和小管間質(zhì)病變。彌漫性腎小球腎炎和實質(zhì)間質(zhì)性病變很少發(fā)生，通常為膜性腎小球腎病，有時也可引起腎病綜合征，但大多數(shù)患者沒有癥狀。有些患者出現(xiàn)腎血管性高血壓危象，與硬皮病腎危象類似。長期腎臟病變可引起淀粉樣變和腎功能不全。2023/2/77.消化系統(tǒng)約60－80%的MCTD患者胃腸道受累，是重疊SSc的特征。一個21例食道受累的MCTD的研究，66%的患者有癥狀，71%病人有壓力異常。食道受累的程度和硬皮病的程度有關聯(lián)，但是在MCTD則不盡然。多數(shù)患者有食道功能障礙和食道壓力改變，這與皮膚硬化的嚴重程度無關。2023/2/78．神經(jīng)系統(tǒng)CNS疾病并不多見，但是三叉神經(jīng)病變是常見的的問題。頭痛是相對常見的癥狀，主要是血管性頭痛，以偏頭痛居多。有些病人頭痛伴發(fā)熱有時有肌痛，有些表現(xiàn)類似于濾過性病毒感染后遺癥。部分病人有腦膜刺激征，腦脊液檢查顯示無菌性腦膜炎，淋巴細胞、蛋白增高。其他神經(jīng)系統(tǒng)受累包括癲癇樣發(fā)作，器質(zhì)性精神綜合征，多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，腦栓塞和腦出血等。2023/2/79.血管中小血管內(nèi)膜輕度增生和中層肥厚是MCTD特征性的血管病變，組織學改變與SSc所見相似。所有MCTD患者有SSc樣的毛細血管顯微鏡下改變，73%患者可見灌木叢組織（bushyorganization）。大多數(shù)患者有甲皺毛細血管襻的改變?nèi)缑氀軘U張，與SSc所見相同。甲皺毛細血管襻的SSc樣改變是MCTD與SLE的特征性區(qū)別。抗內(nèi)皮細胞抗體和血清VIII因子相關抗原水平的升高支持MCTD存在血管內(nèi)皮細胞損傷。血管造影研究發(fā)現(xiàn)MCTD患者中等大小血管閉塞發(fā)病率高。

10．血液系統(tǒng)＊MCTD血液學異常很常見。75%的患者有貧血，多數(shù)是慢性炎癥性貧血。*60%的病例Coombs’test陽性，但明顯的溶血少見。和SLE一樣，白細胞減少，其中主要是淋巴細胞減少。血小板減少不多見。2023/2/7實驗室檢查特點血清抗U1snRNP抗體。早期認為是抗體是針對68KDU1RNP，后來確定是抗70KDU1RNP多肽抗體。MCTD病人血清中普遍有高球蛋白血癥，主要是自身抗體。IF-ANA和抗U1snRNP抗體是本病的特征。但是還存在其他自身抗體，包括抗內(nèi)皮細胞抗體。顯著的特點是抗U1snRNP抗體。當初Sharp等報道MCTD作為一種新的疾病時強調(diào)病人血清中有高滴度的斑點型IFANA，和抗RNP抗體，后來證明為抗U1RNP（70KD，A，和C蛋白）抗體。與SLE病人相比MCTD患者血清中的IF-ANA滴度非常高，可高達1：2560以上。Dani?lleHofetal.ArthritisResTher2005,7:R3022023/2/7U1UNP抗體抗U1RNP抗體與MCTD和SLE病人雷諾現(xiàn)象密切相關，和腎臟損害呈負相關。高雷諾現(xiàn)象和低的腎臟損害也正是MCTD的特點。SLE病人血清中抗U1snRNP抗體包括IgG和IgM兩種，MCTD則只有IgG而無IgM型抗U1RNP抗體。抗原決定簇定位發(fā)現(xiàn)MCTD和SLE有顯著的不同。U1-70KD蛋白和U1-A蛋白融合，在RNA結(jié)合U1-A蛋白區(qū)的短肽是MCTD血清的靶點，而不是SLE血清的靶點。而其他多肽則是兩種病人血清都可以識別的。是高滴度的IgG抗U1snRNP抗體是MCTD特異性抗體。2023/2/7診斷有四個MCTD的診斷標準，比較研究顯示Alarcon-Segovia和Villareal以及Kahn和Appelboom兩個標準的敏感性和特異性最好，分別為62.5和86.2%。如果用肌肉痛取代肌炎，敏感性增加到81.3%。部分病人最初診斷為MCTD后來發(fā)展成RA或SLE，經(jīng)過長期隨訪有一半以上的病例仍符合MCTD的診斷。2023/2/72023/2/72023/2/72023/2/7

(一)系統(tǒng)性硬化皮膚硬化除面、手部外，臂、頸和軀干部亦可累及，ANA熒光核型除斑點型外尚可見著絲點型，抗nRNP抗體陽性率低且為低效價，對糖皮質(zhì)激素療效較差。

(二)SLE

常見顴部蝶形紅斑、腎臟累及多且程度較重，抗dsDNA、抗Sm抗體陽性、補體低下，罕見甲周緣灌木叢型毛細血管擴張，手面腫脹和手指硬化罕見。(三)皮肌炎和多發(fā)性肌炎

MCTD尚具有皮肌炎和肌炎一些臨床表現(xiàn)如肌痛、肌無力，但缺乏多發(fā)性肌炎和皮肌炎肌肉受累特征性，無皮肌炎特征性皮膚表現(xiàn)，且合并若干系統(tǒng)性硬化和SLE特征，血清高陽性率和高效價抗nRNP抗體，而抗Jo-1抗體陰性，上述不同表現(xiàn)可予區(qū)別。鑒別診斷2023/2/72023/2/7治療治療本病以SLE、PM/DM、RA和SSc的治療原則為基礎。1．雷諾現(xiàn)象：首先注意保暖，避免手指外傷，避免使用振動性工具工作和戒煙等。應用抗血小板聚集藥物如阿司匹林，予擴血管藥物如鈣通道拮抗劑硝苯地平每日30mg，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如卡托普利每日6.25-25mg。局部可試用前列環(huán)素軟膏外用。如出現(xiàn)指端潰瘍或壞死，可使用靜脈擴血管藥物，如前列環(huán)素。

2．以關節(jié)炎為主要表現(xiàn)者，輕者可應用非甾類抗炎藥，重者加用甲氨蝶呤或抗瘧藥。

治療3．以肌炎為主要表現(xiàn)者，選用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。輕癥和慢性病程應用小-中等量激素如波尼松每日10-30mg，急性起病和重癥患者應用波尼松每日60-100mg，同時加用甲氨蝶呤，必要時可采用靜脈用免疫球蛋白。4．肺動脈高壓：肺動脈高壓是MCTD患者致死的主要原因，所以應該早期、積極治療。除了阿司匹林、鈣通道拮抗劑如硝苯地平10mg，每日3-4次，