第六章 注射劑綜述

第六章注射劑第一節(jié)注射劑概述一、定義和分類1.定義：Injection：用藥物制成的無菌或滅菌的溶液、乳狀液、混懸液或臨用前配成液體的無菌粉末，以注射手段注入體內(nèi)的一類制劑。2.分類：按分散系統(tǒng)分類（1）溶液型：藥物為易溶，在水溶液中穩(wěn)定包括：水溶液（最常用）和非水溶媒二類（2）注射用無菌粉末：無菌粉末狀藥物裝入安瓿或其它容器中，臨用前溶解或混懸。適用：主藥性質(zhì)在水中不穩(wěn)定。

（3）乳濁型：不溶于水的液體藥物為主藥。

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此種乳濁型不同于液體藥劑中的乳劑：粒度小得多,1~10um。（4）混懸型：主藥溶解度小的藥物，或為延效,<15um。

二、特點：優(yōu)點：1.藥效迅速可靠：

2.適于必需制成注射劑的藥3.必須注射給藥的病人：如昏迷。4.局部定位給藥：三、質(zhì)量要求：1.無菌2.無熱源3.澄明度：參CP附錄，可引起腦血管栓塞4.安全性：Rab刺激性、毒性反應5.滲透壓：供iv的量大的制品，要求具與血漿相同或接近的滲透壓。少數(shù)可高滲：高滲glu。低滲：溶血6.pH：與血液相等或接近，一般控制4~9pH=7.4，pH亦是引起疼痛的原因之一7.穩(wěn)定性：物理、化學8.降壓物質(zhì)四、給藥途徑：（比較）第二節(jié)注射劑的溶劑一、質(zhì)量要求：溶劑為隋性，不影響主藥穩(wěn)定性及藥效、檢測。無毒、無刺激性、無熱原、無致敏、無溶血性。二、熱原：Pyrogen定義：指微生物代謝產(chǎn)物，包括細菌、霉菌、酵母等在代謝中的分謝物，主要是G-產(chǎn)生的內(nèi)毒素。為磷脂、脂多糖及蛋白質(zhì)組成的有機高分子復合物。

熱原檢查：（1）家兔法：法定方法，CP2005（2）鱟法：鱟為節(jié)枝動物，將其心臟（為變形細胞）溶出干燥形成的物質(zhì)具三種成分：凝固酶原，Ca2+，凝固蛋白原。前兩種物質(zhì)加內(nèi)毒素，可激活凝固酶原，使凝固蛋白原成為凝固蛋白，借此膠凝反應來判斷熱原存在（定性）。定量：用稀釋法測膠凝最低濃度。用倍數(shù)來定量。反應條件：（1）無外來菌、熱原（2）37~39℃（3）pH6~7.5三、注射用水的制備

1.蒸餾水，反滲透法：法定法2.應用狀況：90%品種溶劑為水，只有溶解度小，穩(wěn)定性達不到要求時用非水溶劑。3.水的概念：

常水water：自來水或井水，主要用于初步洗滌。

蒸餾水或去離子水：純水purewater，可用于實驗室，也可作溶劑供內(nèi)、外服

注射用水waterforinjection：如熱原合格的蒸餾水，作為配制溶液的溶劑。

滅菌注射用水sterilewaterforinjection：將注射用水按一定方法制成的針劑型水，主要作為溶解粉針或注射劑稀釋用水。

四、注射用油選擇注射用油可延效，現(xiàn)使用有10種以上。質(zhì)量：參CP2005常用有：麻油、茶油、花生油、玉米油、棉子油等質(zhì)量以酸值<0.1（1g油中游離脂肪酸，消耗NaOH毫克數(shù)）、皂化值188~195（1g脂肪酸水解時消耗NaOH毫克數(shù)，包括酸值和酯價）、碘值來判定126~140（100g脂肪酸充分鹵化消耗的I2克數(shù)（測不飽和鏈的數(shù)值）。

五、注射劑附加劑

1.增加主藥溶解度的附加劑如：加表活，非水溶劑增加主藥溶解度；加酸、堿，使難溶性藥物生成可溶性鹽，etc。*有些增溶劑會影響藥物穩(wěn)定性，加熱滅菌時產(chǎn)生分解

2.幫助主藥混懸或乳化用的附加劑要求：①無抗原性：無毒、熱原、不溶血。②高度分散性和穩(wěn)定性，用量少。③耐熱，滅菌條件下不失效。④iv的乳化劑大小<1m，個別<5m

3.防止主藥氧化的附加劑

（1）抗氧劑：

（2）金屬絡合劑：

（3）惰性氣體：減少與氧接觸。適用：酸（CO2），堿、酸（N2）4.

抑制微生物繁殖的附加劑

注射劑中常用：苯酚，間二甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、尼泊金酯類。

5.調(diào)節(jié)pH：①人體血液pH：7.4±一般注射液：4~9（不超過血液緩沖中極量，人體可自行調(diào)節(jié)）。

②影響主藥穩(wěn)定性：

6.調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑：NaCl

7.減輕疼痛與刺激的附加劑：1~2%苯甲醇0.3~0.5%三氯叔丁醇0.5~2%鹽酸普魯卡因↓

過敏者可用利多卡因

第三節(jié)小體積注射劑二、車間設計：三、容器和處理方法：四、注射液的配制與濾過（一）配制：1.藥用注射劑必須符合藥典規(guī)定：即：1）主、輔藥需符合藥典規(guī)定的可供注射用的規(guī)格

2）化學試劑一般不做注射用，但在無菌情況下，可經(jīng)處理而用，但盡量避免

2.以小量試制，直到合格，方可大量生產(chǎn)。3.配液過程的雙檢查：

（二）濾過：1.機理：a、過篩作用b、顆粒沿在濾器的深層

c、架橋現(xiàn)象

2.影響因素：Poiseuile公式：V：濾過容量P：壓力r4：毛細管半徑t：時間l：長度（1）孔徑：粗則快，細則慢（2）壓差：濾隔上下壓差，大則快（3）溫度：T↑，↓，快

五、灌封：1.灌注藥液：在灌封室（高的潔凈度）進行。劑量準確，藥液不沾瓶，不受污染。注入量比標示量稍多2.封口：嚴密、不漏氣、頸端園整光滑，無尖頭和小泡。方法：拉封、頂封常用，較嚴密。手工灌封，機械灌封：

3.通氣：一些不穩(wěn)定產(chǎn)品，安瓿（Ampule）中通入惰性氣體置換空氣六、滅菌和檢漏七、質(zhì)量檢查：1.澄明度2.熱原3.滅菌4.降壓物質(zhì)5.另外八、印字和包裝九、舉例：第四節(jié)大體積注射液一、概述輸液劑的三大特點：a.靜脈滴射給藥b.滴注量大c.為很好的營養(yǎng)物質(zhì)

Infusion(largevolumeinjection)：由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液

適于：搶救危重病人，應付自然災害，疫情，戰(zhàn)備和全胃腸外營養(yǎng)

補充必需的營養(yǎng)，熱能和水份以維持體內(nèi)的水、電解質(zhì)的平衡，改善血液循環(huán)，防止和治療休克，調(diào)節(jié)酸、堿平衡，稀釋和排泄毒素等，還可用于外科手術中的組織的沖洗和腹膜的透析等。（一）質(zhì)量要求：除與注射劑基本一致外，還應注意1.輸液pH應力求接近血液的pH；2.適宜的滲透壓——等滲或偏高滲；3.無毒、副反應，輸入體內(nèi)不引起血象的任何變化，不損害肝、腎等。一些輸液還要求無過敏性的異性蛋白；4.輸液中不得加有任何抑菌劑。

（二）輸液的品種1.①補充電解質(zhì)的：K+、Na+、Ca2+、Mg2+等②營養(yǎng)型輸液：糖、氨基酸、靜脈脂肪乳劑③膠體型輸液：右旋糖酐、代血漿、羥乙基纖維2.①鹽類輸液：NaCl注射液，NaHCO3注射液②糖類輸液：glu.注射液，果糖注射液③多元醇輸液：甘露醇注射液，山梨醇注射液④氨基酸輸液：各種復方氨基酸注射液⑤乳劑輸液：靜脈脂肪乳注射液：2000~3000ml的塑料營養(yǎng)袋包裝。

(三）滲透壓的計算：滲透壓：用滲透克分子量（簡稱滲量，osm；或1000mosm=1osma.不解離的非電解質(zhì)，1mM=1mosmb.能解離的電解質(zhì)：1mM,NaCl=2mosm1mM,CaCl2=3mosm

二、輸液生產(chǎn)工藝：三、營養(yǎng)輸液：第五節(jié)注射用無菌粉末

一、概述：做成粉針的主藥，用兩類藥物：不能加熱，不能制成水溶液（遇水不穩(wěn)定：苯巴比氨鈉，氨基水楊酸鈉）→粉針全無菌分裝（結晶法、噴霧干燥法）：各種抗菌素、分成單劑量凍干粉針↓全無菌條件下過濾、分裝單計量分裝液↓冷凍固態(tài)

質(zhì)量：與注射用水基本一致，符合CP2005Ⅱ部。

二、注射用冷凍干燥制品：冷凍干燥法優(yōu)點：1.冷凍干燥原理：△水三相圖

凍干的固體藥物，由于微小冰晶體的升華使呈多孔疏松結構并保持了原來的凍結前的體積。故加水后易溶，立即恢復原來的新鮮狀態(tài)；因在低溫進行，產(chǎn)品未受熱，特別適用于不耐熱藥品的干燥。

2.工藝：對于新產(chǎn)品（1）測定產(chǎn)品共熔點：低共熔點的測定：電阻法

熱分析法：

(2)工藝過程：①預凍②升華干燥：一次升華法③