ACEI制劑在心力衰竭治療中的應用課件

ACEI制劑在心力衰竭

治療中的應用“心力衰竭—是心血管疾病最后一個熱血沸騰的大戰(zhàn)場”

EBraunwaldACC2003慢性心衰發(fā)病率絕對患者數(shù)(?1,000,000)比率(每百萬人群)西歐5.314,000東歐1.313,000前蘇聯(lián)5.619,000北美5.218,000日本2.419,000其他2.811,000WHOStatistics1996心衰預后心衰患者死亡率高，平均壽命低于多種常見類型腫瘤;(Hoetal.1993)HF高死亡率：25%新發(fā)患者在1年內死亡(ESC19991979年至1999年間,心衰引起的死亡增加145%(AHA2005)HF中位生存時間約為診斷后1.7–3.2年(Kanneletal.1988;Kannel1991)心衰反復入院治療很常見，超過50%患者半年內即再入院治療(Krumholzetal.1997,Vinsonetal.1990,Burnsetal.1997)心血管事件鏈“心臟疾病是一系列疾病隨時間發(fā)展而導致的最終結果。它以危險因子為開端，經(jīng)過諸如急性心梗等獨立的危險事件，這些事件或引發(fā)猝死或促進心功能衰竭，我們不能將不同心血管疾病孤立起來對待.”MandeepMehra,M.D.HeadofCardiologyUniversityofMarylandMedicalCenter心衰-心血管事件鏈的最后階段危險因素糖尿病高血壓動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構心室擴張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭

心血管事件鏈是一系列以病生理為主線，將心血管危險因子和臨床疾病連接而成的鏈條“心臟重構可定義為基因表達，分子、細胞以及間質性的顯著改變，在臨床上表現(xiàn)為心臟受損后心臟大小、形狀和功能的改變?！盋ohnJNetal.JAmCollCardiol.2000;35:569–582.心臟重構“Cardiacremodelingmaybedefinedasgenomeexpression,molecular,cellularandinterstitialchangesthataremanifestedclinicallyaschangesinsize,shapeandfunctionoftheheartaftercardiacinjury.”RAAS作用機制

血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素II替代途徑,非ACE(緊張肽、胃促胰酶等)AT1受體AT2受體腎素ACE血管緊張素(AT)受體拮抗劑緩激肽無活性片斷xxx①②③①:腎素抑制劑②：ACEI③：AIIA血管緊張素II的形成血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素II血管緊張素II受體腎素ACE羧基組織蛋白酶

G糜蛋白酶組織型纖維蛋白溶酶原活化劑羧基組織蛋白酶

G5-羥色胺旁路途徑**TheclinicalsignificanceofalternatepathwaysisunknownDzauetal.JHypertens1993;11:S13–18異常的血管收縮

激活SNS醛固酮血管加壓素肌細胞增生血管平滑肌增生膠原重構

PAI-1/

血栓形成血小板聚集超氧化產(chǎn)物內皮素AngII血管緊張素II的有害作用AdaptedfromBurnierM,BrunnerHR.Lancet.2000;355:637–645.BrownNJ,VaughanDE.AdvInternMed.2000;45:419–429.RAS在心衰時的作用

心肌血管緊張素轉換酶（ACE）活性增加血管緊張素原mRNA水平上升心肌血管緊張素Ⅱ（AⅡ）受體密度增加AngⅡ使培養(yǎng)心肌細胞和成纖維細胞DNA和蛋白質合成增加因而，RAS在心肌重塑中起關鍵作用。NYHA分級ClassI有心衰癥狀，無明顯活動受限ClassII一般體力活動出現(xiàn)心衰癥狀ClassIII輕微活動即出現(xiàn)心衰癥狀ClassIV靜息時仍有心衰癥狀心功能分級StageAStageBStageCStageD有心衰危險但無結構性心臟疾病和心衰癥狀有結構性心臟疾病但無心衰癥狀有結構性心臟疾病并既往或當前有心衰癥狀頑固性心衰需特殊治療ACC/AHA分級-強調早期、全面干預心血管事件歐洲心臟病學會(ESC)ACEI特別工作組對被推薦的操作和(或)治療的有用性和有效性，以及證據(jù)的級別進行了分類和分級，具體如下:

推薦級別Ⅰ級：已證實和(或)一致公認有益、有用和有效的操作和治療。Ⅱ級：有用和有效性的證據(jù)商不一致或學術界存在不同觀點的操作和治療。Ⅱa級：有關證據(jù)和(或)觀點傾向于有用和(或)有效。Ⅱb級：有關證據(jù)和(或)觀點尚不能充分說明有用和(或)有效。Ⅲ級：已證實和一致公認無用和(或)無效，有些情況下可能有害。證據(jù)水平

A級證據(jù)：來自多個隨機臨床試驗或者匯總分析的資料。B級證據(jù)：來自單個隨機臨床試驗或者非隨機臨床研究的資料。C級證據(jù)：專家共同意見和/或者小規(guī)模研究的結果。CHF治療概況舒張性心衰左室舒張期主動松弛能力受損+充盈受損NOLVEDP

臨床特點

心肌顯著肥厚左室內徑正常,左房可能增大

LVEF正常左室舒張期充盈

收縮性心衰的治療藥物直接刺激心肌收縮

（正性肌力藥）降低左室射血阻抗

LVEF

（血管擴張劑）影響心臟重塑

（神經(jīng)內分泌拮抗劑）ACEI制劑的

臨床藥理特點

ACEI制劑的分類依那普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利、賴諾普利等。卡托普利、苯那普利、佐芬普利等。福辛普利等。藥物清除半衰期腎臟清除率(%)標準治療的劑量(mg)腎衰(CrCI10-30ml/min)時劑量(mg)苯那普利11852.5-20bid2.5-10bid卡托普利29525-100tid6.25-12.5tid佐芬普利4.560(肝)7.5-30bid7.5-30bid西拉普利10801.25-5qd0.5-2.5qd依那普利11882.5-20bid2.5-20bid賴諾普利12702.5-10qd2.5-5qd培哚普利>24754-8qd2qd喹那普利2-47510-40qd2.5-5qd雷米普利8-14852.5-10qd1.25-5qd螺普利1.650(肝)3-6qd3-6qd群多普利16-2415(肝)1-4qd1-4qd福辛普利1250(肝)10-40qd10-40qd各種ACEI的藥理學特點ACEI的雙系統(tǒng)保護作用ACEI同時作用于RAS和KKS， 發(fā)揮雙系統(tǒng)保護作用

CHF的特征之一心室后負荷增加心肌細胞肥厚、凋亡、間質纖維化血管及心室重構RAAS被過度激活血循環(huán)及組織中AngⅡ濃度升高緩激肽的降解增強雙系統(tǒng)激活理論RAS系統(tǒng)水鈉儲留和血管張力增大血壓升高激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)激活激活緩激肽合成增多血管擴張&尿鈉排泄增多ACEI在心衰時的作用AngI不能轉變成AngII，AngII生成減少，抑制AngII的不良作用。

緩激肽降解減少，從而促進前列環(huán)素--NO的合成。ACEI對心衰的有利作用中，緩激肽作用的加強可能和AII作用的抑制同樣重要實驗性心衰模型ACEI對心肌重塑和存活率的有利作用未能在應用AII受體拮抗劑時見到。同時給予激肽拮抗劑，此種ACE拮抗劑的有利作用即被對消。臨床應用ACEI長期治療，雖不能使AII持續(xù)降低，但仍能產(chǎn)生長期效益。Ang-(1-7)

Ang-(1-7)血管緊張素家族的重要成員RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分通過特異受體介導其作用作用不被AT1和AT2受體拮抗劑抑制特異性受體拮抗劑：D-Ala－Ang-(1-7)特異性受體：AT（1-7）受體JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

Ang-(1-7)的代謝途徑肽鏈內切酶AngI(10肽)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-5)來源：降解：ACEJosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

Ang-(1-7)對組織、器官的保護作用增加一氧化氮的釋放增加前列腺素PGE2

和PGI2的釋放通過抑制ACE，升高緩激肽水平PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)的生理作用降血壓作用血管保護作用血管擴張抑制血管平滑肌細胞增殖調節(jié)水、鈉平衡作用JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

緩激肽Ang-(1-7)血管舒張抗增殖纖溶增強抗氧化應激AngII血管收縮增殖纖溶減弱氧化應激升高PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)和緩激肽：

協(xié)同拮抗AngII的不良作用Ang-(1-7)小結是血管緊張素家族重要成員之一來源于AngI,被ACE降解失活，反過來又可抑制ACE活性ACEI通過兩條途徑使Ang-(1-7)升高有降壓、血管保護、調節(jié)水鈉平衡作用與緩激肽（BK）在血管保護方面有協(xié)同作用緩激肽對組織、器官的保護作用

EDHF=內皮衍生超極化因子血管舒張

tPA

一氧化氮前列環(huán)素

EDHFPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.(endothelium-derivedhyperpolarizingfactor)緩激肽（BK）的主要功能體內最強的擴血管物質之一舒張冠狀動脈，心臟血流量增加，射血功能增強調節(jié)血管及非血管平滑肌功能具有利尿利鈉效應，參與水鹽平衡調節(jié)抑制ADH在集合管的水、鈉重吸收效應ADH：抗利尿激素JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

基因剔除的小鼠幫助明確了緩激肽的心血管作用機制

破壞小鼠的緩激肽B2受體基因，導致高血壓、左室重構及左室功能受損；緩激肽受體基因部分缺失(B2+/-)，造成血壓進行性升高和左室進行性肥厚；緩激肽受體基因完全缺失(B2-/-)

，造成左室肥厚和失代償性心力衰竭；

B2+/-和B2-/-模型小鼠的血管周圍纖維化和左室纖維化顯著加重。EmanueliC,etal.Circulation.1999;100:2359-2365.緩激肽(BK)通過B2受體發(fā)揮保護作用緩激肽：拮抗AngII的不良作用緩激肽血管舒張抗增殖纖溶增強抗氧化應激AngII血管收縮增殖纖溶減弱氧化應激PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.體內最強的擴血管物質之一，有明確的降壓及血管保護功能；而緩激肽水平的降低與高血壓發(fā)病關系密切ACEI使緩激肽（BK）水平升高，增強降壓作用；阻斷緩激肽B2受體可部分或完全抵消組織ACEI對血管的保護作用組織緩激肽（BK）水平升高是ACEI的重要機制，其重要性甚至超過降低循環(huán)AngⅡ水平Ang-(1-7)既是ACE的底物，亦是ACE的抑制劑，升高BK濃度。兩者具有協(xié)同保護作用緩激肽降低事件危險性的作用：

對臨床實踐的意義ACEI的作用在長期給藥期間，血漿中的ACE的抑制作用顯得并不十分重要，而ACE在不同組織中的（如血管、心臟、腎臟）抑制作用十分重要。即使連續(xù)使用長達數(shù)年，ACEI依然持續(xù)、平穩(wěn)降低血壓所有ACEI作用機制相同，它們的作用可歸為類效應。然而各個ACEI與組織的親和力不同，藥代動力學特性不同，從而決定不同的組織濃度和不同的臨床效果。但這些差異的臨床相關性尚待證實?，F(xiàn)有ACEI制劑在降低血壓方面是同等有效的。ACEI在血漿和組織中的親和力排序血漿喹那普利拉、洛汀新?雷米普利拉培哚普利拉賴諾普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利組織洛汀新?

、喹那普利拉雷米普利拉培哚普利拉賴諾普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利高低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20LACEI長期治療后的血管緊張素II逃逸現(xiàn)象BiollazJ,etal.JCardiovascPharmacol.1982;4:966-972.****

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*10080604020010020100血漿ACE(nmol/mL/min)血漿血管緊張素(pg/mL)安慰劑4h24h123456月住院*p<0.001versusplacebo.ACEI對臟器的有益作用改善臟器功能狀態(tài)器官保護作用心臟：減輕心臟負荷心臟：逆轉心肌肥厚和心室重構腎臟：改善水鈉平衡腎臟：保護腎小球血管：降低血壓，改善血管：防止動脈中層肥灌注狀況厚

醛固酮拮抗劑強適應證利尿劑β阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預防中風復發(fā)●●ChobanianAV,etal.JNC7report.JAMA.2003;289:2560-72.

JNC7—

唯有ACEI擁有全部6個強制性適應證ACEI使冠心病危險下降20％BloodPressureLoweringTreatmentTrialists'Collaboration,Lancet2000;355:1955-64相對危險度0.51.02.0nACEI更好安慰劑更好RR(95%CI)

0.81(0.72-0.91)HOPE 45946455704652

0.69(0.42-1.13)PARTII2430835309

0.88(0.61-1.29)QUIET4887854872

0.62(0.26-1.47)SCAT822913231

0.80(0.72-0.89)平均(phomog=0.81)n

ACEI組事件安慰劑組事件ACEI對心力衰竭的治療

舒張血管、降低血壓和全身外周血管阻力,減少水鈉潴留及血容量,減輕心臟的前后負荷抑制心肌纖維化和細胞增生、抑制心肌細胞凋亡、抑制心肌細胞鈣離子內流,從而抑制并逆轉心肌肥厚和擴大性形態(tài)重構誘導心鈉素(ANP)的表達以及逆轉心肌肌球蛋白蛋白表型的改變維持血鉀水平調節(jié)纖溶酶原激活劑抑制劑21,改善內皮功能和延緩左室重構,從而改善心功能（某些種類的ACEI）CONCLUSIONACEI的諸多有益作用是由Ang-(1-7)和緩激肽（BK）介導的ACEI抑制ACE后：抑制RAS系統(tǒng)，減少AngⅡ的生成；提高Ang-(1-7)水平激活KKS系統(tǒng)，減少緩激肽的降解，提高緩激肽的水平ACEI治療心力衰竭

ACEI—心衰治療的基石ACEI降低總死亡率ACEI降低因心力衰竭住院或死亡R.Garg,etal.JAMA,May10,1995;273(18):1450-635％P<0.00124％P<0.001ACEI在HF中的應用指南

條件/治療適應癥級別水平

所有出現(xiàn)癥狀性心力衰竭、LVEFⅠA下降的患者，心功能分級Ⅱ-Ⅳ級AMI后伴或不伴出現(xiàn)癥狀的左室ⅠA收縮功能異常(LVSD)無癥狀、無既往心肌梗死的LVSDⅠA(LVEF下降，<40-45%)舒張性心臟功能衰竭ⅡaC適應癥所有左心室收縮功能不全(左室EF<35%-40%)患者，除非有禁忌癥或不能耐受；在左室收縮功能不良，ACEI制劑是一線治療藥物。由于ACEI制劑對提高生存率有益，應當盡早開始并堅持治療。所有有癥狀的左室收縮功能不良的心力衰竭病人均應當使用ACEI制劑。適應癥無癥狀的左室收縮功能不全NYHAⅠ級的患者亦應使用，可預防和延緩發(fā)生心力衰竭；左室收縮功能受損但沒有癥狀的病人長期使用ACEI制劑也可受益，可以延緩癥狀的出現(xiàn)，減少住院。在中重度左室收縮功能不良的心力衰竭病人中使用ACEI制劑可以明顯改善生存率并改善癥狀，減少住院率。適用于慢性心力衰竭(輕、中、重度)患者的長期治療，不能用于搶救急性心衰或難治性心衰正在靜脈用藥者。ACEI可用于A期：發(fā)生心力衰竭的高?；颊撷耦惪刂剖湛s性和舒張性高血壓(A)Ⅱa類對有動脈粥樣硬化血管疾病、糖尿病、高血壓病史者，ACEI有助于預防心力衰竭(A)B期：沒有出現(xiàn)癥狀的心臟器質性異?；蛑貥嫽颊撷耦?.近期或陳舊性心梗者應用ACEI2.無心梗但EF下降，應使用ACEI或ARBC期：目前或曾經(jīng)有癥狀的心力衰竭患者Ⅰ類應用ACEI，除非有禁忌癥(A);不能耐受ACEI者應用ARB(A)Ⅱa類EF降低，已口服ACEI者，可聯(lián)合應用肼苯噠嗪和硝酸鹽(A)禁忌癥對ACEI曾有血管神經(jīng)性水腫、過敏和無尿性腎衰竭等致命性不良反應。妊娠。須慎用ACEI的情況雙側腎動脈狹窄；血肌酐水平顯著升高(>3mg/dL)；高鉀血癥(＞5.5mmol/L)；血壓較低(收縮壓<90mmHg)；心源性休克邊緣的低血壓病人需經(jīng)其他處理，待血流動力學穩(wěn)定后再決定是否應用ACEI。ACEI不良反應與其他降壓藥相比,轉換酶抑制劑較為安全。在血壓下降時,重要器官(心、腦、腎)的灌注保持或增加,不影響心臟收縮和傳導,也不引起反射性交感神經(jīng)激活和水鈉潴留。對糖和脂肪代謝也無不良影響,為目前一種較為理想的降壓藥,但也有一定的不良反應。不良反應(一)低血壓：顯著低鈉（<130mmol/L）患者或CHF患者易于發(fā)生，應首先停用其它血管擴張劑。干咳：發(fā)生率５-10%,要注意區(qū)別于肺淤血和其他疾病引起。女性或亞洲人發(fā)生率可能更高。非劑量依賴性。不同ACEI之間沒有差異。急性腎功能衰竭：CHF的老年人尤易發(fā)生，重度心衰發(fā)生率（15%-30%）高于輕中度心衰（５％-15％），減少利尿劑用量通?？筛纳?。不良反應(二)高鉀血癥：一般見于腎功能異常、糖尿病或同時服鉀鹽或保鉀利尿劑者或非甾體類抗炎藥。在CHF和老年患者中相對常見。血管神經(jīng)性水腫：罕見，一旦發(fā)生?？芍旅?。癥狀從輕微的胃腸道不適到喉頭水腫。如有懷疑應終生避免應用所有ACEI。蛋白尿：ACEI能夠引起蛋白尿，但既往存在蛋白尿并不是ACEI的禁忌癥。因ACEI在蛋白尿相關性腎病中能發(fā)揮腎臟保護作用。致畸作用：ACEI在妊娠前三個月應用可導致胎兒畸形。其他副作用：味覺喪失和味覺障礙；白細胞減少；斑丘疹皮疹。藥物相互作用抑酸藥會降低ACEI的有效性。非甾體類抗炎藥會降低ACEI的療效，并增加副作用，應盡量避免使用。保鉀利尿劑、補鉀藥或鉀鹽會加重ACEI導致的高鉀血癥。但如能密切監(jiān)測，聯(lián)合使用ACEI和螺內酯對患者有益。ACEI會升高血漿中地高辛和鋰制劑水平，可稍減少地高辛劑量。藥物相互作用利尿劑會加強ACEI的擴血管作用。ACEI與速尿合用，會抑制后者的作用，降低利尿效果，避免合用或增加速尿的劑量。普魯卡因酰胺、肼苯噠嗪與卡托普利合用，會抑制后者排泄，合用時可減少可卡托普利劑量。應用ACEI前應了解的情況血壓腎功能(測定血清肌酐值)血清鉀水平是否正在服用利尿劑有無血容量不足情況(直立性低血壓、腎前性氮質血癥或代謝性堿血癥)血清鈉水平ACEI應用方法初始治療應從小劑量開始。每隔3-7天劑量倍增一次，劑量調整的快慢取決于每個患者的臨床狀況(在無癥狀左心室功能異常、輕度心力衰竭、高血壓及住院患者中，劑量增加可更快些；有低血壓史、低鈉血癥、糖尿病、氮質血癥者遞增速度宜慢)。滴定劑量的過程需個體化。起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量。因為液體潴留可減弱ACEI的療效，而容量不足又可加劇ACEI的不良反應。ACEI應用方法起始治療后1-2周內應監(jiān)測腎功能和血鉀，以后定期復查。爭取目標劑量或最大耐受劑量。只要病人能耐受，可一直增加到最大耐受量，即可長期維持應用。維持應用：一旦劑量調整至目標劑量，應終生使用。ACEI的良好反應通常要1-2個月或更長時間才顯現(xiàn)出來，但即使癥狀改善不明顯，仍應長期維持治療，以減少死亡和住院的危險。ACEI的耐受性約90%。臨床誤區(qū)：小劑量應用同樣有效。總之，ACEI應用的基本原則：從小劑量開始，逐漸遞增，直至達到目標劑量，終生服用。

ACEI應用方法歐洲心臟病學會推薦的劑量表初始劑量靶劑量依那普利2.5mg1日2次5～10mg1日2次賴譜普利2.5mg1日1次5～20mg1日1次培哚普利2mg1日1次4mg1日1次卡托普利6.25mg～12.5mg1日3次25～50mg1日3次福辛普利10mg1日1次20～40mg1日1次苯那普利2.5mg1日1次5～10mg1日2次雷米普利1.25mg～2.5mg1日1次2.5mg～5mg1日2次西拉普利

2.5mg1日1次2.5mg～5mg1日1次哪些患者應當接受ACEI治療?全部收縮性心力衰竭患者必需應用ACEI，包括無癥狀性心衰，EF值﹤45%者。除非有禁忌癥或不能耐受。沒有用藥禁忌癥(血管神經(jīng)性水腫、妊娠、雙側腎動脈狹窄)在下述情況下謹慎使用：嚴重的腎功能異常(Cr>221μmol/L)高鉀血癥(K+>5.0mmol/L)癥狀性低血壓(SBP<90mmHg)注意藥物之間的相互作用能夠對患者作出什么承諾？堅持藥物治療的主要目的是預防死亡和入院治療。患者可能有/沒有功能分級及運動耐受能力的改善。何時開始治療？明確診斷并排除了用藥禁忌癥后盡早使用。必須告知患者什么？療效在數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)，即使癥狀未見改善，仍可降低疾病進展的危險性；不良反應可能早期就發(fā)生，但不妨礙長期應用。監(jiān)測在調整劑量時，頻繁評估臨床癥狀和血壓腎功能：肌苷和血鉀告知患者治療的益處建議患者報告的不良事件：頭暈、癥狀性低血壓、咳嗽Howtodowith…咳嗽排除其他原因導致的咳嗽(肺水腫、肺或支氣管疾病)如果咳嗽嚴重，停止ACEI治療，再試用時咳嗽復發(fā)，應考慮ARB。Howtodowith…癥狀性低血壓藥物減量；重新考慮使用其他降壓藥；如果沒有液體潴留，考慮減量或終止利尿劑治療。Howtodowith…腎功能惡化在初始治療時，可能出現(xiàn)肌酐在<256μmol/L及血鉀在<6mmol/L范圍內升高。如幅度小且無癥狀，無須采取措施。重新考慮停止聯(lián)合使用損害腎臟的藥物，補鉀藥，保鉀利尿劑。如無充血癥狀，利尿劑減量。如果高肌酐/血鉀的情況持續(xù)存在，將ACEI劑量減半，重新復查。尋求專家意見。ACEI使用原則

不論有無癥狀，均能獲益；開始用藥時可有副作用，長期應用仍可

能耐受。療效在數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)；既使癥狀未見改善，仍可降低疾病進展的危險性，從而延長壽命。ACEI一般與利尿劑合用。如無液體潴留時亦可單獨應用。一般不需補充鉀鹽。ACEI亦可與β受體阻滯劑和/或地高辛合用。使用方法：

開始劑量要小，增加劑量要慢，臨床觀察要嚴，用藥1～2周后復查血鉀、腎功能。血鈉<130mmol/L者，提示RAA系統(tǒng)明顯激活，易在用藥后發(fā)生低血壓反應，應予注意。少數(shù)病人出現(xiàn)首劑低血壓反應，適當調整內環(huán)境后，再次用藥往往可以耐受。療效一般在用藥1～2個月后才顯現(xiàn)。不是急救藥，適應證為慢性心力衰竭的長期治療。ACEI需無限期、終生應用。ACEI是目前治療慢性收縮性心力衰竭的基石。標準治療：ACEI單用或加用利尿劑；

NYHAⅡ、Ⅲ級患者加用β-受體阻滯劑。地高辛可合用亦可不用。ACEI治療心衰是一類藥物的效應，臨床實踐中，各種

ACEI均可應用各種ACEI對心衰患者的癥狀、臨床狀況、死亡率或疾病進展均無顯著差別。各種ACEI藥理學的差別對臨床影響不大。結論ACEI與其他藥物

聯(lián)合應用ACEI與β受體阻滯劑合用慢性心衰時存在神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活，尤其是RAS和腎上腺素能系統(tǒng)，抑制過度激活的兩系統(tǒng)是目前心衰治療的基本著眼點。CARMEN研究顯示，聯(lián)合應用ACEI和β-B治療心力衰竭效果最好，優(yōu)于單藥治療。且指出，β-B的應用不宜過遲。ACEIPKβ-B,孰先孰后？

——ACEI先指南建議，由于β-B對血流動力學的不利作用，應在ACEI和利尿劑的基礎上加用β-B。尤其對于重度心衰或血流動力學不穩(wěn)定者。ACEI是心衰治療的基石，可阻止RAS的過度激活，還對血流動力學有穩(wěn)定作用，在此基礎上加用β-B會明顯減少開始應用β-B對心肌的負性作用，有利于β-B的應用。心衰時交感神經(jīng)激活在RAS激活前，預防由于心功能不全時β腎上腺素能激活引起的病情惡化，應盡早應用β-B干預。南非學者SliwaK報道，在ACEI前應用卡維地洛，會使心功能Ⅱ-Ⅲ級的輕中度心衰患者獲益更大。β-B可同時阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAS系統(tǒng)，而ACEI僅阻滯后者；β-B可最大程度降低心率及耗氧量，阻礙循環(huán)中兒茶酚胺對心肌的直接毒性，有效降低猝死率。β-B對于慢性心衰患者LVEF的改善與逆轉重塑的作用要比ACEI強，在先用β-B時患者可獲得并耐受一個更高的β-B劑量，獲益更大。ACEIPKβ-B,孰先孰后？

——β-B先最新CIBIS-Ⅲ研究報道，對于CHF以比索洛爾起始治療和以依那普利起始治療同樣安全、有效，其優(yōu)越性和低劣性均未被證實。臨床研究證明對輕中度穩(wěn)定的慢性心衰患者先用β-B或同時聯(lián)合應用β-B和ACEI是安全有效的。ACEIPKβ-B,孰先孰后？

血管緊張肽Ⅱ受體阻滯劑(ARB)AngⅡ生成除經(jīng)經(jīng)典途徑外,許多組織,尤其是心血管系統(tǒng)內存在自身的腎素-血管緊張素系統(tǒng)。在人體已發(fā)現(xiàn)胃促胰酶可催化AngⅠ轉變?yōu)锳ngⅡ,這條途徑不依賴ACE。這就是說,單使用ACEI不能充分阻滯AngⅡ生成

放免方法發(fā)現(xiàn)人體內有兩種AngⅡ受體,即AT1和AT2,沙坦類藥物與AT1有高度特異親和力,阻止了AT1再與AngⅡ結合,使生成的AngⅡ不能產(chǎn)生效應ARB可以大大降低血漿腦尿鈉排泄肽(BNP),它與心力衰竭的嚴重程度和預后很有關系ARB對心房利尿肽(ANP)有直接的誘導其分泌的作用.ANP的分泌增加在降低血壓、緩解心衰癥狀以及保護心肌方面起著關鍵的作用應用ARB后使一些致炎性細胞因子如IL、TNF2α受到抑制

利尿劑轉換酶抑制劑與利尿劑合用效力增強,不引起鈉水潴留,對心輸出量和心率無明顯影響,不會反射性興奮交感神經(jīng),但可增加腎血流量和改善腎小球過濾率,還可改善高血壓病人伴有的胰島素抵抗狀態(tài),逆轉左室和血管壁肥厚。當前或近期有體液潴留而沒有使用利尿劑的病人，不能使用ACEI制劑，因為利尿劑可以維持鈉的平衡，預防周圍和肺水腫的發(fā)生。有體液潴留的病人可以同時使用ACEI制劑和利尿劑。沒有體液潴留的情況下可以首先使用ACEI制劑。血管肽酶抑制劑(VPi)可以同時抑制ACE和中性內肽酶-24