分子生物學(xué)-細(xì)胞信息傳遞和受體分子生物學(xué)課件

第十四章細(xì)胞信息傳遞和受體分子生物學(xué)第一節(jié)細(xì)胞信息傳遞概述第二節(jié)受體第三節(jié)細(xì)胞信息的傳遞途徑及其分子機(jī)理第四節(jié)信息傳遞途徑的交互聯(lián)系第一節(jié)細(xì)胞信息傳遞概述按照信息物質(zhì)的分泌與作用方式，可將細(xì)胞間聯(lián)絡(luò)分為三類模式(圖14-1)：內(nèi)分泌(endocrine)、旁分泌(paracrine)和自分泌(autocrine)。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括以下步驟：特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞(targetcell)與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)靶細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。人體的信息物質(zhì)和受體種類繁多，細(xì)胞內(nèi)的信息傳遞形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(network)，故細(xì)胞的信息傳遞極其復(fù)雜。第二節(jié)受體受體(receptor)是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱為配體(ligand)。細(xì)胞間信息物質(zhì)就是一類最常見的配體。受體在細(xì)胞信息傳遞過程中起著極為重要的作用。其中，位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體稱為胞內(nèi)受體，它們?nèi)繛镈NA結(jié)合蛋白。存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體則稱為膜受體，它們絕大部分是鑲嵌糖蛋白。一、受體的分類(一)

神經(jīng)遞質(zhì)受體：乙酰膽堿受體、-氨基丁酸受體、5-羥色胺受體、多巴胺受體等。(二)

激素受體：前列腺素受體(花生四烯酸代謝產(chǎn)物)、白三烯類受體、嘌呤受體等。(三)

攝取血漿蛋白或轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的受體：如低密度脂蛋白受體等。細(xì)胞粘附受體：這類受體介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與間質(zhì)之間的相互作用根據(jù)現(xiàn)在對受體結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的認(rèn)識可將受體分為4型(表14-1)。I型配體門控離子通道型(directligandgatedchanneltype)受體：II型G蛋白偶聯(lián)型(G-proteincoupledtype)受體：III型酶蛋白偶聯(lián)型(enzyme-coupledreceptor)受體：IV型DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)型(DNAtranscription-regulatedtype)受體：

二、受體的結(jié)構(gòu)與功能㈠離子通道核酸分子雜交(圖14-2、3)(表14-2)Ia型受體超家族：最典型的此型受體是n-ACh受體，它是四種亞基(、、和)構(gòu)成的五聚體。II型和III型受體超家族：此兩型受體是在細(xì)胞膜上激活受體，即受體的配體結(jié)合部位在細(xì)胞膜上。根據(jù)受體同源性的差異，G蛋白偶聯(lián)型受體可分為三個(gè)超家族：第I族：此族包括了絕大多數(shù)與G蛋白偶聯(lián)的受體，主要分兩大類(表14-3)。第II族：這一族包括腸促胰液素(secretin)、血管活性腸肽(VIP)、降鈣素(calcitonin)和甲狀旁腺激素受體。第III族：代謝型谷氨酸受體。G蛋白和它們的作用：

G蛋白是聯(lián)接受體與效應(yīng)器(酶或離子通道)之間的中介物質(zhì)，是一種酶。由于在中介反應(yīng)過程中與鳥苷酸(GTP和GDP)結(jié)合故稱為G蛋白。G蛋白由、和三個(gè)亞基構(gòu)成。具有酶催化活性的亞基與鳥苷酸結(jié)合后，可催化GTP變?yōu)镚DP的反應(yīng)。和亞基是疏水蛋白，總是以復(fù)合物的形式存在于細(xì)胞膜的內(nèi)表面。圖14-5是G蛋白作用的示意圖。

G蛋白中介的反應(yīng)可分為四個(gè)階段：第一階段為靜止態(tài)。含、和亞基。第二階段，激動(dòng)劑分子與受體結(jié)合，使受體的構(gòu)象變得易于與G蛋白結(jié)合。第三階段，/GTP在細(xì)胞膜內(nèi)擴(kuò)散，與不同的靶蛋白效應(yīng)酶或離子通道相連，引起不同的生物效應(yīng)。當(dāng)GTP酶水解/GTP成/GDP時(shí)，效應(yīng)過程終止。第四階段是/GDP從效應(yīng)靶蛋白上解離，亞基與亞基重新結(jié)合，形成復(fù)合物，從而完成了一個(gè)循環(huán)。每個(gè)循環(huán)過程起到信號放大的作用。G蛋白偶聯(lián)型受體的特點(diǎn)：1.

都是由七個(gè)跨膜區(qū)的單一肽鏈構(gòu)成的。2.

第五和第六跨膜區(qū)之間的第三內(nèi)環(huán)較其他環(huán)大，而且是G蛋白的結(jié)合區(qū)。3.

G蛋白是一個(gè)三聚體，由、和亞基組成，亞基具有GTP酶活性。亞基的多樣性決定了受體功能的多樣性和專一性。4.

G蛋白的三聚體與激動(dòng)劑結(jié)合的受體偶聯(lián)后，亞基解離并激活效應(yīng)器(酶或離子通道)。5.

當(dāng)亞基結(jié)合的GTP被水解，激活效應(yīng)器的反應(yīng)即終止，此時(shí)亞基可又與亞基結(jié)合。㈢酶蛋白偶聯(lián)受體⒈受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶既是一種受體，又是一種酶。作為受體，它能特異性地與配基結(jié)合；作為酶，它能特異性地磷酸化其下游蛋白信號分子上特定的酪氨酸殘基，因而稱激酶(kinase)。這類受體的基本結(jié)構(gòu)如圖14-6所示。受體的胞內(nèi)區(qū)分為近膜部分和酪氨酸激酶部分(圖14-7),(圖14-8)㈣DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)型受體(圖14-10)

(圖14-11)DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)型(DNAtranscriptionregulatedtype)受體在細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，因而也稱核受體。作用于核受體的配體必須先穿過細(xì)胞膜，才能與受體結(jié)合，故這類配體多是親脂化合物。通過此型受體產(chǎn)生效應(yīng)的有甾體類激素，包括：皮質(zhì)激素、孕激素、雌激素和維生素D3等?；罨瘧B(tài)受體的DNA結(jié)合區(qū)和DNA分子上的一個(gè)特殊區(qū)域一一激素反應(yīng)元件(hormoneresponseelement,HRE)結(jié)合。HRE是一短的DNA，同一受體的不同靶基因的HRE在序列上有一些不同，但通常是高度同源的。HRE位于靶基因的啟動(dòng)子上游大約200個(gè)堿基。受體與HRE結(jié)合后，通過穩(wěn)定(正調(diào)節(jié))或是干擾促轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。三、受體作用的特點(diǎn)(一)

高度專一性(二)

高度親和力可飽和性如圖14-13顯示：增加配體濃度，可使受體飽和。(三)

可逆性(四)

特定的作用模式第三節(jié)細(xì)胞信息的傳遞途徑及其分子機(jī)理

信息傳遞的途徑就受體在細(xì)胞上的位置可分為細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞表面即膜受體介導(dǎo)的信息傳遞途徑兩大類。信號傳遞的主要過程是：信號分子細(xì)胞受體第二信使及其他信號傳遞物靶作用物或轉(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu)生物效應(yīng)。其中，第二信使是細(xì)胞膜受體將外界信號轉(zhuǎn)換而成的能被細(xì)胞所識別的信號分子。不同的信號作用于不同的受體，能產(chǎn)生不同的效應(yīng)，但卻要通過共同的第二信使系統(tǒng)。一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞㈠cAMP-蛋白激酶A途徑(圖14-14)該途徑以靶細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度改變和激活蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)為主要特征，是激素調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝的主要途徑。⒈cAMP的合成與分解⒉cAMP的作用機(jī)制cAMP對細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用是通過激活cAMP依賴性蛋白激酶(cAMP-蛋白激酶，或稱蛋白激酶A,PKA)系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)的。㈡Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑

一種方式是主要存在于電興奮細(xì)胞(如神經(jīng)細(xì)胞)，通過細(xì)胞外信號(動(dòng)作電位)造成的質(zhì)膜去極化而打開電位依賴性鈣通道，使Ca2+內(nèi)流入神經(jīng)細(xì)胞。另一種方式存在于絕大多數(shù)真核細(xì)胞中，即細(xì)胞膜外信號分子與細(xì)胞膜受體結(jié)合后，通過G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)作用導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+。因而將Ca2+也視為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使。⒈Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑體內(nèi)的跨膜信息傳遞方式中有一種是以三磷酸肌醇(肌醇-1,4,5三磷酸,IP3)和二脂酰甘油(DAG)為第二信使的雙信號途徑。該系統(tǒng)可以單獨(dú)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的許多反應(yīng)，又可以與cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)及酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)偶聯(lián)，組成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)。(1)

IP3和DAG的生物合成和功能(圖14-16)(1)

PKC的生理功能

PKC廣泛地存在于機(jī)體的組織細(xì)胞內(nèi)，目前已發(fā)現(xiàn)12種PKC同工酶，它們對機(jī)體的代謝、基因表達(dá)、細(xì)胞分化和增殖起作用。

①

對代謝的調(diào)節(jié)作用：PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的絲氨酸殘基和(或)蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化反應(yīng)。

②

對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用：PKC對基因的活化過程可分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)兩個(gè)階段(圖14-17)。PKC能使立早基因(immediate-earlygene)的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表達(dá)?，F(xiàn)將Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑(磷酸肌醇信號通路)總結(jié)于圖14-18。2.Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑(Ca2+-CaM激酶途徑)Ca2+便與CaM結(jié)合，導(dǎo)致CaM構(gòu)象的改變，形成CaM(Ca2+)4活性復(fù)合物。后者能進(jìn)一步激活Ca2+/CaM依賴性蛋白激酶(CaMkinase或者CaMPK)。Ca2+-CaM激酶的底物譜非常廣，可以磷酸化許多蛋白質(zhì)的絲氨酸和(或)蘇氨酸殘基，繼續(xù)將信號向下傳遞而產(chǎn)生生理效應(yīng)(圖14-19)。㈢cGMP-蛋白激酶途徑cGMP信息傳遞的基本過程是：信息分子與膜受體結(jié)合活化鳥苷酸環(huán)化酶(GC)cGMP濃度升高激活G激酶靶蛋白或酶的磷酸化反應(yīng)細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)。激素(如心房分泌的心鈉素等)與靶細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后，即能激活鳥苷酸環(huán)化酶，后者再催化GTP轉(zhuǎn)變成cGMP。㈣酪氨酸蛋白激酶途徑受體型TPK和非受體型TPK雖都能使蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基磷酸化，但它們的信息傳遞途徑有所不同。⒈受體型TPK-Ras-MAPK途徑(圖14-20)又稱為Ras通路,Ras蛋白是由一條多肽鏈組成的單體蛋白，由原癌基因ras編碼而得名?；罨腞as蛋白可進(jìn)一步活化Raf蛋白。Raf蛋白具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，它可激活有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)系統(tǒng)，將信號傳入細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性(圖14-21)。MAPK系統(tǒng)包括MAPK、MAPK激酶(MAPKK)、MAPKK激酶(MAPKKK)。

受體型TPK活化后還可通過激活腺苷酸環(huán)化酶、多種磷脂酶(如PI-PLC、磷脂酶A和鞘磷脂酶)等發(fā)揮調(diào)控基因表達(dá)的作用(圖14-21)。⒉JAKs-STAT途徑配體與非催化型受體結(jié)合后，能活化各自的JAKs。JAKs再通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子(signaltransductorsandactivatoroftranscription,STAT)而最終影響到基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。故將此途徑又稱為JAKs-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(圖14-22)。由于在JAKs-STAT通路中，激活后的受體可與不同的JAKs和不同的STAT相結(jié)合，因此該途徑傳遞信號更具有多樣性和靈活性。該途徑最先在干擾素信號傳遞研究中發(fā)現(xiàn)(圖14-23)，它與Ras通路相互獨(dú)立，但表皮生長因子等卻可通過這兩條途徑來發(fā)揮其作用。㈤核因子B途徑(圖14-24)核因子B(nuclearfactor-B,NF-B)體系主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。該系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)源于研究免疫球蛋白亞基。NF-B包括NF-B1、NF-B2和某些癌基因蛋白(如RelA)等.二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞圖14-25細(xì)胞內(nèi)受體又可分為核內(nèi)受體和胞漿受體。類固醇激素與核內(nèi)受體結(jié)合后，可使受體的構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出DNA結(jié)合區(qū)。在胞漿中形成的類固醇激素-受體復(fù)合物以二聚體形式穿過核孔進(jìn)入核內(nèi)。在核內(nèi)，激素-受體復(fù)合物