胱抑素C-一種新的心腎標記物-楊萍教學文稿

胱抑素C—一種新的心腎標記物-楊萍CKD+CAD慢性腎臟疾病冠心病

20%的冠心病患者合并有CKD，

約50%的CKD患者會發(fā)生心血管疾病心腎交叉、心腎共病

心腎同為循環(huán)系統(tǒng)上的兩個重要器官，不僅通過血管相互連接，還通過內(nèi)分泌效應和交感腎上腺系統(tǒng)，保持著密切的聯(lián)系。兩個器官相互依存、相互調(diào)節(jié)、相互補充，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。在心、腎損害的早期，兩器官損害獨立存在，并彼此間具有一定的相互代償能力，有助于減輕損害。隨著病因的長期作用和器官損害的持續(xù)進行，特別是當RAS活化、交感腎上腺系統(tǒng)活化后，兩器官損害的關系轉(zhuǎn)變?yōu)橄嗷プ饔?、互為因果，形成惡性循環(huán)，加速器官的損害和衰竭進程。

心腎相連血流動力學相連：心衰-腎灌注壓降低-腎單位的壞死和凋亡；腎灌注壓是由跨腎灌注壓(平均動脈壓與中心靜脈壓之差)決定的，而并非是動脈壓。肺動脈高壓、右心功能不全及三尖瓣返流均可導致腎靜脈壓的升高，從而降低腎灌注壓。給予縮血管藥物、增加心臟后負荷，可使中心靜脈壓增高，腎灌注壓下降，腎血流及尿量惡化血流動力學相連：血流動力學相連腎灌注壓↓腎單位壞死與凋亡GFR下降鈉水潴留后負荷增加內(nèi)分泌相連：

慢性心衰患者腎灌注壓降低而激活RAAS系統(tǒng)；早期，代償增多的兒茶酚胺類物質(zhì)和血管緊張素II，實現(xiàn)SNS對細胞外液和血壓的調(diào)節(jié)。但是，SNS的過度激活可致腎血管收縮，腎血流量減少，腎功能受損時，神經(jīng)激素及SNS兩者間的不協(xié)調(diào)也可激活RAAS系統(tǒng)。導致患者心腎結(jié)構(gòu)及功能的嚴重損害。RAAS系統(tǒng)的激活還可引起醛固酮產(chǎn)生增多，導致內(nèi)皮功能障礙，也會對腎臟及心臟產(chǎn)生不利影響。內(nèi)分泌相連腎灌注壓↓RAAS、SNS系統(tǒng)激活腎血流量↓腎血管收縮腎功能下降醛固酮分泌↑血管內(nèi)皮功能障礙心室重構(gòu)血管的生物性改變：

腎血管動脈粥樣硬化：隨著年齡的增加，全身動脈粥樣硬化病變可累及腎動脈，使腎動脈狹窄，腎血液灌注減少。動脈粥樣硬化可使局部炎癥反應劇烈、氧自由基產(chǎn)生增加，對血管壁產(chǎn)生損害，動脈粥樣硬化可使血管內(nèi)皮功能減退，使腎臟血管對縮血管物質(zhì)反應增加，對舒血管物質(zhì)的反應性降低，使得腎血管阻力增加。心力衰竭治療過程中所使用的多種藥物,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、利尿劑等大多是經(jīng)腎臟排泄；血管的生物性改變年齡↑危險因素↑動脈粥樣硬化（+）氧化應激↑血管內(nèi)皮功能障礙腎臟血管阻力↑腎臟硬化、纖維化、細胞凋亡CRS4型and

:孿生體所謂CRS是指對于心臟和腎臟，其中某一器官的急慢性功能異?？赡軐е铝硪黄鞴俚募甭怨δ墚惓?。心腎綜合征（心腎共?。┬哪I綜合征（CRS）廣義：心臟和腎臟中一個器官對另一個器官的功能損害不能進行代償時，形成惡性循環(huán)，最終導致心臟和腎臟功能的共同損害的臨床綜合征狹義：慢性心力衰竭(CHF)引起的進行性腎功能損害、利尿劑抵抗和心臟容量負荷過度，最終導致心力衰竭(HF)進一步惡化的臨床綜合征ClaudioRonco，etal.CardiorenalSyndrome.JournaloftheAmericanCollegeCardiology.2008:52(19).CarrieGeisberg.ClevelandClinicJournalofMedicine.2006:73(5)分型BloodPurif,2009;27:114–126系統(tǒng)性病變慢性急性心-腎腎-心腎小球血管收縮炎癥纖維化鈉重吸收腎臟肥大纖維化心臟增生肥大炎癥氧化纖維化血管收縮血管反饋回路AT1

受體腎素AngI血管緊張素AngII生物學效應ACEAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.ClinJAmSocNephrol2006;1:221–8

RAAS是心腎共病的橋梁ACEIs內(nèi)皮功能失調(diào)泡沫細胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S血管內(nèi)皮功能損傷是心腎共病的共同通路。內(nèi)皮功能受損是啟動因素LDL-C是重要致病因子炎癥反應和氧化應激參與致病全過程，內(nèi)皮功能不全正常動脈1960年急性心肌梗死與急性腎損傷的治療2010年急性心肌梗死、急性腎損傷的治療及死亡率變化急性腎損傷的新的生物標記物：NGAL、KIM1、胱抑素C、IL-18、L-FABP（NGAL：中性粒細胞明膠酶相關性脂質(zhì)運載蛋白

IL-18：白細胞介素-18KIM-1：腎臟損傷因子-1L-FABP：肝型脂肪酸結(jié)合蛋白）胱抑素C-----新型的腎損傷標記物亦稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C

它存在于所有的體液中,其中腦脊液中的濃度最高,尿液中的濃度最低。人體內(nèi)所有的有核細胞都可以穩(wěn)定地產(chǎn)生胱抑素C。代謝特點：產(chǎn)生速率恒定，不受年齡、性別及營養(yǎng)狀態(tài)的影響；自由通過腎小球濾過，無腎小管分泌；在近曲小管能全部被吸收；吸收后被完全降解，不再進入血循環(huán)。研究方向：評估腎小球濾過率（GFR）的高度敏感和特異的指標預后標記物對于慢性腎臟疾病，胱抑素C是全因死亡率的預測因子心血管事件、心衰、卒中、糖尿病的預后標記物胱抑素C與肌酐作為GFR標記物的比較要求胱抑素C肌酐產(chǎn)生恒定√管家基因調(diào)控大劑量糖皮質(zhì)激素時↑甲狀腺功能減退/亢進↓/↑√個人相對恒定不同人之間受肌肉含量及飲食影響僅通過腎臟濾過排出√√（√）腎小球濾過率下降時，腎小管分泌可達到30%無重吸收（無重新吸收入血循環(huán)）√√腎小管重吸收后被蛋白水解掉√√胱抑素C與肌酐作為GFR標記物的比較影響因素胱抑素C肌酐不依賴于肌肉含量√√X肌酐的產(chǎn)生于肌肉代謝直接相關不依賴于年齡、性別√1歲以上即達到成人水平；隨年齡的增加反映了腎功能隨年齡的下降X兒童時期，肌酐水平隨年齡增加；男性＞女性；老年人隨著肌肉含量的下降，根據(jù)肌酐的水平會高估腎功能狀況參考值0.53-0.95mg/L（1歲以上男性和女性）受年齡、性別影響胱抑素C與肌酐作為GFR標記物的比較方法學要求胱抑素C肌酐分析物穩(wěn)定√√√√測定方法簡單、快捷，可以廣泛應用√√√分析結(jié)果的可信性√√小。影響因素較多：膽紅素、透析、血糖、藥物等。標準化進行中√胱抑素C在慢性腎臟中的應用慢性腎臟疾病：定義：腎臟損害≥3個月，即腎臟結(jié)構(gòu)及功能異常伴或不伴有腎小球濾過率（GFR）降低。

胱抑素C對于隨年齡GFR的下降更敏感胱抑素C在急性腎損傷或急性腎衰竭中的應用發(fā)病率：

住院患者5%-10%；重癥監(jiān)護患者30%-50%。

死亡率：近30年死亡率＞40%未改變

臨床預后差，治療費用高。

改善臨床結(jié)局的需要：

準確的檢測GFR的較小的下降或變化胱抑素C在診斷急性腎衰竭中的應用急性腎衰竭的天數(shù)：胱抑素C較肌酐診斷ARF1-2天。Herget-RosenthalS,KidneyInt2004胱抑素C-較好的評估GFR的指標

“…血清胱抑素C是一種評價GFR的合適和有效的生物標志物，較血清肌酐好。

KalansooriyaAetal.BritJBiomedSci2007

胱抑素C與胱抑素C為基礎的eGFR的估算的潛力在于：

i)識別CKD２期，如GFR60-90mL/min/1.73m，特別是在

患者肌肉含量異常時

ii)早期檢測急性腎損傷。

Herget-RosenthalSetal.ClinBiochem20071.胱抑素C的代謝特點決定了其能早期、準確反映腎小球濾過功能的較小的變化。2.在慢性腎臟疾病中，胱抑素C多用于腎小球濾過率正常的患者及以肌酐為基礎評估腎功能誤差較大的患者中。3.胱抑素C的變化較肌酐早，是檢測急性腎損傷及急性腎衰竭的有效指標。胱抑素C與心血管疾病心血管健康研究(CHS)NIH贊助隊列研究受試者：老年，平均年齡75歲；在4500名參加者中檢測胱抑素C平均隨訪時間:7-9年結(jié)果:胱抑素C預測1.全因死亡率2.心血管死亡率（特別是之前沒有CVD病史的患者中）

心血管事件

心衰

認知障礙和肢體障礙

進展為慢性腎臟疾病CHS中全因死亡率ShlipakMG,NEnglJMed2005五分位CHS中心血管死亡率五分位ShlipakMG,NEnglJMed2005心血管事件及死亡

全因心血管非心血管心衰心肌梗死卒中死亡率死亡率死亡率

ShlipakMG,AnnInternMed2006CHS中心衰的發(fā)生率SarnakMJ,AnnInternMed2005※調(diào)整年齡、性別、種族等其他傳統(tǒng)危險因素后已做的工作1慢性心衰患者血清胱抑素C表達水平的變化及意義背景：血清CysC水平作為慢性心衰患者的獨立危險因素，在預后評估方面明顯優(yōu)于肌酐。目的：探討CysC水平的改變與心功能以及與患者近期預后（3個月內(nèi)）的關系方法：比較心衰組與對照組及不同心功能分級患者血清CysC的水平，通過電話隨訪、病例查詢等方式記錄患者住院期間及出院3個月內(nèi)主要心血管事件、病死率和再入院率。研究結(jié)果：與對照組相比，NYHAⅡ級的患者CysC、BNP、LVEF差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。NYHAⅢ級、NYHAⅣ級患者各項指標與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。血清CysC與LVEF呈負相關（r=-0.042,

P<0.01）；CysC與BNP呈正相關（r=4.375E-5,P<0.01）與血清CysC正常組比較,高血清CysC組患者心血管事件發(fā)生率、3個月內(nèi)全因死亡率、3個月再入院率都明顯提高，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。已做的工作2胱抑素C在對比劑誘導的急性腎損傷早期診斷中的研究背景：目前，對比劑誘導的急性腎損害的診斷多依據(jù)其定義，即以術(shù)后血清肌酐的絕對值升高0.5mg/dL(44.2umol/L)或比例升高25%為評價指標。但血清肌酐水平影響因素較多，且不能反映早期腎功能損害。目的：通過比較對比劑應用前后血清胱抑素C與肌酐的變化，評價胱抑素C在對比劑誘導的急性腎損傷早期診斷中的意義。研究結(jié)果：術(shù)前胱抑素C基線水平為（1.09±0.33mg/L），術(shù)后即刻胱抑素C（1.10±0.31mg/L）較術(shù)前無明顯變化(P=0.186）；術(shù)后24小時，胱抑素C濃度較術(shù)前升高（1.14±0.26mg/L，28例），且P=0.03＜0.05，存在統(tǒng)計學差異；術(shù)后72小時胱抑素C恢復至基線水平。術(shù)后即刻、術(shù)后24小時肌酐水平較術(shù)前無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），術(shù)后72小時肌酐水平較基線水平升高（P=0.04）。術(shù)后24小時血清肌酐升高超過0.5mg/dL5例，術(shù)后72小時出現(xiàn)血清肌酐升高超過0.5mg/dL9例。術(shù)后7天復查相關肌酐恢復正常。

通過對術(shù)后