基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺課件

基因多態(tài)性與環(huán)磷酰胺心臟毒性的關(guān)系環(huán)磷酰胺的代謝GSTP（-）心臟上蛋白丙烯醛加合物累積CTX的治療窗較窄，不良反應(yīng)包括心臟毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等,且其療效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異大。藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展提示,與CTX體內(nèi)過程有關(guān)的代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體等的基因多態(tài)性,可能與CTX療效及不良反應(yīng)的個(gè)體差異密切相關(guān)。

相關(guān)基因：

CYP2B6、CYP2C19

ABCB1、CBR1

GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4

B-cell

NHLCYP2B6CYP2C19為證實(shí)Yuleetal.CTX及其代謝產(chǎn)物的清除下降可導(dǎo)致兒童B-cellNHL復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高M(jìn)ETHODS方案：COPADM具體：環(huán)磷酰胺

250mg/m2bid，d2,3,4長春新堿

2.0mg/m2，d1

氫化潑尼松60mg/m2/day，d1-7

多柔比星60mg/m2，d2

甲氨蝶呤3g/m2，d1

亞葉酸

15mg/m2，po

q6h

鞘內(nèi)甲氨蝶呤/氫化可的松8-15mg，d2,6樣本收集：B-cell

NHL患者49例收集血漿樣本644個(gè)環(huán)磷酰胺：250mg/m2bid，d2,3,4共6個(gè)doseDose

1：d2使用環(huán)磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hDose

5：d4使用環(huán)磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hRESULTSDose

5

vs

Dose

1所有代謝產(chǎn)物的AUC0-6h顯著增加Dose

1

DCCP

AUC0-6h對無進(jìn)展生存期具有負(fù)相關(guān)影響（再度惡化患者vs無病生存患者）Doses1

and

5

DCCP

AUC0-6h

分別高74%and38%RESULTS與CYP2B6純合子野生型相比dose1

(1.54±0.11

vs2.20±0.31L/h/m2)dose5

(3.12±0.17vs4.35±0.37L/h/m2)2.

CYP2B6*6對CTX

CL有顯著影響，至少1個(gè)變異的等位基因與CL下降有關(guān)RESULTSCYP2C19*17對CTX

CL無顯著影響，略有下降趨勢與CYP2C19野生型純合子相比dose1(1.49±0.19L/h/m2vs1.94±0.19L/h/m2)dose5(3.12±0.36L/h/m2vs

3.86±0.25L/h/m2)RESULTS(C)Dose

1

DCCPAUC0-6h與生存率的關(guān)系(D)

Dose

5

DCCPAUC0-6h與生存率的關(guān)系相關(guān)基因多態(tài)性對CP代謝產(chǎn)物CXCP、DCCP、KetoCP、AUC未發(fā)現(xiàn)有影響結(jié)論本研究結(jié)果不支持CXT代謝與兒童B-cell

NHL復(fù)發(fā)之間的聯(lián)系。證實(shí)了CYP2B6基因型對CTX藥代動力學(xué)有影響。CTX的藥理學(xué)變化對臨床結(jié)果沒有明確的影響。分別研究R-ACVBP、R-CHOP與SNP的相關(guān)性SNPR-ACVBPR-CHOPABCB1rs2229109NE減少性發(fā)熱嘔吐腹瀉嘔吐黏膜炎CBR1rs20572NE減少性發(fā)熱治療延期rs9024NE減少性發(fā)熱GSTP1rs1695NE減少性發(fā)熱SLC22A16rs714368治療延期結(jié)論Yaoetal.的研究未發(fā)現(xiàn)ABCB1SNP與≥3血液毒性和胃腸毒性的關(guān)系（CTX和多柔比星治療的乳腺癌患者），可能由于未覆蓋本文研究的rs2229109，因此rs2229109被認(rèn)為是特異的多態(tài)性。CBR1的變異型可預(yù)測相關(guān)化療毒性.CBR1的兩個(gè)SNP位于21號染色體，位置靠近，處于高鎖鏈狀態(tài)，可能是兩個(gè)變異型產(chǎn)生相同的結(jié)果的原因。ABCB1andCBR1多態(tài)性與CHOP相關(guān)方案產(chǎn)生的骨髓及消化道毒性相關(guān)。基因多態(tài)性與EFS的關(guān)系Figure1aGSTA1rs3957357CT/TT

(3-yearEFS:69.4%）GSTA1rs3957357CC(3-yearEFS:40.9%)Figure1bCYBArs4673TT(3-yearEFS:42.9%）CYBA

rs4673CT/CC(3-yearEFS:62.9%)基因多態(tài)性與EFS的關(guān)系Figure1cABCC2rs17222723

AT/AA(3-yearEFS:37.5%)ABCC2rs17222723TT(3-yearEFS:65.3%)相關(guān)基因多態(tài)性與2-4度心臟毒性的關(guān)系123/658(18.6%)NCF4rs1883112AG/GG基因型（P=0.023）為2-4級心臟毒性的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子參考文獻(xiàn)DRossi,SRasi,SFranceschetti,et

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indiffuselargeB-celllymphomatreatedwithR-CHOP21.Leukemia(2009)23,1118–1126.CleliaMadeddua,MartinoDeiddab,Alessandra

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