第六章生物堿65色氨酸來源

第六章生物堿

ALKALOIDS6.5來源于色氨酸的生物堿1L-色氨酸（L-tryptophan）是含有吲哚環(huán)結構的芳香氨基酸，由莽草酸途徑經(jīng)鄰氨基苯甲酸合成而來。它是眾多吲哚生物堿的合成前體，還有證據(jù)表明L-色氨酸可經(jīng)重排反應將吲哚環(huán)轉化成喹啉環(huán)結構，使L-色氨酸作為生物堿前體合成生物堿的范圍進一步擴大。26.5.1簡單吲哚生物堿6.5.2簡單β-卡波琳類生物堿6.5.3萜類吲哚生物堿6.5.4喹啉類生物堿6.5.5吡咯吲哚類生物堿6.5.6麥角生物堿36.5.1簡單吲哚生物堿色氨（tryptamine）及其N-甲基衍生物、N，N-二甲基衍生物和簡單羥基化衍生物如5-羥色胺（血清素）廣泛分布于植物中。它們通過脫羧、甲基化和羥基化等一系列反應生成，但這些反應的順序會隨著最終產(chǎn)物和（或）生物體的不同而有所差異。5-羥色胺在哺乳動物的組織中也有分布，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質，它是由色胺酸羥基化，然后脫羧生成，這與酪氨酸生成多巴胺的途徑類似。4裸頭草辛（psilocin）色氨酸先脫羧，再N-甲基化，最后發(fā)生羥基化反應形成的，裸頭草辛中的羥基發(fā)生磷酸化生成西洛西賓（psilocybin）。所謂的魔法蘑菇致幻作用就是由這兩種成分引起的，裸蓋菇屬（psilocybe）蘑菇斑褶菇屬(panaeolus)蘑菇55-羥色胺（血清素）5-羥色胺（5-HT，血清素）是一種單胺類神經(jīng)遞質,分布于心血管組織、外周神經(jīng)系統(tǒng)、血細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。它可作用于一些不同類型的受體，參與許多中樞和外周神經(jīng)的生理過程，這包括平滑肌收縮、血管收縮、食物吸收、睡眠、痛覺和記憶等。盡管5-羥色胺可以被單胺氧化酶代謝掉，但是血小板和神經(jīng)元可再攝取5-羥色胺。廣泛應用的被稱作選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIS）的抗抑郁藥，如氟西?。ò賾n解）會抑制這種再攝取機制，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-羥色胺水平。6對鎮(zhèn)痛藥沒有作用的偏頭痛可以使用5-HT1受體激動劑治療，可以起到緩解效果，這些受體參與血管收縮過程。盡管偏頭痛的病因還不清楚，但是偏頭痛的特點是腦部血管擴張。目前使用的5-HT1激動劑是以5-HT的結構為基礎的化合物，其中包括磺酰胺衍生物舒馬普坦（sumatriptan）那拉曲坦（naratriptan）利扎曲普坦（rizatriptan）佐米曲坦（zolmitriptan）。這些藥物對治療急性偏頭痛發(fā)作有很大的應用價值。一些麥角生物堿也可作用于5-HT受體。7裸蓋菇屬蘑菇小型蘑菇，分布廣?！澳Х⒐健保簛碓从谀鞲绲哪⒐秸`食后會產(chǎn)生幻覺服用這種蘑菇后會導致視覺上的虛幻，物體的形狀和顏色快速變化，對時間和空間也有不同尋常的感覺，這種作用會逐漸消失，不會造成永久的損傷或成癮性。8致幻活性物質是色胺衍生物西洛西賓和裸頭草辛，含量約為0.3%，其結構與神經(jīng)遞質5-HT相似，因此具有精神作用。西洛西賓是主要的活性成分，僅需約6-20mg即能產(chǎn)生致幻作用。除了裸蓋菇屬外，這些化合物還分布于其它種屬的一些蘑菇中，包括錐蓋傘屬、斑褶菇屬和球蓋菇屬。9禾胺（gramine）分布于大麥（禾本科）中的簡單胺類在生物合成途徑中，色氨酸是其生源前體物，色氨酸脫去兩個碳原子但卻保留了原來的氮原子。據(jù)推測，其生源途徑是氮原子與輔助因子，如吡哆醛磷酸酯反應，在鏈縮短后再轉移回吲哚甲基上。106.5.2簡單β-卡波琳類生物堿胡頹子堿elaeagnine哈爾滿harman哈滿尼harmine11簡單β-卡波琳類生物堿

的生源途徑色胺酸乙胺側鏈發(fā)生與合成四氫異喹啉生物堿相類似的反應，生成一個新的六元雜環(huán)，得到含β-卡波琳結構的生物堿。吲哚環(huán)的2-位與氮原子相連，具有親核性，可以進攻色胺和醛（或酮酸）生成的希弗堿，發(fā)生曼尼西/皮克特-斯潘勒反應。然后脫掉C-2質子再芳構化。12簡單β-卡波琳類生物堿簡單的β-卡波琳生物堿是從丙酮酸酯中并入兩個碳原子。在此過程中，生成的酸是中間體，經(jīng)氧化脫羧生成二氫β-卡波琳，再發(fā)生還原得四氫β-卡波琳結構【胡頹子堿elaeagnine】，或氧化成全芳香β-卡波琳結構【哈爾滿harman和哈滿尼harmine】。在連續(xù)的羥基化和甲基化反應的過程中，在哈滿尼的吲哚環(huán)上引入甲氧取代基。13哈滿尼駱駝蓬（P.harmala）和卡皮木(Banisteriopsiscaapi；虎尾藤科）中含有的精神活性性質是由β-卡波琳類生物堿如哈滿尼、哈馬林和四氫哈爾明堿引起。14根據(jù)底物的復雜性，引入的碳原子可由醛或酮酸提供（參照四氫異喹啉生物堿）復雜的β-卡波琳類生物堿萜類吲哚類生物堿蘿巴新（ajmalicine）就是由醛（如開環(huán)番木鱉苷）生成。156.5.3萜類吲哚生物堿萜類吲哚類生物堿有3000多種，是植物中最大的一類生物堿。主要分布于八科植物中，其中夾竹桃科、馬錢科和茜草科含量最多。在所有的結構中，除色氨片段外，其它的片段通常是C9或C10殘基，并且有三種主要結構類型，柯楠型如蘿巴新（ajmalicine）和阿枯米辛（akuammicine）白堅木型如水甘草堿（tabersonine）伊菠型如長春花堿（catharanthine）。16C9或C10片段為萜類生源，通過裂環(huán)烯醚萜開環(huán)番木鱉苷最初與色胺部分相連。而且，可以通過分子中萜類部分的重排反應類型區(qū)別柯楠類、白堅木類和伊菠類三類不同生物堿。開環(huán)番木鱉苷本身含有柯楠類典型的十碳骨架。柯楠類骨架可通過重排反應生成白堅木類和伊菠類結構在此過程中，柯楠類結構先脫掉一個三碳單元，然后三碳單元再分別以兩種不同方式連接到剩余的C7片段上。生物堿通常會失去用圓圈標出的碳原子，生成C9萜類單元。這個碳原子相當于開環(huán)番木鱉苷中通過水解或脫羧失去的羧基。1718阿枯米辛蘿巴辛水甘草堿長春花堿開環(huán)番木鱉苷馬錢素香葉醇柯楠類白堅木類依菠類2,3,41,2,3,34,519色胺開環(huán)番木鱉苷異胡豆苷糖苷水解生成半縮醛；進一步水解生成醛和醇；注意C-C鍵可旋轉烯丙異構化有利于共軛蘿巴新脫氫縫籽木榛烯醇式番木鱉苷和開環(huán)番木鱉苷的生源已經(jīng)在第五章討論過。開環(huán)番木鱉苷和色胺發(fā)生類曼尼西縮合反應生成四氫β-卡波林環(huán)結構的異胡豆苷（strictosidine）。糖苷水解打開半縮醛，暴露出一個醛基，醛基再與仲胺反應生成季胺希弗堿。然后烯丙基異構化，乙烯雙鍵遷移與亞胺形成共軛結構的脫氫縫籽木榛,最后發(fā)生環(huán)合反應生成cathenamine。在NADPH的參與下，Cathenamine被還原成蘿巴新（ajmalicine）。20育亨賓（yohimbine）是蘿巴新的碳環(huán)變形結構，它由脫氫縫籽木榛生成。具有擴張血管的作用。更重要的例子是蘿芙木屬植物尤其是R.serpentina（夾竹桃科）中含有的相同碳環(huán)結構的生物堿利血平和地舍平。21蘿芙木蘿芙木是蘿芙木植物或蛇根木的干燥根和根莖。它用作毒蛇咬傷的解毒劑，還可去除眼中的白斑?？芍委熚竿?、發(fā)燒、嘔吐、頭痛和精神病?？垢哐獕汉玩?zhèn)靜活性。隨即被迅速推廣并應用于治療高血壓、改善精神狀態(tài)、緩解焦慮和不安，從而開始了鎮(zhèn)靜劑研究的時代。蘿芙木能夠“治療精神病”的說法被部分得到證實，它作為一種工具藥，證明精神疾病是具有化學基礎的，并可以通過服用藥物達到治療的目的。22蘿芙木中含有許多吲哚類生物堿，其總含量為0.7-2.4%，有0.15-0.2%的生物堿具有治療功用，主要是利舍平、瑞西那明和地舍平。其它重要的生物堿還有蛇根堿、蘿巴新和阿義馬林。23利舍平（reserpine）

地舍平（deserpidine）是類育亨賓生物堿的三甲氧基苯甲酸酯，另一生物堿瑞西那明（rescinnamine）是類育亨賓生物堿的三甲氧基苯丙烯酸酯。生物合成過程后階段的羥基化反應和甲基化反應使利舍平和瑞西那明在吲哚環(huán)上的11-位上引入甲氧基。與育亨賓和異胡豆苷相比，這三種生物堿在3-位有相反的立體構型。蘿芙木中也含有大量的蘿巴新，這進一步證明了這兩類生物堿間結構和生源關系。24作為抗高血壓藥和溫和的鎮(zhèn)靜劑廣泛使用。通過干擾兒茶酚胺的儲存來減少神經(jīng)遞質的水平發(fā)揮作用。持續(xù)使用純生物堿尤其是利舍平，會導致一些病人患有嚴重的抑郁癥。而使用蘿芙木粉末時，抑郁癥狀就不是很明顯。蛇根堿及其類似物具有強堿性，而利舍平、瑞西那明、地舍平和蘿巴新堿性較弱，阿義馬林及其相關化合物具有中強堿性。25目前，在英國蘿芙木生物堿不再作為抗高血壓藥和鎮(zhèn)靜藥。最近幾年，它們已被合成替代品所取代，此外利舍平對乳腺癌的發(fā)生有一定的促進作用。在歐洲除英國外，蘿巴新（ajmalicine）和阿義馬林（ajmaline）還用于臨床。蘿巴新用作抗高血壓藥，阿義馬林作為抗心律失常藥。26柯楠屬類骨架轉化成白堅木類骨架和伊菠類骨架時，結構變化非常復雜?？麻獙佥祁悊卧畛踹B在吲哚α-碳上，但現(xiàn)在連在β-碳上，并且在可發(fā)生重排的C3單元和α-C之間形成了一個新鍵。前阿枯米辛堿中與β-C相連的鍵斷裂生成花冠木堿，再進一步斷鍵生成一個假定的中間體，它的重要性是可重排的C3單元與其它萜類碳分開連接到C-2位上。此中間體再以不同的成鍵方式生成白堅木類生物堿，如水甘草堿（tabersonine）與文多林（vindoline）伊菠類生物堿，如長春花堿（catharanthine）。2728異胡豆苷脫氫縫籽木榛（烯醇式）前阿枯米辛堿花冠木堿假定的中間體水甘草堿文多林長春花堿蘿巴新在重排過程中C3單元正式開裂柯楠屬類化合物伊菠類生物堿白堅木類生物堿長春堿（vinblastine）

長春新堿（vincristine）雙吲哚生物堿，目前最有效的抗腫瘤藥。結構中都含有長春花堿和文多林結構單元，也正是由這兩個生物堿偶聯(lián)形成。其合成途徑如下：首先，長春花堿在過氧化酶的催化下發(fā)生氧化反應生成過氧化物，碳-碳鍵斷裂，過氧化物基團再離去，形成易被親核進攻的陽離子中間體。文多林中吲哚核的5-位碳因6-位碳上的甲氧基和吲哚氮原子激活，作為親核反應物與上述中間體發(fā)生偶聯(lián)反應，然后在NADH的參與下，二氫吡啶環(huán)發(fā)生1，4-加成反應，再經(jīng)羥基化反應和還原反應最終生成長春堿（vinblastine）。長春新堿（vincristine）中文多林結構片段上連接的是N-甲?；皇荖-甲基，它應該是長春堿的氧化產(chǎn)物。2930長春花堿離去基團的脫去有助于開環(huán)與逆曼尼西反應類似親核進攻共軛的亞胺體系文多林長春花堿N-氧化物間氯過苯甲酸長春堿31長春堿長春新堿長春地辛長春瑞濱無水長春堿長春花長春堿（vinblastine）長春羅新（vinleurosine）長春羅定（vinrosidine）長春新堿（vincristine）長春堿和長春新堿是非常有價值的腫瘤化療藥物。32長春堿和長春新堿結構上差別很小，但是對腫瘤治療范圍卻有明顯的差異長春堿（vinblastine）主要用于治療霍奇金病，它是一種侵襲淋巴腺、脾臟和肝臟的腫瘤。長春新堿（vincristine）具有更好的抗腫瘤活性，但它也具有更強的神經(jīng)毒性。在臨床上，長春新堿比長春堿更重要，尤其是對治療兒童白血病非常有效，緩解率高。對其它一些腫瘤，包括淋巴瘤、小細胞肺癌、宮頸癌和乳腺癌也有很好的療效。這兩種生物堿都需要注射給藥，并且通常與其它抗腫瘤藥合并應用。33長春地辛（vindesine）是長春堿的半合成衍生物，用來治療兒童急性淋巴白血病。長春瑞濱（vinorelbine）是最新由脫水長春堿半合成的8'-去甲長春堿脫水衍生物，脫水長春堿中長春花堿衍生單元的吲哚C2N橋脫去一個碳原子。長春瑞濱口服有效，具有廣譜抗腫瘤活性，與長春堿和長春新堿相比有較小的神經(jīng)毒副作用。以上化合物均可與有絲分裂紡錘體中的蛋白微管束結合，阻止其在微管中的聚合作用，從而抑制細胞的有絲分裂。這種作用方式與其它天然藥物如秋水仙堿和鬼臼毒素相同。34長春堿和長春新堿的合成在植物中的含量極低通過控制條件利用鉻酸氧化或用微生物Streptomycesalbogriseolus使N-去甲基可將長春堿轉化成長春新堿。由于長春花堿和文多林在長春花中的含量較多，科學家試圖通過“單體”如長春花堿和文多林經(jīng)半合成“二聚體”，并最終實現(xiàn)了長春花堿和文多林的高效立體特異性結合生成長春堿的過程，其產(chǎn)率能達到40%。仿生合成過程幾乎與生物合成過程相同。在此過程中，長春花堿的N-氧化物代替了由過氧化酶生成的過氧化物，前者在三氟醋酐中易和文多林幾乎發(fā)生定量的偶聯(lián)反應。3536長春花堿離去基團的脫去有助于開環(huán)與逆曼尼西反應類似親核進攻共軛的亞胺體系文多林長春花堿N-氧化物間氯過苯甲酸長春堿偶聯(lián)產(chǎn)物再經(jīng)與“生物合成”過程相同的中間體，發(fā)生還原反應、氧化反應和再還原反應生成長春堿。有趣的是，將二氫吡啶化合物轉化成四氫吡啶的最有效的還原劑是氮取代的1，4-二氫煙酰胺，它是天然還原劑NADH的簡單類似物。另外，長春花堿或文多林經(jīng)電化學氧化法也可得到優(yōu)質的脫水長春堿（生產(chǎn)長春新堿的起始原料）。上述合成方法可提高這些生物堿及其衍生物的供應量，并為構效關系更詳盡的研究提供保證。37其他吲哚類生物堿伊波加因（ibogaine）長春胺（vincamine）蘿夫木中的阿義馬林（ajmaline）386.5.4喹啉類生物堿伊菠含有伊菠型的萜類吲哚類生物堿根皮中吲哚類生物堿的含量可達到6%，其主要成分是伊波加因（Ibogaine）。伊波加因是一種中樞神經(jīng)興奮劑，并且具有致幻作用。大劑量伊波加因可引起癱瘓和呼吸抑制。伊波加因還可以緩解吸毒者對海洛因的依賴，讓吸毒者在服用伊波加因產(chǎn)生幻覺后，對阿片制劑的嗜欲顯著降低。缺少監(jiān)護情況下，服用伊波加因，引起死亡的情況較多，伊波加因在一些國家被禁用。39其結構中的萜類吲哚類生物堿骨架進一步發(fā)生變化。伊波加因是簡單的C9伊菠類生物堿，作為實驗性藥物用作海洛因成癮性的治療。長春胺在臨床上用作血管舒張劑以增加老年人的腦血流量長春胺仍然保留了一個C10白堅木結構單元，它是水甘草堿（tabersonine）經(jīng)一系列的反應生成的，其中包括吲哚α-位和β-位的鍵的斷裂。阿義馬林則用于治療心律失常。阿義馬林含有一個C9柯楠屬類結構單元，圖6-82說明了它與脫氫縫籽木榛（dehydrogeissoschizine）之間的關系。4041前阿枯米辛堿（preakuammicine）和阿枯米辛堿（akuammicine）分別含有C10和C9柯楠型萜類單元，它們是柯楠屬生物堿亞群的典型代表，有時也被稱作馬錢類生物堿，因為它們的結構與馬錢屬植物中的一些生物堿相似。士的寧（strychnine），毒性極強布魯生（brucine）士的寧的二甲氧基類似物這類化合物的非色氨部分含有11個碳原子，它由環(huán)烯醚萜衍生的C9單元和醋酸的兩個碳原子構成。42士的寧布魯生士的寧（strychnine）的合成途徑類前阿枯米辛堿結構經(jīng)水解反應或脫羧反應脫掉一個碳原子然后乙酰輔酶A與甲?；l(fā)生醛醇縮合反應引入兩個碳原子，此結構與維蘭德–格米士醛中的半縮醛形成過程相同。再通過形成醚鍵和酰胺鍵最終生成士的寧。4344馬錢子馬錢子是馬錢屬植物馬錢子（馬錢科）的干燥成熟種子。其種子中生物堿含量為1.5-5%，士的寧（約為1.2%）布魯生（約為1.6%）士的寧（strychnine）毒性很強，可與脊髓中調節(jié)甘氨酸的受體位點結合，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)導致抽搐。45士的寧藥用范圍很窄，在很小劑量下使用，作開胃藥或普通強壯劑。布魯生的毒性較小。在化學合成中，這兩種化合物都經(jīng)常作為光學活性堿實現(xiàn)外消旋酸的分離。在馬錢屬馬錢子的果肉中含有大量的（達到5%）環(huán)烯醚萜糖苷馬錢素，而且這種化合物作為中間體參與士的寧和其它萜類吲哚類生物堿的生物合成。46艾力替新（ellipticine）艾力替新分布于玫瑰樹屬植物Ochrosia

elliptica（夾竹桃科）及相關種類的植物中，具有抗腫瘤活性。含有一個吡啶卡巴唑骨架，它也可能由色氨-萜類前體生物合成而來。盡管證據(jù)很少，但可推測其生源前體花冠木堿（stemmadenine）經(jīng)生物轉化，脫掉最初連接吲哚和色氨氮原子的二碳橋。剩余C9萜類部分含有色氨氮原子，可以形成艾力替新骨架的其余部分。47花冠木堿艾力替新艾力替新及其相關生物堿如9-甲氧基艾力替新分布于橢圓玫瑰樹夾竹桃科）和其它玫瑰樹屬植物的樹皮中。艾力替新在體內被氧化成9-羥基艾力替新，其活性更強，它可能是實際發(fā)揮作用的有效成分。艾力替新及其衍生物不易溶于水，但將9-羥基艾力替新季銨化后可生成水溶性的9-羥基-2-N-甲基艾力替新醋酸鹽[依利醋銨（elliptiniumacetate）]，它是一種高活性物質，對腎細胞癌和一些類型的乳腺癌有效。這類季銨衍生物和一些水溶性的N-糖苷類化合物都有較強的抗腫瘤活性。489-甲氧基艾力替新依利醋銨臨床試驗表明，這些生物堿及其合成類似物對一些癌癥具有強效抑制作用，但臨床前毒理學研究表明這些化合物副作用嚴重，如溶血和對心血管功能產(chǎn)生影響等。艾力替新具有的平面結構可以嵌入DNA的堿基對中，并且可以使DNA部分螺旋解旋。解旋程度與其生物學特性有一定的關系，解旋程度越大對癌細胞抑制越強。496.5.4喹啉類生物堿奎寧（quinine）奎尼?。╭uinidine）金雞納定（cinchonidine）金雞納寧（cinchonine）50結構是由萜類吲哚類生物堿經(jīng)修飾生成的一類主要的生物堿具有很好的抗瘧疾活性。這類生物堿不含有吲哚環(huán)，而是吲哚核經(jīng)重排生成的喹啉結構。5152吲哚衍生物金雞納明（cinchonamine）喹啉類生物堿存在相互關系。由柯楠型吲哚類生物堿生成金雞納定的過程。該轉化反應是胺與醛或酮生成亞胺（希弗堿）及其還原產(chǎn)物的逆過程。經(jīng)相應的修飾,異胡豆苷轉化生成醛。53經(jīng)水解或脫羧反應從環(huán)烯醚萜部分去掉一個碳原子生成柯楠堿，然后，與氮原子相連的色胺側鏈發(fā)生斷裂，該氮原子再與乙醛功能基反應生成中間體金雞納明。隨后，吲哚雜環(huán)開裂，生成新的胺基和酮羰基官能團。新形成的胺再與色胺側鏈斷裂后生成的醛結合生成新的雜環(huán)金雞納酮。最后，酮羰基經(jīng)還原成羥基生成金雞納定（cinchonidine）或金雞納寧（cinchonine）。若在此過程中苯環(huán)上被羥基化和甲基化則分別生成奎寧（quinine）和奎尼丁（quinidine）。54奎寧和奎尼丁以及金雞納定和金雞納寧都是非對映異構體，它們在兩個手性中心都有相反的構象。金雞納酮中羰基的立體特異性還原可以控制與喹啉環(huán)相連的9-位碳的立體構型。第二個手性中心（C-8）的立體化學可能是經(jīng)金雞納酮的烯醇式過程發(fā)生還原反應引起。55金雞納金雞納樹皮是金雞納屬植物（茜草科）的干燥樹皮或根皮。Cinchonasuccirubra生產(chǎn)所謂的“紅色”金雞納樹皮（生物堿含量5-7%）C.ledgeriana生產(chǎn)“褐色”金雞納樹皮（生物堿含量為5-14%）C.calisaya生產(chǎn)“黃色”金雞納樹皮（生物堿含量為4-7%）。精選雜交品種的總生物堿含量有時高達17%。56金雞納樹皮中所特有的四種生物堿約占總生物堿含量的30-60%。奎寧、奎尼丁、金雞納定和金雞納寧，是含喹啉結構的兩對非對映異構體。奎寧和奎尼丁有兩個手性碳構型相反。金雞尼丁和金雞納寧是去甲類似物，名稱中的-id-音節(jié)并不反映其立體化學的差異。奎寧通常是主要成份為總生物堿含量的二分之一到三分之二。在樹皮中，生物堿通常與奎寧酸或單寧酸（也叫作金雞納鞣酸）結合，以鹽的形式存在。在樹皮加工過程中，金雞納鞣酸被酶氧化分解變成紅色，這是“紅色”金雞納樹皮顯紅色的原因。57抗瘧疾藥奎寧（quinine）用于治療瘧疾有很長的歷史。以奎寧的結構為基礎，合成的眾多化合物：氯喹（chloroquine）伯氨喹（primaquine）甲氟喹（mefloquine）。伯氨喹比較特殊，它含有一個8-氨基喹啉結構，而氯喹和甲氟喹58吖啶衍生物米帕林（mepacrine）不用于治療瘧疾，但在治療其它原生動物感染方面有較高應用價值。鹵泛群（halofantrine）是以菲的結構為基礎，不含雜環(huán)結構。一時間，合成抗瘧藥曾完全代替了天然奎寧，但近來發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)的鐮狀瘧原蟲對合成藥物尤其是廣泛使用的預防性藥物氯喹產(chǎn)生耐藥性，因此奎寧被再次投入使用。甲氟喹是目前治療對抗氯喹耐藥的有效藥物，其活性是奎寧的十倍，但是同時會引起胃腸道不適及頭暈等不良反應，在一些病人中還會導致精神方面異常，如抑郁、驚慌或精神失常。氯喹（chloroquine）及其衍生物羥氯喹（hydroxychloroquine）也可以用來治療類風濕性關節(jié)炎。59奎尼?。╭uinidine）臨床上治療心律失常有效的金雞納生物堿，可抑制心肌的纖維性顫動。它可經(jīng)胃腸道迅速吸收，過量服用會導致心臟舒張抑制?？岫?、金雞納寧和金雞納定同樣具有抗瘧疾特性，但是效果不如奎寧。由于奎尼丁引起心臟副作用而不適合作為抗瘧藥使用。金雞納總生物堿混合物又稱金雞納全堿，盡管奎寧含量低，也作抗瘧藥使用。60喜樹堿（camptothecin）另一重要的喹啉生物堿來源于喜樹，喹啉結構實際上是吲哚環(huán)經(jīng)重排生成的。其主要的重排過程是原來的β-卡波林6-5-6環(huán)結構經(jīng)吲哚雜環(huán)擴環(huán)生成一個6-6-5吡咯喹啉結構。61β-卡波林生物堿吡咯喹啉生物堿在喜樹堿中，異胡豆苷中的環(huán)烯醚萜片段實際上仍然保持完整，在合成途徑的早期，原來的酯官能團與仲胺形成酰胺鍵，即形成strictosamide中間體。Pumiloside和deoxypumiloside也是其生物合成過程中可能的中間體。其詳細形成步驟尚未確定，但整個過程涉及到氧化和還原反應過程。6263喜樹堿喜樹堿及其衍生物是從中國的喜樹(珙桐科)中分離出來的一類生物堿。喜樹種子中的喜樹堿含量約為0.3%，樹皮中約為0.2%，而葉子中則達到0.4%。喜樹僅分布于中國的西藏及西部地區(qū)。有限的臨床試驗證明喜樹堿具有廣譜的抗腫瘤活性，但其毒性和差的溶解性限制了其應用。天然的10-羥基喜樹堿（在喜樹皮中的含量約為0.05%）比喜樹堿的活性更強，在中國用于治療頸部和頭部腫瘤。64喜樹堿合成類似物9-氨基喜樹堿水溶性衍生物托泊替康（topotecan）依立替康（irinotecan）65作為藥物應用臨床治療，對一些腫瘤取得很好的效果；目前，托泊替康和依立替康分別用于治療卵巢癌和直腸結腸癌。伊立替康是10-羥基-7-乙基-喜樹堿的氨基甲酸酯，是前藥，在肝藥酶作用下轉化成活性藥物10-羥基-7-乙基-喜樹堿。66作用機制這類藥物通過抑制參與DNA復制和再組裝的拓撲異構酶I發(fā)揮作用，藥物通過與DNA-拓撲異構酶的共價復合物結合，能穩(wěn)定該復合物。喜樹堿還具有抗致病性原蟲的活性，如布氏錐蟲和杜氏利什曼原蟲，是導致昏睡病和利什曼病的病原蟲，作用機制也是抑制拓撲異構酶I。676.5.5吡咯吲哚類生物堿吲哚環(huán)的C-2位和C-3位具有親核性，并且在生物堿的生物合成中發(fā)生在C-2位上的反應最常見。然而，C-3位也可發(fā)生親核反應，毒扁豆堿（physostigmine）[依色林eserine]中不太多見的吡咯吲哚骨架就是由此形成的。68吡咯吲哚類生物堿的生源途徑色胺的3-位碳發(fā)生甲基化反應，隨后伯胺進攻亞胺離子成環(huán)，再進一步發(fā)生取代反應生成毒扁豆堿。也有含吡咯吲哚環(huán)結構的二聚體，如分布于臘梅科臘梅科植物中的山蠟梅堿（chimonanthine），其中吲哚的C-3位是偶聯(lián)位點，該過程是類似自由基的反應。69毒扁豆堿山蠟梅堿毒扁豆毒扁豆（豆科）是多年生木本攀援植物，分布于北非的河流兩岸。其種子叫做卡拉巴豆（來源于卡拉巴，現(xiàn)屬于尼日利亞）。種子中含有幾種生物堿（總生物堿含量約為1.5%）主要的是毒扁豆堿(依色林,0.3%)一些微量生物堿也含有不常見的吡咯吲哚環(huán)結構，毒扁豆胺堿（eseramine）毒扁豆次堿（physovenine）還含有一個與之相似的呋喃吲哚環(huán)結構。70毒扁豆堿(physostigmine)

依色林(eserine)毒扁豆堿分布于毒扁豆屬植物毒扁豆（豆科）的種子中是一種膽堿酯酶的可逆性抑制劑，可阻止乙酰膽堿的正常降解，可以增強膽堿能活性。它主要用途作為縮瞳藥來縮小瞳孔，可以對抗擴瞳劑的作用，如阿托品。它通過增加房水的流出來降低眼內壓，與毛果云香堿合用，可以有效治療青光眼。71由于可以延長內源性乙酰膽堿的作用，毒扁豆堿可以作為抗膽堿能藥如莨菪堿/阿托品中毒時的解毒，它還可以逆轉競爭性肌松藥如箭毒、筒箭毒堿和阿曲庫銨等的作用?？鼓憠A酯酶藥在治療阿爾茲海默病中也很有應用價值。阿爾茲海默病是以中樞膽堿能系統(tǒng)的功能性急劇下降為特征的疾病。使用乙酰膽堿酯酶抑制劑可以有效改善病人的記憶力。72毒扁豆堿的生物活性主要由氨基甲酸酯部分引起，它可與膽堿酯酶絲氨酸活性位點上的羥基結合。此基團水解可使膽堿酯酶活性緩慢再生，因為與酯相比，由于共振作用使酰胺中羰基的反應性降低，導致膽堿酯酶就暫時失活。73已開發(fā)的毒扁豆堿合成類似物保留了氨基甲酸酯殘基，此殘基與一個芳香環(huán)連接，同時芳環(huán)又是一個很好的離去基團。其結構中含有的季銨結構使它們具有一定的水溶性。新斯的明（neostigmine）、吡斯的明（pyridostigmine）和地斯的明（distigmine）是合成抗膽堿酯酶藥，主要用于增強神經(jīng)肌肉傳遞來治療自身免疫引起的重癥肌無力，這種情況下肌無力是由神經(jīng)脈沖的傳遞錯誤造成的。74毒扁豆堿類似物75滕喜?。╡drophonium）是乙酰膽堿酯酶活性位點的短效競爭性阻斷劑，用于診斷重癥肌無力。一些氨基甲酸酯類殺蟲劑如西維因也是通過抑制膽堿酯酶活性起效。與哺乳動物相比，昆蟲中的乙酰膽堿酯酶對這類藥物更敏感。毒扁豆堿的脂溶性較小，因此它殺蟲作用很小。76氧化毒扁豆堿（geneserine）是由毒扁豆堿經(jīng)氧化反應生成的一個N-氧化物，該化合物經(jīng)擴環(huán)反應，在環(huán)體系中并入一個氧原子，該化合物為人工形成的化合物。毒扁豆堿溶液在空氣中和光照下并不穩(wěn)定，尤其是在堿性條件下，易被氧化成紅色醌類物質紅毒扁豆堿。776.5.6麥角生物堿78麥角靈（+）-麥角酸麥角酰胺麥角新堿麥角胺麥角癥是野生或種植的禾本科植物常見的由麥角菌屬真菌引起的一種真菌性疾病。該病癥的特點是最終形成堅硬的、種子樣的“麥角”而非正常的種子，這種結構叫作麥角菌硬粒，此時真菌處于休眠期。人們早已發(fā)現(xiàn)人或動物食用的谷物中尤其是黑麥中的麥角有毒，具有毒性的物質是一些吲哚類生物堿，統(tǒng)稱為麥角生物堿或麥角靈。在自然條件這類生物堿是由真菌和植物共同代謝而產(chǎn)生的，人工培養(yǎng)的麥角菌屬真菌也能合成這類生物堿。在曲霉屬、酒曲菌屬、青霉菌屬和麥角菌屬的真菌中都含有麥角靈類生物堿，在一些旋花科植物如藥薯和蘺卉屬(牽?；?植物中也含有簡單麥角靈生物堿。79藥用麥角類生物堿都是由（+）-麥角酸[（+）-lysergicacid]衍生的化合物麥角新堿（ergometrine）：麥角酸與氨基醇以酰胺的形式結合麥角胺（ergotamine）：麥角酸與一個小的多肽結構以相同的方式結合。麥角酸中含有色氨酸（除去羧基）和異戊二烯構造單元。80D-（+）-麥角酸麥角酸的生源過程色氨酸與二甲基烯丙基焦磷酸酯反應引入烴基生成4-二甲基烯丙基-L-色氨酸，隨后發(fā)生N-甲基化反應。在合成途徑中經(jīng)裸麥角(菌)堿I（chanoclavine-I）和田麥角堿（agroclavine）兩中間體過程形成麥角酸四元環(huán)結構，但機制細節(jié)尚不明確。標記示蹤研究表明兩種情況下，二甲基烯丙基中的雙鍵都必須變成單鍵，單鍵發(fā)生旋轉生成新環(huán)。因此，在4-二甲基烯丙基-L-色氨酸轉化成裸麥角(菌)堿-I的過程中和裸麥角(菌)堿-I醛環(huán)化為田麥角堿過程中有順-反異構現(xiàn)象存在。這是提出的首個這類化合物的生物合成路線。接下來，田麥角堿經(jīng)羥基化生成野麥角堿（elymoclavine），再進一步氧化伯醇生成paspalicacid，最后經(jīng)自發(fā)的烯丙基異構化作用生成麥角酸（lysergicacid）。818283裸麥角(菌)堿田麥角堿野麥角堿麥角酸的簡單衍生物都是以酰胺形式存在，例如麥角酰胺（ergine）、麥角新堿（ergometrine）是麥角酸與2-氨基丙醇形成的酰胺。麥角酸復雜衍生物的結構中含有肽片段，如麥角胺（ergotamine）是在以硫脂鍵與酶相連的麥角酸上連續(xù)引入氨基酸殘基后生成的一種與酶共價鍵相連的復合體，即線狀麥角酰-三肽。8485麥角靈（+）-麥角酸麥角酰胺麥角新堿麥角胺麥角麥角菌粒總生物堿含量為0.15-0.5%具有藥用價值的生物堿是（+）-麥角酸的衍生物可以分為兩類，水溶性氨基醇衍生物（占總生物堿含量的20%）水不溶性肽類衍生物（占總生物堿含量的80%）。麥角新堿是麥角酸和2-氨基丙醇形成的酰胺，是水溶性氨基醇衍生物中的唯一重要生物堿。8687麥角酸肽類衍生物肽類衍生物含有一個環(huán)三肽片段，經(jīng)酰胺鍵與麥角酸相連。根據(jù)三個氨基酸的性質，這類衍生物可以再細分為三類：麥角胺類、麥角堿類和麥角毒堿類，與之結合的氨基酸有丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和α-氨基丁酸。88麥角胺的生源途徑肽的形成過程與非核糖體肽的生物合成過程相同：首先在ATP作用下將氨基酸活化，再以硫脂鍵形式連接到酶上形成復合物，磷酸泛酰巰基乙胺的長臂可以使增長的鏈達到不同的活性中心三肽殘基通過形成內酰胺環(huán)化，然后從酶上釋放出產(chǎn)物，最后一步生成如圖所示的半縮酮。899091在所有的三肽中都含有脯氨酸，并且其中的一種氨基酸以α-羥基-α-氨基酸的形式連接到最終的結構上。麥角胺的三肽類片段是由丙氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸片段構成，水解后可生成（+）-麥角酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丙酮酸和氨水，其中丙酮酸和氨水是因丙氨酸被羥基化后，進一步分解形成的。麥角毒堿水解使得鄰位的纈氨酸片段分解為二甲基丙酮酸和氨。同樣，麥角堿類生物堿中的α-氨基丁酸片段水解生成α-氧丁酸。92麥角生物堿的作用機制麥角生物堿通過作用于α-腎上腺素受體、多巴胺受體和5-羥色胺受體來發(fā)揮藥理學作用。下圖顯示了麥角生物堿結構與去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺（5-HT，血清素）結構之間的關系。麥角制劑被用于分娩時促進子宮收縮，減少產(chǎn)后出血。這種縮宮素樣作用（縮宮素是刺激子宮肌肉的垂體激素）仍有藥用價值，但是現(xiàn)在使用經(jīng)分離純化的生物堿麥角新堿作催產(chǎn)藥。把麥角作為流產(chǎn)藥使用是危險的，有時會有死亡風險。9